阅读说明：本技术 治疗和预防皮肤屏障破坏的方法和组合物 (Methods and compositions for treating and preventing skin barrier disruption ) 是由 舒拉米特·里希特·达扬 于 2019-02-04 设计创作，主要内容包括：本发明提供了用于治疗或减弱和/或预防受试者的皮肤屏障破坏、皮肤损伤和皮肤病症的组合物和方法。本发明的溶致液晶组合物包括相变材料中的至少一种和至少一种角质层组分。(The present invention provides compositions and methods for treating or attenuating and/or preventing skin barrier disruption, skin damage and skin conditions in a subject. The lyotropic liquid crystal composition of the present invention comprises at least one of the phase change materials and at least one stratum corneum component.)

治疗和预防皮肤屏障破坏的方法和组合物

技术领域

本发明总体上涉及局部损伤治疗和预防方法，更具体地涉及生产用于治疗和保护免受皮肤屏障破坏、皮肤损伤和皮肤病症的组合物的方法。

背景技术

我们的皮肤是人体最大的器官，它具有多种关键功能。由于“皮肤屏障”的存在，皮肤调节体温，预防因蒸发造成的体液流失，并具有抗感染的功能。它还包含提供有关环境的重要信息的感觉感受器。

皮肤屏障实际上是角质层(SC)，它是表皮的最外层。角质层起着形成屏障的作用，以保护下面的组织免受感染、脱水、化学物质和机械应力。该层由称为角化细胞的死亡或未***的角质形成细胞组成，主要是嵌入在由磷脂/神经酰胺、胆固醇和脂肪酸组成的脂质基质的液晶(LC)相中的角质蛋白。

角质层本身的液晶相使皮肤能够保护身体体内平衡。伴随环境的或内部的温度变化以及分子的热振动或任何动力学振动，角质层的组分会经历“热致相变”，并可能将液晶相稍微改变为一系列中间相，从而使水分流失(通过蒸腾冷却)或处于镜面状态(通过防止水分流失和维持身体温度)。冷却过程，例如，涉及从系统中去除内部能量。因此，角质层本身由于其液晶状态而起相变材料(PCM)的作用，具有随动能或热能变化而改变相的能力，并可能引起潜热、热辐射、吸收或维持。

烧伤是一种损伤介导的皮肤状况，破坏“皮肤屏障”破坏角质层，这是由施加到皮肤上的任何能量(包括热量、辐射、激光、放射、极低温、电或机械磨损)、擦伤和摩擦引起的。化学物质也可以是只是通过化学介导的角质层破坏而引起的烧伤的来源。热、UV或其他辐射损伤通过类似的病理生理过程损害皮肤。皮肤炎症和皮肤脱水也会导致皮肤层受热，导致皮肤屏障破坏。皮肤屏障的破坏也可以引起炎症(例如昆虫叮咬，皮炎)和脱水(例如干燥症)。

尽管深层皮肤可能在受到严重损伤后立即被破坏，但在大多数情况下，角质层/“皮肤屏障”最先受到破坏。然后由于源自皮肤屏障破坏的“多米诺效应”可能涉及更深的皮肤层。

烧伤状况的严重程度或烧伤状况结果是损伤强度和持续时间(例如能量)的函数。例如，热源的温度和/或其在皮肤上的持续时间将确定烧伤的严重程度。三种主要的烧伤严重程度分类为：浅二度(一级)，深二度(二级)和全层(三级)。

热介导的、机械介导的、辐射介导的、激光介导的和其他损伤介导的皮肤损伤触发“多米诺效应”和一系列伤口进展事件，如下表1中所总结的：

表1

如果允许烧伤发展到上述新陈代谢和发炎阶段，则并发症的风险(主要是由于体液流失和感染)将呈指数增加。尽管采用了现有的早期烧伤处理，仍可以出现与烧伤相关的并发症，即使是中度烧伤的低强度治疗，如果出现并发症，每次治疗也要花费200,000美元或更高。

尽管关于多少人经历过烧伤(任何形式的)没有精确的统计数据，但我们确实知道，全世界每年至少有600万患者寻求烧伤治疗，这使烧伤成为医疗系统的沉重负担。2015年仅在美国就有486,000名患者接受了关于烧伤的医院和急诊室治疗，其中绝大多数烧伤发生在家庭或工作场所。其中，～50,000人需要住院和治疗，费用超过104亿美元。

当前最先进的烧伤护理治疗，旨在冷却患处并增加水/水凝胶类或醇类制剂的水合作用，以预防污染和感染(例如，银类制剂)，以通过镇痛剂/麻醉剂减少疼痛并支持伤口愈合(例如酶类和细胞类制剂)，直到目前为止所知的，在最初的损伤之后，对连锁反应的每个阶段都涉及大量不同的治疗方案。从日常护理到住院治疗，它需要一系列专业人员，包括外科医生、皮肤科医生、心理学家、职业治疗学家等。

在更严重烧伤的情况下，修复治疗通常涉及破坏受损的上皮层的一部分，包括切除水疱(大疱)以及去除附着的坏死(死)组织和焦痂(清创)。这些治疗与由于上皮屏障的损失而引起许多并发症有关，并可造成无法修复的瘢痕化。如果它们无效，则可能有必要通过移植和皮肤替代品替换无法修复的受损皮肤。

大量烧伤患者由于感染、脱水、缺乏愈合和败血症而死亡。此外，许多烧伤患者在最初的烧伤后数年出现了使人致残的伤口和瘢痕。另外地或替代地，患者可能被毁容并且需要整形手术。

因此，本发明的一个目的是提供用于预防、治疗、减轻和/或减弱受试者的皮肤屏障破坏的局部组合物。

本发明的另一个目的是提供用于治疗遭受皮肤屏障破坏的受试者的药物组合物和/或药物“载体”。

发明内容

一方面，本发明提供了溶致液晶组合物，其包括：(a)至少一种相变材料(PCM)；以及(b)至少一种角质层(SC)组分，用于局部给药以治疗、减弱或预防哺乳动物的皮肤屏障破坏。

在一些实施方式中，溶致液晶组合物处于选自以下的相：六方相、层状相、立方相、逆拓扑溶致相及其任何组合。

在一些实施方式中，相变材料(PCM)是石蜡烃、脂肪酸、脂肪酸盐水合物、磷脂脂肪酸盐水合物、聚乙二醇(PEG)、多元醇、矿物油、吸湿材料、无机盐水合物以及脂肪酸与乙酸钠三水合物的组合。

在一些实施方式中，角质层(SC)组分选自磷脂、胆固醇、游离脂肪酸、角鲨烷、正构烷烃、甘油三酯、神经酰胺、角质形成细胞来源的成分、蛋白质、角蛋白和角蛋白衍生的成分。

在一些实施方式中，所述组合物还包括至少一种两亲化合物、表面活性剂和选自水、水相或非水相的溶剂。

在一些实施方式中，所述组合物还包括选自以下的至少一种添加剂：维生素、防晒剂、甘油二酯、甘油三酯、抗生素、抗真菌剂、柠檬酸、驱虫剂、镇痛剂，活性化妆品成分、多元醇、消毒剂、收敛剂、草本提取物、水果提取物、防腐剂、颜料、热致液晶颜料、油、醚油、香料、香水、麻醉剂、研磨剂和乳化剂。

在另一个实施方式中，所述组合物还包括药物。

在另一个实施方式中，本发明提供了组合物，用于化妆品用途。

在一些其他实施方式中，本发明的组合物是皂、皂基组合物、护肤灭火剂或护肤灭火剂基组合物。

在一些实施方式中，根据本发明的皮肤屏障破坏选自真皮损伤、局部损伤、皮肤疾患、皮肤能量破坏、皮肤病恙、皮肤过敏、皮肤不适、皮肤色素减退、皮肤微扰、浅层烧伤、局部深度烧伤、深度烧伤、水疱、充血、局部疼痛、局部伤口、真皮炎症和急性或慢性损伤后的瘢痕、以及急性或慢性皮肤刺激。所述急性或慢性皮肤刺激选自热皮肤损伤、昆虫叮咬、磨损、辐射、激光、暴露于极端低温、粉刺、皱纹、哺育***皮肤损伤、皮肤擦伤和皮肤干燥后的刺激。

在一些实施方式中，所述组合物适于预防皮肤屏障破坏，所述皮肤屏障破坏选自真皮医疗手术、兽医真皮手术、医用卫生制剂、卫生制剂、皂、破坏真菌或害虫的制剂。

在一些实施方式中，所述局部给药选自在有或没有敷料的情况下直接向皮肤屏障破坏上或在织物擦拭巾、纸巾、硅垫、创可贴或绷带上施用、作为皂施用、涂抹或喷涂所述组合物。

在另一方面，本发明提供了一种用于治疗、减弱或预防哺乳动物的皮肤屏障破坏的方法，所述方法包括向皮肤屏障破坏给药包括以下的组合物：(a)至少一种相变材料(PCM)；以及(b)至少一种角质层(SC)组分。

在另一方面，本发明提供了一种减少皮肤屏障破坏后皮肤区域瘢痕化的方法，所述方法包括向所述皮肤屏障破坏附近的皮肤局部区域施用包括以下的组合物：(a)至少一种相变材料(PCM)；以及(b)至少一种角质层(SC)组分。

在另一方面，本发明提供了一种用于生产根据本发明的溶致液晶组合物的方法，所述方法包括：(a)水解和/或皂化和/或溶解至少一种PCM组分和至少一种SC组分以产生两亲产品；(b)水合所述两亲产品；以及任选地(c)添加至少一种添加剂。根据一个具体的实施方式，PCM是脂肪酸盐水合物或磷脂脂肪酸盐水合物。

在另一方面，本发明提供了溶致液晶组合物，其包括(a)至少一种相变材料(PCM)；和(b)至少一种角质层(SC)组分，用于治疗、减弱或预防哺乳动物的皮肤屏障破坏的用途。

附图说明

现在将参考以下说明性附图结合某些优选实施方式描述本发明，以便可以更全面地理解本发明。

现在具体参考详细的附图，要强调的是，所示出的细节仅作为示例，并且仅是为了说明性地讨论本发明的优选实施方式，并且为了提供被认为是对本发明的原理和概念方面的最有用和最容易理解的描述而呈现。在这方面，没有试图比对本发明的基本理解更详细地示出本发明的结构细节，附图说明使本领域技术人员显而易见本发明的几种形式如何在实践中体现。

在附图中：

图1A是根据本发明的实施方式的对皮肤屏障的由损伤引起的损害和修复机制的简化方框图。

图1B是根据本发明的实施方式的用于制备真皮施用制剂的概述方法的简化示意流程图。

图2A是在无菌条件下施用于3个月大的猪的真皮背部烧伤损伤工具300mm黄铜棒的图像。皮肤上的烧伤斑点标记为：未施用制剂(未治疗)(N1，N2，N3)，施用对照-治疗银基Silverol(S1，S2，S3)，以及施用根据本发明的实施方式的A配方(D1，D2，D3)；

图2B是在烧伤损伤之前(对照)以及在烧伤之后1小时、3小时、24小时和72小时，在3个月大的猪上9处真皮背部斑点的温度测量值(℃)的图形表示：未施用制剂(“未治疗的”)、施用对照银基治疗(“Silverol”)以及施用本发明的组合物(“A组合物”)；

图3A是15天后3个月大的猪上真皮背部烧伤损伤的图像：未施用制剂(未治疗)(N2)；施用对照银基治疗Silverol(S1)；以及施用根据本发明的实施方式的A配方(D1)。

图3B是15天后两只3个月大的猪上18处真皮背部烧伤损伤的图形表示：未施用制剂“未治疗”、施用对照银基治疗“Silverol”、以及施用根据本发明的实施方式的“A配方”。

图4A是18天后3个月大的猪上真皮背部烧伤损伤的图像：未施用制剂(未治疗)(N1、N2、N3)；施用对照银基治疗Silverol(S1、S2、S3)；以及施用根据本发明的实施方式的A配方(D1、D2、D3)。

图4B是，施用根据本发明的实施方式的A配方(D2)的情况下，24天后3个月大的猪上真皮背部烧伤损伤的图像，其中在损伤斑点和脱落焦痂上(右手侧)具有皮肤标尺。

图4C是与第0天相比的15天、18天和24天后3个月大的猪上18处真皮背部烧伤损伤的直径测量值(毫米)的图形表示：未施用制剂“未治疗”、施用对照银基治疗“Silverol”、以及施用根据本发明的实施方式的“A配方”。

图5是与第0天相比的18天后3个月大的猪上真皮背部烧伤损伤的皮肤切片的光学显微镜图像和照相机照片(插图)：未施用制剂“未治疗”、施用对照银基治疗“Silverol”、以及施用根据本发明的实施方式的“A配方”。

图6A是在11岁男孩的肩膀上的真皮UV损伤的图像。图像是在未施用(对照)根据本发明的实施方式的组合物情况下在UV损伤4天的时间后拍摄的。

图6B是在11岁男孩的肩膀上的真皮UV损伤的图像。图像是在施用根据本发明的实施方式的组合物46小时的时间后拍摄的。

图7A是在损伤并且施用根据本发明的实施方式的组合物5小时之后，在48岁的女士手臂上遭受真皮热(沸腾的油的烫伤)损伤的受试者的图像；

图7B是在施用根据本发明的实施方式的组合物之后的4天的时间后，在48岁的女士手臂上的真皮热(沸腾的油烫伤)损伤的图像。

图7C是在施用根据本发明的实施方式的组合物之后的7天的时间后，在48岁的女士手臂上的真皮热(沸腾的油烫伤)损伤的图像。

图8A是在未施用(对照)任何组合物的85岁女士手臂上的真皮干燥症的图像。

图8B是在施用根据本发明的实施方式的组合物之后的2周的时间后，在85岁的女士手臂上的真皮干燥症的图像。

图8C是在施用根据本发明的实施方式的组合物之后的4周的时间后，在85岁的女士手臂上的真皮干燥症的图像。

图9是未治疗的受试者(n＝18)的以及用根据本发明的实施方式的局部组合物治疗后的受试者的发疱、充血和疼痛(百分比)的相对程度的图。

在所有附图中，相似的附图标记表示相似的部分。

具体实施方式

一方面，本发明提供了溶致液晶组合物，其包括：(a)至少一种相变材料(PCM)；以及(b)至少一种角质层(SC)组分，用于治疗、减弱或预防哺乳动物的皮肤屏障破坏。

众所周知，相变材料(PCM)具有吸收和积累热量的能力，同时从固体(晶体)变为液体，随后释放该潜热，同时随着它们冷却而返回固体(晶体)相。PCM的独特之处在于，在这种相变过程中，PCM本身的温度几乎保持恒定，围绕它们的空间也是如此。

高浓度的脂肪酸盐、脂肪酸盐水合物、表面活性剂、两亲化合物或分子等结晶成液晶结构的层状中间相和六方中间相和其他中间相，可模仿生物系统中的角质层、皮肤屏障和膜。

液晶的特点是在晶体/固体相和具有流动性的各向同性液相之间的光学各向异性化合物，但沿分子轴的相对于彼此的平均结构有序，类似固体，在静态条件下透射偏振光(双折射)。换句话说，液晶具有类液体流动性，但是分子以晶体样方式取向。已知许多化合物形成液晶中间相。它们可以是天然的或合成的高分子聚合两亲或非两亲液晶或低分子量，如有机表面活性两亲液晶。液晶中间相的范围受温度变化(热致液晶)或溶剂浓度变化(溶致液晶)的影响。在低浓度下，例如两亲化合物或分子形成各向同性相。但是，随着其在溶剂中的浓度的增加，在各向同性相中逐渐形成液晶相，直到获得均质且各向异性的液晶为止。在添加之后或在蒸发/干燥过程之后发生的浓度增加，将进一步导致液晶(溶致晶体)和晶体相的混合物，直至全部结晶。这些是吸热相变的例子。在再水合/溶剂吸收后，发生放热过程。焓的这些影响在某些情况下类似于PCM。

因此，术语“溶致液晶”是指通过在合适的浓度、温度和压力条件下将两亲分子溶解或乳化在合适的溶剂中而形成的中间相。水中高皂浓度的混合物是溶致液晶的例子。两亲分子或化合物包括连接至疏水基团的亲水头基(可以是离子的或非离子的)。溶致液晶具有附加的自由度，即使它们能够诱导多种不同相的浓度。随着两亲分子浓度的增加，溶液中会出现几种不同类型的溶致液晶结构。这些不同类型中的每一种在溶剂基质中具有不同程度的分子有序性。根据本发明的溶致液晶可以形成六方相、层状相、立方相、逆拓扑溶致相或其任何组合的结构。因此，在本发明的一些实施方式中，选择液晶相，但不限于六方相、层状相、立方相、逆拓扑溶致相及其组合。

为了初步地模拟皮肤屏障和角质层(例如层状液晶)，脂肪酸、脂肪酸盐、脂肪酸盐水合物、液晶形成材料和/或脂质需要用于稳定性的最少的水含量，并且还可以用作PCM或相变时易于分散的PCM的载体。低于该水浓度，形成液晶。另外，可以将PCM和/或角质层组分配制为形成液晶相和/或为形成液晶的材料的一部分和/或插层到形成液晶的材料中。

处于液晶(LC)中间相的PCM对皮肤屏障破坏(诸如烧伤的皮肤、皮肤刺激、伤口和其他皮肤病症)的直接有益效应似乎与的冷却有关，这是通过吸热相变以及通过支持皮肤屏障。

因此，一方面，本发明提供了溶致液晶组合物，其包括：(a)至少一种相变材料(PCM)；(b)至少一种角质层(SC)组分，用于治疗、减弱或预防哺乳动物的皮肤屏障破坏。

在一些实施方式中，本发明的溶致液晶组合物包括基于组合物的总重量的10％至60％w/w的水。

在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗，或减弱，或预防和/或保护免受皮肤屏障破坏(例如局部损伤)的组合物至哺乳动物体被系统的局部区域，尤其是皮肤。所述组合物，包括至少一种相变材料和至少一种角质层组分，适于吸收和转移来自皮肤区域的能量(例如热量)，以便治疗皮肤屏障破坏，并保护免受损伤。

因此，根据本发明的实施方式，提供了用于局部施用的组合物，其用于治疗或减弱和/或保护免受哺乳动物皮肤局部区域上的真皮损伤，所述组合物包括(a)至少一种相变材料(PCM)；以及(b)至少一种角质层(SC)组分；其中所述组合物适合于从局部区域吸收能量(热量)以治疗或减弱和/或保护免受真皮损伤。

根据一些实施方式，所述组合物包括一种PCM、两种PCM或最高达20种PCM，具体地，如本文所限定的5个PCM组中的所选的至少一种PCM。

根据一些实施方式，所述组合物包括一种角质层(SC)组分、两种角质层(SC)组分或最高达20种角质层(SC)组分。根据具体的实施方式，所述组合物包括五种、六种或七种角质层(SC)组分。

应该注意的是，在某些情况下，角质层(SC)组分可以用作相变材料(PCM)。在这种情况下，本发明的组合物仅包括单一的活性化合物，其既用作角质层(SC)组分又用作相变材料(PCM)，并且能够提供具有所需性质的组合物。

PCM的特点可以在于在固-固(固体-液晶)和固-液相转变期间吸收或释放50-200J/g的热量。

根据一些实施方式，PCM是选自由以下组成的组的单一化合物或化合物的混合物：石蜡烃、非石蜡化合物、吸湿材料和共晶PCM化合物。

石蜡烃包括矿物油产品，通常由正构烷烃CH₃-(CH₂)_n-CH₃或更通常由n≥16的(C_nH_2n+2)的直链组成。随着链长的增加，熔融温度熔化热(HoF)或潜热也随之增加，其具有随着构成链的碳原子数增加的趋势。石蜡是安全的、可靠的、可预测的且无腐蚀性的。石蜡通常是通常由不同烷烃组成的混合物。

非石蜡化合物包括脂肪酸、盐水合物、二醇类和多元醇。

脂肪酸(FA)的特点为化学通式为CH₃(CH₂)_2nCOOH。

脂肪酸共晶混合物具有更好的热可靠性，并且脂肪酸二元和三元共晶混合物相对于相应的单一脂肪酸具有较低的相变温度。脂肪酸共晶混合物包括具有从约12个至约22个和从8个至25个碳原子的高级单羧酸。饱和的或不饱和的、取代的或未取代的脂肪酸或其组合是有用的。饱和脂肪酸的熔点随着他们的分子量而逐渐增加。

盐水合物是盐和水的合金AB_nH₂O，诸如脂肪酸盐水合物，和无机盐水合物M_nH₂O，例如铜盐水合物。

值得注意的是，脂肪酸在用例如碱(例如氧化锌，如氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化铝的金属氢氧化物)中和后可以形成盐。

通用名称为聚乙二醇类(PEGs)的二醇类由通式化学式HO-CH₂-(CH₂-O-CH₂-)n-CH₂-OH限定。二醇类可溶于水和有机化合物。随着化合物的平均分子量(MW)的增加，熔融温度HoF增加。

多元醇以及一些特定的多元醇胺衍生物是PCM，其特点是较低的熔化焓。尽管如此，它们仍能够在固-固或液晶中间相转变期间释放并吸收大量热量。例如，PEG在15℃至60℃的温度范围内经历相变。

吸湿材料可以吸收和释放水，同时吸收或释放热量。例如，纤维素，角蛋白。

共晶PCM可以是PCM的组合，例如脂肪酸与乙酸钠三水合物的组合。

因此，根据本发明的相变材料(PCM)可以是石蜡烃、脂肪酸、脂肪酸盐水合物、磷脂脂肪酸盐水合物、聚乙二醇(PEG)、多元醇、矿物油、吸湿材料、无机盐水合物以及脂肪酸与乙酸钠三水合物的组合。

根据一些实施方式，本发明的组合物包括脂肪酸盐水合物，其是有机盐水合物，能够良好吸收超过200kJ/kg的热量。PCM任选地还包括具有10至400W/m*k的热导率的石蜡油。

一种化合物或两种或更多种化合物的混合物可以用作本发明组合物中的PCM组分。

根据本发明的一些实施方式，所述至少一种PCM以0-90wt％，更具体地50-70wt％的浓度存在于所述组合物中。

根据一些其他实施方式，角质层(SC)组分是选自由以下组成的组的单一化合物或化合物混合物：脂质、甘油酯、脂肪酸、角鲨烯、角鲨烷、植物角鲨烯、甾醇(诸如植物甾醇、胆固醇、羊毛脂等)，角质形成细胞来源的成分、蛋白质、角蛋白和角蛋白来源的成分。角质层(SC)组分包括：

-非极性脂质：得自甾醇类/蜡酯，如蜂蜡和/或正构烷烃。

-磷脂：氢化或羟化的卵磷脂、植物鞘氨醇、神经酰胺类、鞘氨醇、二氢鞘氨醇和植物鞘氨醇及其混合物。就氧化稳定性而言，优选氢化的或羟化的碘值为约20的磷脂。即使在角质层的脂质层中的含量低至1wt％，植物鞘氨醇也很重要，因为它具有抗微生物活性。另外，植物鞘氨醇是神经酰胺类的前体。

-甘油三酯，如脂肪或油类(例如，棕榈、椰子、橄榄、印楝、石榴、鳄梨和所有其他现有的)。

-脂肪酸(FA)和游离脂肪酸(FFA)-羧酸。使用含有8-25个碳原子的饱和的或不饱和的脂肪酸或其组合(例如肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、花生酸和所有其他现有的)。具有优选地从约12至约22个碳原子的高级单羧酸。饱和的或不饱和的，取代或未取代的脂肪酸。

一种角质层化合物或两种或更多种化合物的混合物可以在本发明的组合物中用作角质层组分。

在SC组分中，组合物可包含鞘脂(一种或多种)和/或磷脂(一种或多种)和/或磷脂酰胆碱，诸如卵磷脂和/或神经酰胺(一种或多种)(0-90％，具体地15-25％)，甾醇类例如植物甾醇(一种或多种)、羊毛脂、胆固醇(0-90％，具体地10-20％)，蜡酯诸如蜂蜡、巴西棕榈蜡(0-90％，具体地4-8％)，烯烃诸如正构烷烃如山茶蜡/油(0-90％，具体地2-7％)，角鲨烯和/或植物角鲨烯(角鲨烷)(0-90％，具体地4-8％)，游离脂肪酸(一种或多种)(FFA)(0-90％，具体地0.01-15％)。

在一些实施方式中，组合物可以包含以下游离脂肪酸(一种或多种)(FFA)：硬脂酸(例如9.9％)、肉豆蔻酸(例如3.8％)、花生酸(例如0.3％)、亚油酸(例如12.5％)、棕榈酸(例如36.8％)、棕榈油酸(例如3.6％)、油酸(例如33.1％)。也可以包括其他FFA。

因此，本发明的角质层(SC)组分可以选自磷脂、胆固醇、游离脂肪酸、角鲨烷、正构烷烃、甘油三酯、神经酰胺、角质形成细胞来源的成分、蛋白质、角蛋白和角蛋白来源的成分。

根据本发明的一些实施方式，所述至少一种角质层(SC)组分以按重量百分比0-90％，更具体地50-70％的浓度存在于所述组合物中。

根据一些实施方式，本发明的组合物还包括至少一种选自由以下组成的组的添加剂：药物、维生素(例如维生素A、C、D、E和K)、防晒剂、甘油二酯、甘油三酯、抗生素、抗真菌剂、柠檬酸、乳酸、驱虫剂、镇痛剂，活性化妆品成分、多元醇、消毒剂、收敛剂、草本提取物、水果提取物、防腐剂、颜料、热致液晶颜料、脂质、油、醚油、香料、香水、麻醉剂、研磨剂和乳化剂。

因此，本发明的组合物可包括多种药物，诸如三乙醇胺，三乙醇胺/藻酸钠；抗炎药如类固醇；最高达2.5％的氢化可的松；抗组胺；0.1-3％的煤焦油，过氧化苯甲酰；0.1％-3％抗菌/真菌剂(例如，银基组分，如0.1-2％的磺胺嘧啶银或0.1-2％的联苯苄唑)；0.3-2％的硝酸咪康唑，等；3,4-二溴代和3,4',5-三溴代水杨酰苯胺类(3,4di-and 3,4',5tri-bromosalicylanildes)；4,4'-二氯-3(三氟甲基)对称二苯脲；3,4,4'-三氯对称二苯脲及混合物；唾液酸和乙醇酸；镇痛剂，例如利多卡因；和治疗酶。

本发明的组合物可包括替代/滑石粉和增白材料、抗静电和皮肤调理剂、透明质酸、透明质酸化合物、胶原蛋白、乳提取物例如脱脂乳、草本材料、保湿剂、抗氧化剂和填充剂、粘土、蜂蜜、收敛剂如氧化锌、甘油锌、氯化锌、磁性颗粒、矿物、金颗粒、钠、氯化钠、螯合剂例如喷替酸五钠、喷替酸。

本发明的组合物可以包括选自由以下组成的组的佐剂：水混溶性或水溶性防晒剂或UV保护剂例如水杨酸苄酯；抗氧化剂例如四(二叔丁基-4-羟基)苯丙酸季戊四醇酯；驱虫剂例如香茅醇；化学驱避剂；粘度调节剂；D-泛醇；水解的胶原蛋白；动物蛋白及其任何混合物。

根据本发明的一些实施方式，基于组合物的总重量，至少一种添加剂以按重量百分比计0-30％、1-20％、2-15％、3-10％的浓度存在于组合物或制剂中。

根据本发明的一些实施方式，所述组合物还包括至少一种溶剂或水化剂。在某些情况下，水化剂是水，诸如双蒸水。

根据本发明的一些实施方式，所述至少一种溶剂或水化剂是水，其以按重量百分比计10-60％，具体地20-40％，更具体地30％的浓度存在于所述组合物中。

溶剂或水化剂可还包括pH调节剂，诸如酸或碱。在一些实施方式中，碱包括氢氧化钠和酸，乳酸。

用于局部施用以治疗和/或预防皮肤屏障破坏的组合物，该组合物包括：

至少40、50、60、70、80或90％w/w的以下的至少一种或其组合：饱和的或不饱和的脂肪、脂肪衍生物、脂质、脂质衍生物、脂肪酸、饱和的或不饱和的脂肪酸、脂肪酸盐水合物、脂肪酸酯、脂肪酸衍生物、脂肪酸盐、碱性金属脂肪酸、碱性金属脂肪酸盐、碱性金属脂肪酸盐衍生物、酸性金属脂肪酸、酸性金属脂肪酸盐、酸性金属脂肪酸盐衍生物、甾醇、甘油酯、两亲脂质、同和/或异甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、三酰甘油、非-极性脂质、甘油磷酸酯、甘油磷脂、磷脂酸、磷脂酸衍生物、磷脂酰胆碱(也称为卵磷脂)、磷脂酰乙醇胺(也称为脑磷脂)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂、鞘脂、缩醛磷脂、甾醇、甾醇酯、异戊烯醇脂质、聚异戊烯醇、异戊烯醇酯、烷烃、蛋白质、脂质体、吸湿材料。脂质包括一组天然存在的分子，其包括脂肪、蜡、甾醇类、植物甾醇类、脂溶性维生素(例如维生素A、C、D、E和K)，

科学家可以将脂质广义地定义为疏水性或两亲小分子；一些脂质的两亲质允许它们在水性和非水性溶剂中形成诸如小泡、多层/单层脂质体、液晶或膜的结构。生物脂质全部或部分源自两种不同类型的生化亚基或“结构单元”：酮脂酰和异戊二烯基团。使用这种方法，脂质可分为八类：脂肪酸、甘油脂、甘油磷脂类、鞘脂类、糖脂和聚酮化合物(源自酮脂酰亚单位的缩合)、甾醇脂质和异戊烯醇脂质(源自异戊二烯亚单位的缩合)。

尽管有时将“脂质”一词用作脂肪的代名词，但是脂肪是称为甘油三酯的脂质亚组。脂质还包括诸如脂肪酸及其衍生物的分子(包括甘油三酯，甘油二酯，甘油单酯和磷脂)，以及其他含甾醇的代谢物例如胆固醇。

在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗、减弱或预防皮肤屏障破坏诸如真皮损伤的溶致液晶局部组合物，所述制剂或组合物包括：

a.任选地40、50、60、70、80或90％的对皮肤屏障功能相对没有损害或损害很小的两亲分子；

b.任选地小于60、50、40、30或20、10％w/w的选自水、烃或它们的混合物的液相或非水性溶剂载体中的至少一种；

c.任选地，至少一种PCM或PCM的组合，其浓度为0-90％，选自有机和/或无机相变材料(PCM)和填充剂诸如脂肪酸(一种或多种)、矿物油(一种或多种)诸如石蜡、聚乙二醇(PEG)诸如PEG10和吸湿材料诸如纤维素、角蛋白；

d.任选地，稳定剂、润肤剂、蜡、防腐剂、抗真菌剂、抗生素、镇痛剂、抗炎药、驱虫剂、保湿剂、麻醉剂、矿物质、草本、水果、以及其衍生物、填充剂、添加剂、爽肤水和香料、增白剂中的至少一种，浓度小于15％w/w；

e.任选地0-4％的抗细菌剂如3,4-二溴代水杨酰苯胺和3,4',5-三溴代水杨酰苯胺；4,4'-二氯-3(三氟甲基)对称二苯脲；3,4,4'-三氯对称二苯脲以及这些物质的混合物；

f.任选地10％至60％的溶剂，如水、烃、丙二醇、甘油、它们的混合物、非水性溶剂，存在或不存在草本(一种或多种)和/或水果(一种或多种)和/或树木(一种或多种)和/或花(一种或多种)提取物(一种或多种)，酊剂(一种或多种)，融合剂(一种或多种)诸如meant、芦荟、洋甘菊、积雪草(Centella asiatica)等、植物和/或动物乳，蜂蜜；

g.任选地，蛋白质、两亲蛋白质、神经酰胺、氨基酸；

h.任选地，皮肤组分，皮肤角质层组分，皮肤屏障组分以及模拟物和类似物；

i.任选地，烷烃和正构烷烃；

j.任选地，气溶胶推进剂；和

k.任选地，发泡/起泡化学或机械因素、烃、表面活性剂、液晶。

本发明的组合物可包括与防腐剂、色素、止痛剂等一起乳化的在水性或非水性介质中与SC组分(一种或多种)(胆固醇、角鲨烷、正构烷烃、甘油三酯、磷脂等)混合的PCM组分(一种或多种)(PEG、矿物油、FFA等)。

本发明的组合物可包括与例如卵磷脂一起乳化的，与黄原胶液晶、吸湿材料、皂化的吸湿材料、防腐剂、色素，止痛剂等组合的，在水性或非水性介质中与SC组分(胆固醇、角鲨烷、正构烷烃、甘油三酯、磷脂等)混合的PCM组分(一种或多种)(PEG、矿物油、FFA等)。

根据本发明的一些其他实施方式，将与SC组分(胆固醇、角鲨烷、正构烷烃、甘油三酯、磷脂、角蛋白)混合的PCM组分(PEG、矿物油、FFA等)添加至购买的和/或源自中和和/或皂化过程的以及部分来自PCM和/或SC组分的FA盐中。混合物进一步用水性或非水性介质扩散，其也可以通过毛细作用力被吸收到FA盐中，然后再水合形成液晶中间相。可以进一步添加PCM和/或SC组分。得到溶致液晶相，其可以与黄原胶液晶乳化一起乳化并与防腐剂、任何药物类别、保湿剂、颜料，镇痛剂及其组合结合。

根据本发明的一些其他实施方式，所述组合物包括卵磷脂(18％)、羊毛脂(14％)、蜂蜡(6％)、烯烃诸如正构烷烃(3.7％)、角鲨烷(6.5％)、游离脂肪酸(19.3％)、硬脂酸(9.9％)、肉豆蔻酸(3.8％)、花生酸(0.3％)、亚油酸(12.5％)、棕榈酸(36.8％)、棕榈油酸(3.6％)、油酸(33.1％)、氧化锌(0.5％)、薄荷酊剂(6％)、有机相变材料(PCMs)-PEG-10(3％)、石蜡(2％)和液晶黄原胶(20％)。

本发明的一些方面提供了一种药物组合物，其用于减轻哺乳动物受试者遭受皮肤损伤。

本发明的一些方面提供了用于保护哺乳动物受试者免受皮肤损伤的药物组合物。

本发明的一些其他方面提供了用于治疗遭受皮肤损伤的哺乳动物受试者的药物组合物。

本发明的一些其他实施方式提供了用于治疗、预防、减轻和/或减弱哺乳动物受试者的皮肤屏障破坏的组合物和方法。

根据本发明的皮肤屏障破坏是真皮损伤、局部损伤、皮肤疾患、皮肤能量破坏、皮肤病恙、皮肤过敏、皮肤不适、皮肤色素减退、皮肤微扰、浅层烧伤、局部深度烧伤、深度烧伤、水疱、充血、局部疼痛、局部伤口、真皮炎症、急性或慢性损伤后的瘢痕、以及涉及皮肤屏障破坏的急性或慢性皮肤刺激。急性或慢性皮肤刺激是热皮肤损伤、昆虫叮咬、磨损、辐射、激光损伤、暴露于极端低温、痤疮、皱纹、哺育***皮肤损伤、皮肤干燥和由运动、体育活动、肥胖或军队活动引起的皮肤擦伤之后的刺激。

在本发明的一些实施方式中，提供了用于烧伤治疗的方法和组合物。

在本发明的一些实施方式中，提供了用于治疗涉及皮肤屏障破坏的慢性皮肤状况的方法和组合物。

在本发明的一些其他实施方式中，提供了用于治疗、预防和/或减弱水疱、充血、疼痛、伤口进展和对哺乳动物皮肤的急性损伤后并发的瘢痕的方法和组合物。

在本发明的一些其他实施方式中，提供了用于预防、治疗和/或减弱水疱、充血、疼痛、伤口进展、炎症和对哺乳动物皮肤的慢性损伤后并发的瘢痕的方法和组合物。

在本发明的一些其他实施方式中，提供了用于治疗、减弱和/或保护免受哺乳动物的皮肤的浅层烧伤和/或局部深度烧伤和/或深度烧伤的方法和组合物。

在本发明的另一些实施方式中，提供了用于预防皮肤屏障破坏的方法和组合物，所述皮肤屏障破坏选自真皮医疗手术、兽医真皮手术、医用卫生制剂、卫生制剂、破坏真菌或害虫的制剂。

在本发明的一些实施方式中，提供了方法和组合物，所述组合物用作人造皮肤和皮肤补充组合物中的附加组分或主要组分。

本发明的一些实施方式提供了方法和组合物，所述组合物用作药物、麻醉剂、止痛剂、促水合材料、胶原蛋白、尿素、透明质酸、UV保护剂、驱虫剂、抗真菌剂、抗生素、脱毛化合物、止汗剂、毛发生长化合物等的“载体”材料。

本发明的一些实施方式提供了用于化妆品用途的方法和组合物。

本发明的一些实施方式提供了用于化妆品用途的方法和组合物。

本发明的一些实施方式提供了局部组合物，其是用于治疗受试者的皮肤屏障破坏的急救治疗。这种急救治疗足以治疗皮肤屏障破坏(即烧伤)，而无需任何进一步的医疗手术或治疗。

在本发明的一个实施方式中，所述组合物是皂。

在本发明的一个实施方式中，所述组合物是皂、皂基组合物、护肤灭火剂或护肤灭火剂基组合物。

根据本发明的哺乳动物受试者可以是人或动物。

此外，根据本发明的一些实施方式，所述组合物适于直接施用、涂抹或喷涂在皮肤上，以治疗或减弱和/或预防皮肤屏障破坏(即，皮肤损伤)。

因此，本发明的组合物适于作为液晶基乳液、液晶皂、液晶基糊剂、液晶基泡沫/摩丝、液晶基乳膏或液晶基洗剂，在有或没有敷料的情况下施用、和/或涂抹、和/或喷涂和/或放置在皮肤周围区域和/或真皮损伤上以治疗和/或保护免受所述真皮损伤。

本发明的其他实施方式提供了一种医疗器械，其包括用于治疗、减弱、预防和/或抑制哺乳动物的诸如以下的皮肤屏障破坏的刺激的组合物：热损伤、机械损伤、辐射损伤、激光损伤、昆虫叮咬、磨损、极端低温损伤、痤疮、皱纹、皮肤干燥和/或涉及皮肤屏障破坏的慢性皮肤病症之后的伤口，

根据本发明的医疗器械包括可施用于皮肤上以治疗皮肤屏障破坏的药用敷料、绷带、织物擦拭巾、纸巾、硅垫和创可贴。

因此，根据本发明的实施方式，提供了一种治疗或减弱和/或预防受试者的皮肤屏障破坏(例如真皮损伤)的方法，所述方法包括施用本文所述的组合物至皮肤屏障破坏附近的皮肤区域，通过减少对角质层结构的损害，从而治疗和/或减弱和/或预防皮肤屏障破坏。

另外，根据本发明的一个实施方式，所述组合物适于修复角质层结构。

此外，根据本发明的另一实施方式，所述组合物提供了前体或角质层结构元素以修复角质层结构。

更进一步，根据本发明的实施方式，所述组合物适于再生角质层结构元素。

另外，根据本发明的实施方式，所述组合物适于模拟角质层结构和/或功能。

重要的是，根据本发明的实施方式，所述组合物预防或减少皮肤屏障破坏附近皮肤区域的瘢痕化。

另外，根据本发明的实施方式，与未治疗的皮肤区域相比，所述组合物在更短的时期内诱导皮肤屏障破坏的皮肤区域的愈合。

在另一个实施方式中，所述组合物预防伤口进展。

另外，根据本发明的实施方式，所述组合物诱导焦痂从坏死(死)皮肤区域脱落。

在另一方面，本发明提供了如本文详述的溶致液晶组合物，用于治疗、减弱或预防哺乳动物的皮肤屏障破坏的用途。

图1A示出了由损伤引起的对皮肤屏障的损害和本发明的修复机制的简化方框图。该图描述了皮肤烧伤或其他皮肤损伤，本发明组合物的施用以及此后的皮肤修复的过程。

700-损伤(热量/磨损/UV/激光/辐射治疗/炎症/昆虫叮咬/极冷等)(710)，导致(712)能量撞击在皮肤上和皮肤中(714)，从而进一步导致(716)、(718)急性期(720)，其涉及对如表皮(722)和真皮(724)上的角质层(SC)的不同皮肤层的损害。对这些皮肤层的损害导致(726)、(728)皮肤屏障的破坏(732)以及与强度和/或损伤持续时间呈线性关系的从急性期到慢性期的转移(730)。通常，该阶段发展到涉及疼痛、充血、发疱和细胞坏死的慢性期(736)。已知对皮肤屏障的破坏会引发(735)如牛皮癣、干燥症、异位性皮肤炎、痤疮等的慢性状况(738)。慢性状况以及损伤介导的损害的慢性期可能会导致(731)、(729)开放性伤口和慢性伤口的演变(733)。

相反，当皮肤暴露(739)于“配方”时，所述配方是本发明的制剂或组合物，如本文所述(751)，其涉及相变材料机理(741)以及角质层恢复的机理(761)，其通过从皮肤吸收热量(能量)(742)来固定皮肤屏障的同时中和了损伤的效应(740)、(750)、(760)，所述热量从配方中被进一步释放(762)。所述机理调节被皮肤吸收的能量并以“生物模仿”的机理(753)导致皮肤再生(752)，其中(754)实现了伤口进展的缓解(737)。

不受任何特定理论的束缚，认为所述机理是基于与旨在模拟角质层-皮肤屏障的材料的材料组合的相变材料(PCM)。这样，它可以充当正常皮肤，并且可以支持(766)皮肤移植和人造皮肤(767)。

本发明的组合物本身在施用到皮肤上后经历从液晶相变成薄层晶体，以及一类液体绷带，进一步地通过从皮肤吸收热量(正焓)促进病理生理过程的破坏。在进一步的相转变期间，热量从制剂或组合物中释放出来(负焓)，损伤被中和(740)、(750)以及(760)。由此，存在从慢性期到急性期以及从急性期到正常皮肤功能的“出口”(770)。

在另一方面，本申请提供了制备本发明的组合物的方法。

图1B是根据本发明的实施方式用于制备用于局部施用的组合物的步骤概述的简化示意流程图。

800是获得产品的并行或替代步骤的简化示意图，所述产品由相变材料(一种或多种)(PCM/s)(100)和角质层(SC)组分(200)组成。将它们组合以获得处于液晶(LC)相的组合物，包括一种或多种PCM(111、112)和/或一种或多种SC组分(222、212)，所述组合物可以直接进行精加工(500)以获得最终产品(555)。

更具体地，本发明提供了制备用于真皮施用的组合物的方法，所述方法包括将PCM/s和/或SC组分组合以形成溶致液晶(LC)中间相。

将PCM或PCM产品(PCM的混合物)与SC组分或SC组分的混合物，任选地与其他脂质(一种或多种)诸如脂肪甲酯(FME)，一起添加至容器/反应器。优选地将这些材料熔化和混合。在混合器中，在连续搅拌和混合下更好地进行熔化(30-85℃)以使材料可浇注(“可流动的”混合物)，直到实现完全均质化。混合可以手动进行(即，使用手动器具、带或不带螺旋桨的手动混合器)，也可以使用适用于家庭、机构或工业食品或化妆品制备的机械设备进行。和面机，通常称为捏和机，是有用的。其他适用的混合设备包括“行星式”混合器和霍巴特混合器。可以使用在混合过程中提供剪切操作的挤出机(例如，带挤出机的Sigma混合器)。混合器可能带有带夹套的碗，用于加热和冷却。

然后可将PCM和SC组分的混合物用碱中和和/或皂化。“碱”可以是碱金属、碱土金属或过渡金属或它们的化合物例如氧化物、氢氧化物、碳酸盐、硫酸盐和氯化物，可用于DDW、酊剂、提取物、植物乳、动物乳、油等中的碱金属盐生产(例如NaOH)。虽然不是必需的，但皂化可以在间歇式反应器中进行，但是仅在根据皂化数添加一种或多种可溶性碱之后才发生，如本领域已知的(例如，角鲨烷SAP NaOH：0.1340，卵磷脂SAP：0.110–0.140)。

通常，碱金属盐由作为溶剂或油中溶液供应的金属和酸部分组成。它们可以由通式(RCOO)xM表示，其中R为脂族基或脂环族基，并且M为化合价为x的金属。在中性盐的情况下，x等于金属M的化合价。酸盐(酸当量与金属当量之比大于1)包含游离酸，而中性盐则不含游离酸。

碱金属盐是可溶的、微溶的或不溶的。金属离子源和脂肪酸的选择取决于本领域已知的工艺类型和方法。金属盐，在这种情况下优选为脂肪酸盐，通常包括钠、铝、钡、镉、钙、钴、铜、铁、铅、锂、镁、锰、钾、镍、锌和锆的那些金属盐。金属盐的重要应用领域包括润滑剂和凝胶增稠剂、乳化剂、防水剂和杀真菌剂。合适的碱金属阳离子是钾和钠的阳离子。合适的盐抗衡离子包括碱金属、碱土金属、铵、烷基或羟烷基铵阳离子及其混合物。可能还希望存在少量的硫酸盐。这些盐可以选***硫酸氢盐、次硫酸盐、偏亚硫酸氢盐、亚硫酸盐及其混合物组成的组。

得到约60-80％盐与40-20％水(优选地70:30)的水合盐或皂化的材料。70:30的水合盐在皂化过程中被称为“纯”/“近晶”/“层状”相。

如在角质层结构中，这种混合物在非常低浓度的容纳脂质的水/溶剂中形成层状液晶(LC)。

因此，根据一个具体实施方式，该组合物由处于溶致液晶相的碱(例如钠)-FA-盐组成，这取决于其在溶剂中的浓度。

溶剂可以是水、烃或它们的混合物，水相或非水相(10-60％，具体地20-40％，更具体地30％)，存在或不存在草本(一种或多种)和/或水果(一种或多种)和/或树木(一种或多种)和/或花(一种或多种)提取物(一种或多种)，酊剂(一种或多种)，融合剂(一种或多种)诸如薄荷、芦荟、洋甘菊、积雪草等，植物和/或动物乳，蜂蜜。

然后可以将水合盐进一步与一种或多种添加剂混合，所述添加剂包括：各种药物类别，例如三乙醇胺，三乙醇胺/海藻酸钠，消炎药如类固醇，氢化可的松，抗组胺药，煤焦油，过氧化苯甲酰，抗微生物剂/抗真菌剂(例如银基组分，如磺胺嘧啶银或联苯苄唑，硝酸咪康唑等)。3,4-二溴代水杨酰苯胺和3,4',5-三溴代水杨酰苯胺；4,4'-二氯-3(三氟甲基)对称二苯脲；3,4,4'-三氯对称二苯脲及混合物；唾液酸和乙醇酸。镇痛剂，例如利多卡因，治疗酶，常规防腐剂，香料和常规染料，颜料和热致颜料，替代/滑石粉和增白材料，抗静电和皮肤调理剂，乳提取物例如脱脂乳。其他添加剂可能是；草本(草药)材料、保湿剂、抗氧化剂和填充剂、粘土、蜂蜜、收敛剂如氧化锌、甘油锌。氯化锌、磁性颗粒、矿物质、金颗粒、钠、氯化钠、螯合剂例如喷替酸五钠、喷替酸。选自由以下组成的组的佐剂：水混溶性或水溶性防晒剂或UV保护剂例如水杨酸苄酯，抗氧化剂例如四(二叔丁基-4-羟基)苯丙酸季戊四醇酯，驱虫剂例如香茅醇，化学驱避剂，粘度调节剂，D-泛醇，水解的胶原蛋白或动物蛋白及混合物等。

在该阶段可以添加另外的PCM(一种或多种)和/或SC组分或它们的混合物。

所获得的产品的溶致液晶相，例如层状相，通过例如双极显微镜和/或NMR和/或X-射线确定。简要地，例如在带显微镜的偏光光学显微镜(尼康ECLIPSE E200)中确定产品中的液晶(LC)中间相。对于样品制备，将少量的产品涂抹在显微镜载玻片上，并且然后迅速用盖玻片覆盖。用手指压样品以使其尽可能薄。一个40倍物镜和10个40倍目镜与明场中的交叉偏光镜一起使用以检测双折射。显微照片在偏光显微镜下拍摄。为了生产本发明的层状相液晶组合物，例如，选择两亲脂质的浓度以选择性地形成层状液晶。

通常，当两亲脂质的浓度为50质量％至85质量％时，经常出现层状液晶的单相区域。因此，优选地在这样的浓度范围内生产层状液晶。更具体地，产生层状液晶的单相区域的浓度-温度范围取决于两亲脂质类型。因此，可以基于两亲脂质/水系统的“浓度-温度依赖性相图”来选择浓度。更精确地，可以根据涉及相图制备的常规技术来确定这种温度。

如果需要，可以通过蒸发/再水合“回路”对液晶相进行“微调”。然后将LC中间相产品进一步进行精加工。

在一些实施方式中，本发明提供一种制备用于真皮施用的组合物的方法，该方法包括将PCM(一种或多种)和/或SC组分(一种或多种)与处于或形成液晶(LC)中间相的材料结合。

PCM或PCM产品(PCM的混合物)、以及SC组分或SC组分的混合物、以及任选地几种添加剂和/或任何其他脂质可以与至少一种液晶形成材料(LC-FM)组合。LC-FM及其产品可以是例如溶剂(优选地分别为约50％和15-35％的水)中的多糖(例如黄原胶)或油质凝胶，基于海藻酸的藻酸钠等。直接从水溶液中形成层状液晶的表面活性剂为例如卵磷脂、低聚乙二醇-烷基-醚、甘油单酯等。形成层状液晶的LC-FM可以是：碱性脂肪酸盐(一种或多种)、蛋卵磷脂、大豆卵磷脂、二半乳糖基二酰基甘油、二葡糖基二酰基甘油、麦芽糖基植烷醚、二烷基二甲基氯化铵和添加聚氧乙烯链的磷脂、油酸钾、形成I型胶束或I型六方液晶的两亲脂质和表面活性剂。两亲脂质(曲率改性脂质)用作曲率调节物质。

基于两亲脂质/曲率调节物质/水的三组分系统的相图，本领域技术人员可以容易地确定要添加的曲率调节物质的最佳量。例如，这种曲率调节物质优选地以曲率调节物质和两亲脂质的总量的20质量％至85质量％，并且更优选地50质量％至70质量％的量使用。

将制剂或组合物组分初步混合并在研磨混合机(例如冷却式辊磨机)中研磨，然后通过挤出进一步精制持续约8至15分钟。然后通过在连续搅拌(在60-95℃下，持续约60min)下在捏合系统中逐渐添加溶剂(例如DDW，酊剂，提取物，植物乳，动物乳，油)对精制混合物进行水合，然后恢复至室温或在室温下持续约24小时。可以将包括PCM和/或SC和/或它们的混合物和/或脂质的其他添加剂添加到LC-FM混合物中。

应获得带有插层添加剂和SC和PCM的液晶产品(例如，FA-盐水合物)，其中约40-90％盐和10-60％溶剂水合，所述溶剂优选地为水性溶剂。根据一个具体实施方式，所述液晶产品含有70％盐和30％H₂O。然后将溶剂(水、烃或其混合物或非水性溶剂)添加到混合物中，并继续轻柔混合直至均质化。在该制剂或组合物的实例中，也可以使用混合有某种各向同性溶液或一些凝胶的液晶。

确定产品的溶致液晶(LC)相，例如层状和/或六方相。中间相的范围可以是六方、层状、立方和逆拓扑溶致相以及它们的任何混合物或组合。如果需要，可以通过蒸发/再水合“回路”对液晶相进行“微调”。然后将溶致液晶中间相产品进一步进行精加工。

根据本发明的实施方式，用于制备用于局部施用的组合物的方法还包括具有最后阶段的精加工。

因此，如上详述的，本发明提供了一种用于生产溶致液晶组合物的方法，所述方法包括：

(a)水解和/或溶解和/或皂化至少一种PCM和至少一种SC组分以生产产品(任选地是两亲的)；

(b)水合所述产品(任选地两亲的)；以及任选地

(c)添加至少一种添加剂。

根据本发明的一个具体实施方式，PCM是脂肪酸盐水合物或磷脂脂肪酸盐水合物。

根据本发明的方法获得的液晶组合物可以存在于泡沫、乳液或分散液的界面处。即，它们可以存在于液/液系统(乳液)、固/液系统(分散体)或气/液或气/固系统(泡沫)的界面处。可将本发明的组合物直接倒入分配器、罐、袋、框格、瓶子或管中，或直接制成乳膏、软膏、糊剂或任何外用“膏基”。然后，可将组合物铺在织物敷料(例如高斯(gausses))、“创可贴”上，或直接制成乳液和洗剂或包囊，然后组合在乳液或洗剂或乳膏、软膏、糊剂中，并且分配在分配器中以获得产品组合物。

因此，可以在有或没有敷料的情况下直接向要治疗的皮肤屏障破坏上或在将施用在皮肤屏障破坏上的织物擦拭巾、纸巾、硅垫、创可贴或绷带上施用、涂抹或喷涂本发明的组合物。

如本文所用，术语“乳液”是指基于液晶的乳液和/或基于液晶的凝胶乳液。通常，乳液包括油相、水相和其他组分。本发明的组合物的乳液包括油相和水相，所述油相可包括PCM和SC组分以及油(一种或多种)和烷基多糖苷乳化剂，并且水相可包括去离子水和/或水基溶液和保湿剂(例如鲸蜡醇、二甲硅油等)，烃或其混合物。水相中的混合和均质化可以例如在F25 Ultraturrax中以13,000rpm进行3分钟。

本发明的组合物是溶致液晶微乳液，其通过将组合物的水含量降低至10-60％而获得。

可以如本领域技术人员先前描述和详述的那样进行组合物的包囊。

组合物的发泡/摩丝可以通过使用发泡剂或通过机械发泡以常规方式进行。泡沫可以直接由纯液晶制剂或组合物形成。泡沫也可以由包含液晶制剂的液体形成。如果使用发泡剂，则其可以是释放气体诸如氮气、二氧化碳的常规发泡剂中的任何一种。或者，发泡剂可以是通过与乳液中的另一种成分反应而分解以释放作为反应产物的非凝结气体的发泡剂。

如果使用机械发泡，则可以通过使用常规搅打设备或通过将乳液泵送通过常规类型的发泡头来进行。如本领域已知的，将合适的推进剂诸如二氧化碳、丙烷/丁烷/异丁烯在40-60psi或更高的压力下与二甲醚或氮气混合，以摩丝的形式分配并装入压力罐中，以获得产品组合物。

在本发明的实践中使用的发泡剂可以由一种或多种以下提到的物质组成，但是，该组合物包括本身被称为发泡剂和泡沫稳定剂的液晶材料和/或碱金属盐。如果需要，发泡剂可以包括一种或多种泡沫稳定剂或助推剂，诸如甲基纤维素、聚乙烯醇、具有从10至16个碳原子的脂族醇、环氧乙烷与脂肪醇的缩合产物、烷基芳基聚乙氧基乙醇类、碱金属盐烷基芳基磺酸盐、磺化的烷基芳基聚乙氧基乙醇类的碱金属盐、胶体二氧化硅和水溶性聚丙烯酸酯的碱金属盐。

在本发明的实践中使用的发泡剂包括其中烷基具有12至14个碳原子的碱金属的烷基硫酸盐，诸如月桂基硫酸钠；环氧乙烷与具有10至18个碳原子的脂族醇的硫酸化的缩合产物的碱金属盐；具有10至16个碳原子的α-磺基取代的脂肪酸的酯的碱金属盐；棕榈酸或具有多于14个碳原子的不饱和脂肪酸(诸如油酸或亚油酸)的碱金属盐；通式RRNR”COOH的两性表面活性剂的碱金属盐，其中R为具有10至18个碳原子的烷基，R为氢或具有不超过12个碳原子的烷基，以及R”为具有1至多个碳原子的二价脂族烃基；磺基乙酸与具有碳原子数至18的脂族醇的酯的碱金属盐；烷基羟乙基磺酸的碱金属盐，其中烷基具有10至18个碳原子；具有10至16个碳原子的磺基取代的脂肪酸的酰胺的碱金属盐；N-(1,2-二羧乙基)N-烷基磺基琥珀酰胺酸的四碱金属盐；N-烷基磺基琥珀酰胺酸的二碱金属盐；具有10至14个碳原子的脂肪酸的N-甲基牛磺酸的碱金属盐；具有通式HO CHzCOOM的两性表面活性剂，其中R为具有10至18个碳原子的烷基，R'为H、Na或CH COOM，以及M为Na或有机碱；以及具有通式HO C_zEL_zSO_aC的两性表面活性剂，其中R为具有10至18个碳原子的烷基，以及M为Na或有机碱。

典型的外用“乳基”包含鲸蜡醇、对羟基苯甲酸甲酯、丙二醇对羟基苯甲酸丙酯、纯净水、月桂基硫酸钠和硬脂醇以及软膏、矿物油和白凡士林。

因此，根据本发明的产品可以是,有或没有包囊的颗粒的,压力罐中的泡沫/慕斯，糊剂，乳膏，软膏，洗剂，溶液，皂，乳液，敷料，敷料添加剂，液体绷带，“滚抹剂(roll-on)”。它们也可以掺入化妆品(例如粉底，眼部化妆品，有色或无色的唇部护理，例如口红等)，以及支持治愈和/或保护和/或处理体被系统的美学的任何制剂或组合物中。合适的产品可以处于必须直接施用在皮肤或患处上并保持与皮肤和体被系统的接触的软膏或药膏、乳膏、乳液、凝胶、泡沫、摩丝、喷雾剂或药用敷料或绷带的形式。

实施例

实施例1

图2A是根据本发明的实施方式进行的以获得真皮烧伤损伤的过程的图像。

根据伦理委员会的指示，使用预先浸入沸水中的300mm黄铜棒获得真皮烧伤损伤，该棒在无菌和受监测的条件下在3个月大的雌猪的背部皮肤上施用持续50秒。当温度达到70℃时，将猪的皮肤暴露在棒上，而不会对自身重量添加任何压力。随时间推移对每个斑点进行标记和检测，未施用制剂(未治疗/未治疗的)(N2)；施用对照-治疗，Silverol(S1)；以及施用根据本发明的实施方式的组合物(D1)。与未烧伤的皮肤(粉色)相比，在将皮肤暴露于热棒50秒后立即形成具有深二度烧伤特点的浅色(灰白色)斑点。这表明血管化损失。

图2B是在施用根据本发明的组合物之前和之后以及在施用对照-银基的治疗之后真皮烧伤损伤处测得的能量(温度)的图形表示。在真皮背部烧伤损伤之前(“对照”)以及在真皮背部烧伤损伤1小时、3小时、24小时和72小时时间之后，3个月大的猪(雌猪)上真皮背部烧伤损伤的皮肤温度(℃)，其中真皮背部烧伤损伤是预先使用浸入沸水中50秒的300mm黄铜棒引起的：未施用制剂(“未治疗”)、施用对照银基治疗(“Silverol”)以及施用根据本发明的实施方式的组合物(“A组合物”)。用本发明的组合物进行的治疗，1小时处，证明了皮肤上能量的统计学显著调整，当与未治疗的烧伤斑点相比时，显示出1-3度的减少。本领域已知的银基治疗(Silverol)显示出与未治疗的烧伤相似的结果。具有相似结果的两个实验的代表(n＝3)。P<0.05。

实施例2

图3A是在施用根据本发明的组合物(“A配方”)之前和之后以及在施用对照-银基治疗(“Silverol”)之后真皮烧伤损伤的图像。在3个月大的猪(雌猪)上使用浸入沸水中50秒的300mm黄铜棒获得了真皮背部损伤。15天时间后检查损伤：未施用制剂(未治疗)(N2)、施用对照-治疗，Silverol(S1)、以及施用根据本发明的实施方式的A配方(D1)。与未治疗的烧伤部位(N2)相比，用该配方进行的治疗在第15天时显示出血管化(血管再生)的开始、上皮组织恢复(再上皮化)的开始和焦痂脱落。本领域已知的银基治疗(Silverol)显示出与未治疗的烧伤相似的结果。具有相似结果的两个实验的代表(n＝3)。

图3B是在施用根据本发明的组合物(“A配方”)之前和之后以及在施用对照-银基治疗之后真皮烧伤损伤的图形表示。在3个月大的猪(雌猪)上使用浸入沸水中50秒的300mm黄铜棒在70℃获得了真皮背部损伤。15天时间后检查损伤：未施用制剂(“未治疗”)、施用对照-治疗“Silverol”以及施用根据本发明的组合物(“A配方”)。与未治疗的烧伤部位(未治疗)相比，用所述组合物(A配方)进行的治疗在第15天时显示出统计学显著的血管化(血管再生)的开始、上皮组织恢复(再上皮化)的开始和焦痂脱落。本领域已知的银基治疗(Silverol)显示出与未治疗的烧伤相似的结果，具有原发性坏死组织。具有相似结果的两个实验的代表(n＝3)。P<0.02。

实施例3

图4A是在施用本发明的组合物之前和之后以及在施用对照-银基治疗之后真皮烧伤损伤的图像。在3个月大的猪(雌猪)上使用浸入沸水中50秒的300mm黄铜棒在70℃获得了真皮背部损伤。18天时间后检查损伤：未施用制剂(未治疗)(N1、N2和N3)、施用对照-治疗Silverol(S1、S2和S3)以及施用根据本发明的组合物(“A配方”)(D1、D2和D3)。与未治疗的烧伤部位(N1-N3)相比，用本发明的组合物的治疗(D1-D3，尤其是D2)在第18天时显示出上皮组织恢复(重新上皮化)和焦痂脱落。本领域已知的银基治疗(Silverol)显示出与未治疗的烧伤相似的结果，具有原发性坏死组织。具有相似结果的两个实验的代表(n＝3)。

图4B是在施用根据本发明的实施方式的组合物之后真皮烧伤损伤的图像。在3个月大的猪(雌猪)上使用浸入沸水中50秒的300mm黄铜棒在70℃获得了真皮背部损伤。施用根据本发明的实施方式的组合物(D2)的情况，24天时间后检查损伤。损伤斑点和焦痂上的皮肤标尺(右手侧)显示伤口直径从300mm减少到100mm，减少了70％。

图4C是在施用本发明的组合物之前和之后以及在施用对照-银基治疗之后从真皮烧伤损伤测得的直径(mm)的图形表示。在3个月大的猪(雌猪)上使用浸入沸水中50秒的300mm黄铜棒在70℃获得了真皮背部损伤。15、18以及24天后检查损伤，并与第0天时间相比：未施用制剂(“未治疗”)、施用对照-治疗“Silverol”以及施用本发明的组合物(“A配方”)。与在第0、15、18和24天未治疗的烧伤部位(“未治疗”)相比，用组合物(A配方)的治疗显示烧伤部位直径的统计学显著减小。本领域已知的银基治疗(Silverol)显示出与未治疗的烧伤相似的结果，烧伤部位直径没有减小。具有相似结果的两个实验的代表(n＝3)。P<0.02。

实施例4

图5是，在施用本发明的组合物之前和之后以及在施用对照-银基治疗之后，来自真皮烧伤损伤照的皮肤切片上苏木精-曙红(H&E)染色的光学显微镜图像(x40)和照相机照片(插图)。在3个月大的猪(雌猪)上使用浸入沸水中50秒的300mm黄铜棒在70℃获得了真皮背部损伤。24天后检查损伤，并与第0天时间相比：未施用制剂(“未治疗的”)、施用对照-治疗“Silverol”、以及施用根据本发明的实施方式的“A配方”。与在第24天未治疗的(“未治疗的”)烧伤部位和正常皮肤(第0天)相比，用本发明的组合物(A配方)的治疗显示表皮和真皮的显著恢复。本领域已知的银基治疗(Silverol)显示出与未治疗的烧伤相似的结果，烧伤部位皮肤切片没有恢复和受损层。具有相似结果的两个实验的代表(n＝3)。

实施例5

图6A是在施用根据本发明的实施方式的组合物之前的真皮损伤的图像。一个12岁的男孩在没有足够的防晒的情况下暴露于阳光下近5个小时。明显地观察到典型的晒伤，并伴有特征性的充血和发疱。照片是在晒伤后24小时拍摄的。6天后才缓解晒伤症状。

图6B是在施用根据本发明的实施方式的组合物之后真皮UV损伤的图像。一个12.5岁的男孩在没有足够的防晒的情况下暴露于阳光下近5个小时。在UV损伤之后施用本发明的组合物。如晒伤后48小时拍摄的照片中所示的，伴有特征性的充血和发疱的典型的晒伤症状被明显地抑制了。在不到2天的时间里观察到了晒伤症状的缓解。

实施例6

图7A是在损伤并且施用根据本发明的实施方式的组合物5小时的时间之后，真皮热(由沸腾的油烫伤)损伤的图像。几滴沸腾的油不小心溅到了48岁女士的手上。在热损伤5小时后施用组合物。5小时后明显地观察到烧伤(见充血斑点)。

图7B是在施用根据本发明的实施方式的组合物4天的时间之后真皮热损伤的图像。几滴沸腾的油不小心溅到了48岁女士的手上。热损伤5小时后施用组合物。在治疗第48小时，明显地观察到烧伤斑点的明显缓解(见几乎不存在充血斑点)。

图7C是在施用根据本发明的实施方式的组合物7天的时间之后真皮热损伤的图像。几滴沸腾的油不小心溅到了48岁女士的手上。在热损伤5小时后施用组合物。在治疗第7天，明显地观察到烧伤斑点的全部缓解(见不存在充血斑点)，并且皮肤没有瘢痕或任何伤口后的表型。

实施例7

图8A是在施用根据本发明的实施方式的组合物之前的真皮损伤(干燥症)的图像。一位85岁的女士遭受了3年的皮肤刺激，被诊断出患有干燥症。治疗前明显地观察到充血性脱屑。

图8B是在施用根据本发明的实施方式的组合物2周的时间之后真皮损伤的图像。一位85岁的女士遭受了3年的皮肤刺激，被诊断出患有干燥症。用该组合物治疗2周后，充血性脱屑明显地减弱。

图8C是在施用根据本发明的实施方式的组合物4周的时间之后真皮损伤的图像。一位85岁的女士遭受了3年的皮肤刺激，被诊断出患有干燥症。用制剂治疗4周后，充血性脱屑明显地几乎完全消失。

实施例8

图9是在用根据本发明的实施方式的局部组合物治疗后，几个受试者的相对发疱、充血(泛红)和疼痛的图。已经间接显示出根据本发明的几种制剂在热损伤后可重建表皮皮肤屏障功能。该制剂被临时用于治疗18次烧伤或烫伤，发现发疱、充血(增加的血流量和血管扩张)和疼痛得到了大大减轻，表明几种制剂具有在受到损伤时阻止真皮损伤进展的潜力。

实施例9

表2显示了与根据本发明的实施方式的局部组合物相比的几种“本领域已知的”烧伤治疗的相对疼痛控制、败血症控制、伤口控制和瘢痕控制总结。已经间接显示出几种制剂在热损伤后可重建表皮皮肤屏障功能。根据本发明的制剂用于临床前实验(2，n＝3)，并且临时用于治疗人的12次烧伤或烫伤。已发现疼痛、败血症、伤口和瘢痕大大减少，表明与本领域已知的水凝胶、抗细菌基乳膏和镇痛剂相比，几种制剂具有在受到损伤时阻止真皮损伤进展的潜力。

表2

实施例10

表3显示了本领域已知的几种烧伤治疗。已经显示出几种制剂支持热损伤后伤口发展的不同阶段。

表3

实施例11

按照以下步骤制备根据本发明的溶致液晶组合物：

a.制备脂质相

如下表4所示，将PCM和SC组分在反应器中在50-70℃(具体地60℃)下混合并熔化。将获得的液体脂质相冷却至40℃。

表4

b.制备碱的水相

碱的水溶液包括下表5中详述的材料。在塑料容器中，通过将NaOH添加至水性溶剂(即，包括0.5％芦荟提取物粉末的DDW)，制备所述溶液。逐渐添加氧化锌，并将溶液在40℃下搅拌。

表5

c.制备两亲的或皂化的产品

在反应器中，将以上步骤(b)中获得的碱的水溶液缓慢地添加到以上步骤(a)中获得的脂质相中，以进行中和和/或皂化。将混合物在40℃混合约40分钟，直到获得均匀的乳液(emulation)。接下来，通过在90-95℃下搅拌混合物约90分钟进行中和和/或皂化反应来生产两亲的产品或皂化的产品。

d.两亲的或皂化的产品的水合

将DDW(任选地包括草本提取物或水果提取物(例如绿茶，洋甘菊))添加到下表6中所示的添加剂中，以获得水溶液。任选地，还将以下材料添加到水溶液中：0.01-0.5％的染料/颜料，热变色颜料和/或遮光剂TiO2；和/或0.01-2％的药物、爽肤水、HA钠盐、金属硅酸盐、多糖、镇痛剂、抗生素、抗真菌剂、矿物质和/或收敛剂。

表6

在反应器中，将该水溶液缓慢地添加至在上述步骤(c)中获得的两亲的或皂化的产品中，并且在60-70℃持续搅拌至少一小时。通过添加酸诸如乳酸、柠檬酸或水杨酸使反应混合物的pH为5至6。获得包括脂肪酸盐水合物的溶致液晶组合物。

应当理解，本发明的应用不限于在此包含的说明书中阐述或在附图中示出的细节。本发明能够具有其他实施方式并且能够以各种方式被实践和进行。本领域技术人员将容易认识到，在不脱离由所附权利要求书和由所附权利要求书限定的本发明的范围的情况下，可以将各种修改和改变应用于如上所述的本发明的实施方式。