一种含有富马酸卢帕他定的片剂及其制备方法
阅读说明：本技术 一种含有富马酸卢帕他定的片剂及其制备方法 (Tablet containing rupatadine fumarate and preparation method thereof ) 是由 伍贤志 史翔 于 2021-08-12 设计创作，主要内容包括：本发明属于药品加工领域,涉及一种含有富马酸卢帕他定的片剂及其制备方法,由以下重量份数的原料制备而成：富马酸卢帕他定12.8～13.2份,一水乳糖61～62份,微晶纤维素15～15.5份,预胶化淀粉9.5～10份,黄氧化铁0.07～0.075份,红氧化铁0.02～0.025份,硬脂酸镁0.9～1.0份,纯化水10～472份；本发明制备方法使颗粒能够快速成型,有效改善了物料的流动性和可压性,所得片剂不易破碎。(The invention belongs to the field of medicine processing, and relates to a rupatadine fumarate-containing tablet and a preparation method thereof, wherein the rupatadine fumarate-containing tablet is prepared from the following raw materials in parts by weight: 12.8-13.2 parts of rupatadine fumarate, 61-62 parts of lactose monohydrate, 15-15.5 parts of microcrystalline cellulose, 9.5-10 parts of pregelatinized starch, 0.07-0.075 part of yellow ferric oxide, 0.02-0.025 part of red ferric oxide, 0.9-1.0 part of magnesium stearate and 10-472 parts of purified water; the preparation method of the invention enables the granules to be rapidly molded, effectively improves the fluidity and compressibility of the materials, and the obtained tablets are not easy to break.)
技术领域
本发明属于药品加工领域，涉及一种含有富马酸卢帕他定的片剂及其制备方法。
背景技术
富马酸卢帕他定是西班牙Uriach制药公司研制的新型、强效抗过敏药，为选择性组胺H1受体反相激动剂和血小板激活因子(PAF)拮抗剂。在动物试验中，本品显示出很强的组胺H1受体拮抗作用和PAF受体阻断作用；对肥大细胞脱颗粒、中性粒细胞和嗜酸细胞移动以及细胞因子释放均具有抑制作用。本品于2003年3月15日首次在西班牙上市。本品与氯雷他定、西替利嗪等相比，具有更好的疗效和更小的副作用，未发现心脏毒性，可能会成为治疗过敏性鼻炎的一线药物。
然而现有的富马酸卢帕他定制剂在制备过程中存在静电吸附、抗粘附性不佳等问题，导致：①生产过程中原料药损失严重，收率显著降低；②制备片剂过程中，粘冲现象非常明显，导致外观缺损非常不美观，所得制剂普遍存在稳定性不佳、患者顺应性差的问题。
发明内容
本发明提供一种含有富马酸卢帕他定的片剂及其制备方法，本发明的制备方法使颗粒能够快速成型，有效改善了物料的流动性和可压性，所得片剂质量稳定可靠。
本发明提供的技术方案如下：
一种含有富马酸卢帕他定的片剂，由以下重量份数的原料制备而成：富马酸卢帕他定12.8～13.2份，一水乳糖61～62份，微晶纤维素15～15.5份，预胶化淀粉9.5～10份，黄氧化铁0.07～0.075份，红氧化铁0.02～0.025份，硬脂酸镁0.9～1.0份，纯化水10～472份。
进一步的，由以下重量份数的原料制备而成：富马酸卢帕他定12.8份，一水乳糖61.1份，微晶纤维素15份，预胶化淀粉10份，黄氧化铁0.075份，红氧化铁0.025份，硬脂酸镁1份，纯化水470份。
一种含有富马酸卢帕他定的片剂制备方法，包括以下步骤：
精确称定权利要求1所述的原料；
将纯化水置于烧杯中，磁力搅拌，边搅拌边加入处方量富马酸卢帕他定，至完全溶解；
向流化床制粒机中加入处方量一水乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、黄氧化铁和红氧化铁进行沸腾制粒和干燥；
采用整粒机干整粒，得到干颗粒；
将硬脂酸镁与干颗粒加入二维混合机中混匀，得到中间体；
根据中间体含量计算标准片重，压片后得到含有富马酸卢帕他定的片剂。
进一步的，流化床制粒机的参数设置为：进风温度50～55℃，物料温度35～45℃，排风频率700～1200rpm。
进一步的，将富马酸卢帕他定的水溶液通过雾化喷液加入，待溶液加完，5min后开始取样中控水分，水分<3.0％即停止干燥，出料。
进一步的，流化床制粒机蠕动泵加液速度为20～30rpm，雾化压力为0.3～0.5Mpa。
进一步的，采用整粒机φ2.0mm孔径筛网。
进一步的，整粒机频率为30Hz。
进一步的，将硬脂酸镁与干颗粒加入二维混合机中，开启搅拌频率45Hz，混合10min，得到中间体。
进一步的，压片控制±3％片重差异。
有益效果
本发明采用流化床制粒，通过控制流化床制粒参数，蠕动泵以较高速度喷雾加液，且雾化压力维持较高的压力状态，使得腔体内瞬时湿度提高，一方面能够消除原料药的静电吸附作用，避免原料药粘附损失；另一方面在高速高压增湿的条件下，颗粒能够快速成型，不易破碎。
原料药本身的疏水性较强，在提前用水配制成溶液，大大减少了原料药的疏水性，配合高压力喷枪雾化加液，使得泵入流化床的原料药能够快速与辅料碰撞制粒。
上述方案能够同时也大大地改善了物料的流动性和可压性，增强颗粒的抗粘附性，解决了压片的粘冲问题；并有效改善制剂溶出行为。
附图说明
图1为参比制剂和自制制剂在pH6.8+0.05％％SDs介质中溶出曲线研究；
图2为实施例1中制粒的原料药吸附情况；
图3为实施例2中制粒的原料药吸附情况；
图4为实施例2中制粒的原料药吸附情况；
图5为实施例3中制粒的原料药吸附情况；
图6为实施例3中的制粒状态。
具体实施方式
实施例1：
名称
单剂量处方/mg
1000片处方/g
作用
富马酸卢帕他定
12.8
12.8
活性成分
一水乳糖
61.1
61.1
稀释剂
微晶纤维素
15.0
15.0
稀释剂
预胶化淀粉
10.0
10.0
稀释剂
黄氧化铁
0.075
0.075
着色剂
红氧化铁
0.025
0.025
着色剂
硬脂酸镁
1.0
1.0
润滑剂
纯化水
40
40
润湿剂
实施例1操作步骤：
①称量：精确称定处方量各原辅料，备用；
②预混：向湿法制粒机中加入处方量富马酸卢帕他定、一水乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、黄氧化铁和红氧化铁，开启搅拌200rpm，剪切1000rpm，混合10min；
③湿法制粒：开启搅拌200rpm，剪切1000rpm，逐步滴加纯净水进行制软材，控制3min加完，停机出料；
④湿整粒：将软材于整粒机4mm*4mm孔径筛网，整粒速度30Hz，进行湿整粒；
⑤沸腾干燥：设置进风温度50～55℃，物料温度35～45℃，排风频率700～1200rpm进行物料干燥，干燥10min后取样中控水分，水分<3.0％即停止干燥，出料；
⑥干整粒：取整粒机φ2.0mm孔径筛网，控制30Hz干整粒，并称重；
⑦总混：折算硬脂酸镁加入量，与上述⑥制得的干颗粒加入二维混合机中，开启搅拌频率45Hz，混合10min，即得中间体；
⑧根据中间体含量计算标准片重，控制±3％片重差异进行压片。
实施例2：
名称
单剂量处方/mg
1000片处方/g
作用
富马酸卢帕他定
12.8
12.8
活性成分
一水乳糖
61.1
61.1
稀释剂
微晶纤维素
15.0
15.0
稀释剂
预胶化淀粉
10.0
10.0
稀释剂
黄氧化铁
0.075
0.075
着色剂
红氧化铁
0.025
0.025
着色剂
硬脂酸镁
1.0
1.0
润滑剂
纯化水
300
300
润湿剂
实施例2操作：
①称量：精确称定处方量各原辅料，备用；
②沸腾制粒和干燥：向流化床制粒机中加入处方量富马酸卢帕他定、一水乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、黄氧化铁和红氧化铁，设置进风温度50～55℃，物料温度35～45℃，排风频率700～1200rpm，将纯化水通过雾化喷液加入，控制蠕动泵加液速度5～15rpm，雾化压力0.1～0.2Mpa，进行沸腾制粒和干燥，待润湿剂加完，5min后开始取样中控水分，水分<3.0％即停止干燥，出料；
③干整粒：取整粒机φ2.0mm孔径筛网，控制30Hz干整粒，称重；
④总混：折算硬脂酸镁加入量，与上述③制得的干颗粒加入二维混合机中，开启搅拌频率45Hz，混合10min，即得中间体；
⑤根据中间体含量计算标准片重，控制±3％片重差异进行压片。
实施例3：
名称
单剂量处方/mg
1000片处方/g
作用
富马酸卢帕他定
12.8
12.8
活性成分
一水乳糖
61.1
61.1
稀释剂
微晶纤维素
15.0
15.0
稀释剂
预胶化淀粉
10.0
10.0
稀释剂
黄氧化铁
0.075
0.075
着色剂
红氧化铁
0.025
0.025
着色剂
硬脂酸镁
1.0
1.0
润滑剂
纯化水
470
470
润湿剂
实施例3操作：
①称量：精确称定处方量各原辅料，备用；
②富马酸卢帕他定的水溶液配制：精确称定处方量纯化水于烧杯中，磁力搅拌，边搅拌边加入处方量富马酸卢帕他定，至完全溶解，备用；
③沸腾制粒和干燥：向流化床制粒机中加入处方量一水乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、黄氧化铁和红氧化铁，设置进风温度50～55℃，物料温度35～45℃，排风频率700～1200rpm，将富马酸卢帕他定的水溶液通过雾化喷液加入，控制蠕动泵加液速度20～30rpm，雾化压力0.3～0.5Mpa，进行沸腾制粒和干燥，待富马酸卢帕他定的水溶液加完，5min后开始取样中控水分，水分<3.0％即停止干燥，出料；
④干整粒：取整粒机φ2.0mm孔径筛网，控制30Hz干整粒，称重；
⑤总混：折算硬脂酸镁加入量，将硬脂酸镁与上述③制得的干颗粒加入二维混合机中，开启搅拌频率45Hz，混合10min，即得中间体；
⑥根据中间体含量计算标准片重，控制±3％片重差异进行压片。
实施例4：
实施例4操作：
①称量：精确称定处方量各原辅料，备用；
②富马酸卢帕他定的水溶液配制：精确称定处方量纯化水于烧杯中，磁力搅拌，边搅拌边加入处方量富马酸卢帕他定，至完全溶解，备用；
③沸腾制粒和干燥：向流化床制粒机中加入处方量一水乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、黄氧化铁和红氧化铁，设置进风温度50～55℃，物料温度35～45℃，排风频率700～1200rpm，将富马酸卢帕他定的水溶液通过雾化喷液加入，控制蠕动泵加液速度5～15rpm，雾化压力0.1～0.2Mpa，进行沸腾制粒和干燥，待富马酸卢帕他定的水溶液加完，5min后开始取样中控水分，水分<3.0％即停止干燥，出料；
④干整粒：取整粒机φ2.0mm孔径筛网，控制30Hz干整粒，称重；
⑤总混：折算硬脂酸镁加入量，将硬脂酸镁与上述③制得的干颗粒加入二维混合机中，开启搅拌频率45Hz，混合10min，即得中间体；
⑥根据中间体含量计算标准片重，控制±3％片重差异进行压片。
结果讨论与分析
溶曲相似性评价：
相似因子(f2)是衡量两条溶出曲线相似度的参数，计算公式如下：
f2＝50·log{[1+(1/n)∑t＝1 n(Rt-Tt)2]-0.5·100}
其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品(或变更前样品)在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次(变更后样品)在t时刻的溶出度值。
相似因子的具体测定步骤如下：
(1)分别取受试(变更后)和参比样品(变更前)各12片(粒)，测定其溶出曲线。
(2)取两条曲线上各时间点的平均溶出度值，根据上述公式计算相似因子(f2)。
(3)f2值越接近100，则认为两条曲线相似。一般情况下，f2值高于50，可认为两条曲线具有相似性，受试(变更后)与参比产品(变更前)具有等效性。
实施例1和3制备的自制制剂，体外溶出数据显示，上述两个实施例制备的自制制剂与参比制剂均具有较好的相似性，初步可以评估上述两个案例的体内的生物等效性结果较好，而实施例2制备的自制制剂，体外溶出数据显示与参比制剂不相似，评估该实施例与参比制剂的体内生物等效性差。
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