阅读说明：本技术 一种高光学活性α-烷基苯乙酸化合物及其制备方法与应用 (Alpha-alkyl phenylacetic acid compound with high optical activity and preparation method and application thereof ) 是由 陈建平 杨城 郭聪颖 于 2020-06-08 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种高光学活性α-烷基苯乙酸化合物及其制备方法与应用。本发明通过将芳基烷基取代的丙二酸单酯底物与手性环己基二胺衍生的磺酰胺类有机催化剂按摩尔比1∶(0.01～0.30)混合在有机溶剂中,在20～50℃温度下反应2～48h,得到α-烷基苯乙酸化合物。该α-烷基苯乙酸化合物可用于制备非甾体抗炎药、镇痛药和中枢神经兴奋药。本发明制备方法操作简单、条件温和、几乎没有副产物、催化剂易得、对映选择性高,并且反应产物通过简单转化就可用于合成具有重要生物活性医药中间体。(The invention discloses an alpha-alkyl phenylacetic acid compound with high optical activity, a preparation method and application thereof. According to the invention, an aryl alkyl substituted malonic acid monoester substrate and a sulfonamide organic catalyst derived from chiral cyclohexyl diamine are mixed in an organic solvent according to the molar ratio of 1: 0.01-0.30, and react for 2-48 h at the temperature of 20-50 ℃ to obtain an alpha-alkyl phenylacetic acid compound. The alpha-alkylphenylacetic acid compound can be used for preparing non-steroidal anti-inflammatory drugs, analgesics and central nervous stimulants. The preparation method has the advantages of simple operation, mild conditions, almost no by-products, easy obtainment of catalyst and high enantioselectivity, and the reaction product can be used for synthesizing the medicinal intermediate with important biological activity through simple conversion.)

一种高光学活性α-烷基苯乙酸化合物及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于不对称合成领域，尤其涉及一种高光学活性α-烷基苯乙酸化合物及其制备方法与应用。

背景技术

光学活性α-烷基苯乙酸类衍生物是在天然产物、生物活性化合物和药物中普遍存在的结构单元。例如，α-位含有手性中心的光学活性羧酸布洛芬(ibuprofen)和萘普生(naproxen)，被广泛用作非甾体抗炎药和镇痛药；***(methylphenidate)作为中枢神经兴奋药等等。因为α-位含有手性中心的光学活性α-烷基苯乙酸类化合物广泛应用于医药领域，因此它们的制备受到有机化学家越来越多的关注。

不对称脱羧质子化反应是合成光学活性α-烷基苯乙酸的一种有效方式，由于其反应条件温和，操作简单，反应几乎没有副产物(仅有CO₂生成)，因此反应绿色环保的特性受到化学家的青睐(1.J.T.Mohr,A.Y.HongandB.M.Stoltz,Nat.Chem.,2009,1,359.)。虽然生物酶催化的α，α-烷基，芳基取代丙二酸的不对称脱羧质子化反应是制备光学活性的α-烷基苯乙酸衍生物的高效方法，但是生物仿生的有机小分子催化的不对称脱羧质子化反应，特别是对于开链的丙二酸底物，成功的反应例子还是很少，无论是催化剂对反应活性和对反应对映选择性的控制都不是非常理想。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高光学活性α-烷基苯乙酸化合物及其制备方法与应用，旨在解决上述背景技术中现有技术的不足，以满足一系列手性药物的关键中间体的制备需求。

本发明是这样实现的，一种高光学活性α-烷基苯乙酸化合物，该化合物的化学结构式如下式(Ⅰ)所示：

上式(Ⅰ)中，Ar为含有一种到多种取代基的苯基、杂芳基、1-萘基或者2-萘基，该取代基包括C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素、羟基、酯基、磺酰基、羰基；

R¹为含有一种到多种取代基的苯基、杂芳基、1-萘基或者2-萘基，该取代基包括C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素、羟基、酯基、磺酰基、羰基；

R²为含有一种到多种取代基的C1～C100的烃基，该取代基包括苯基、羰基、氰基、C2～C10酯基、磺酰基、酰胺键、醚键、羟基、炔基、卤素、邻苯二甲酰亚胺基、C1～C10烷氧基、苯基取代C1～C4烷基、C3～C7的环烷基、苯基羰基、苯甲酰基、含N的五元或六元杂环以及具有苯并基C1～C6烃基、卤代、酯基、烷氧基的含N的五元或六元杂环；

*是指手性化合物的手性中心，它的绝对构型可以是(R)或者是(S)。

优选地，R²为含有一种到多种取代基的C1～C20的烃基。

本发明进一步公开了上述高光学活性α-烷基苯乙酸化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：将芳基烷基取代的丙二酸单酯底物与手性环己基二胺衍生的磺酰胺类有机催化剂按摩尔比1∶(0.01～0.30)混合在有机溶剂中，在20～50℃温度下反应2～48h，得到α-烷基苯乙酸化合物。

优选地，所述芳基烷基取代的丙二酸单酯底物的化合结构式如下式(Ⅱ)所示：

上式(Ⅱ)中，Ar为含有一种到多种取代基的苯基、杂芳基、1-萘基或者2-萘基，该取代基包括C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素、羟基、酯基、磺酰基、羰基；

R¹为含有一种到多种取代基的苯基、杂芳基、1-萘基或者2-萘基，该取代基包括C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素、羟基、酯基、磺酰基、羰基；

R²为含有一种到多种取代基的C1～C100的烃基，该取代基包括苯基、羰基、氰基、C2～C10酯基、磺酰基、酰胺键、醚键、羟基、炔基、卤素、邻苯二甲酰亚胺基、C1～C10烷氧基、苯基取代C1～C4烷基、C3～C7的环烷基、苯基羰基、苯甲酰基、含N的五元或六元杂环以及具有苯并基C1～C6烃基、卤代、酯基、烷氧基的含N的五元或六元杂环。

优选地，所述催化剂的化合结构式如下式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示：

式(Ⅲ)以及式(Ⅳ)中，R³为含有一种到多种取代基的苯基、杂芳基、1-萘基或者2-萘基，该取代基包括三氟甲基、氟、卤素、酯基、磺酰基、羰基、硝基；

R⁴为C1～C100的烃基或包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基在内的环烃。

优选地，R³为3，5-双(三氟甲基)苯基、杂芳基、1-萘基或者2-萘基；R⁴为C1～C20的烃基，所述环烃为-(CH₂)₅-。

优选地，所述有机溶剂为卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂或醇类溶剂。

优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷氯仿、甲苯、四氢呋喃、***、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1，4-二氧六环或丙酮。

优选地，所述有机溶剂为叔丁基甲基醚。

本发明克服现有技术的不足，提供一种高光学活性α-烷基苯乙酸化合物及其制备方法，在本发明中，利用手性环己基二胺衍生的磺酰胺类有剂催化剂的不对称脱羧质子化反应技术合成光学活性α-烷基苯乙酸类化合物，其反应通式如下：

相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：本发明利用有机催化的不对称脱羧质子化反应技术，一步合成获得一系列高光学活性α-烷基苯乙酸化合物，该反应操作简单，条件温和，几乎没有副产物，催化剂易得，对映选择性高，且反应产物通过简单转化就可用于合成具有重要生物活性医药中间体。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施总例

高光学活性α-烷基苯乙酸化合物的制备方法如下所示：

上述1a～1k、2a～2k对应下述实施例1～13各化合物。

实施例1(R)-2-苯基丁酸苯酯(2a)的合成

将2-(苯氧羰基)-2-苯基丁酸(1a，28.4mg，0.1mmol，1equiv.)，N-((1R，2R)-2-(哌啶-1-基)环己基)-3,5-双(三氟甲基)苯磺酰胺(4.6mg，0.01mmol，0.1equiv)加入到4mL的反应瓶中，加入甲基叔丁基醚(1.0mL)，反应混合在22℃下搅拌直到原料反应完全；旋干有机相，剩余的残余物用硅胶色谱柱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到对应产物2a，产率：98％，ee：91％。[α]^D ₂₀＝-65(c0.23,CHCl₃)；IR(film)3414,2932,1753,1610,1592,1511,1252,816,750cm^-1；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)_,δ7.36–7.29(m,4H),7.22–7.16(m,1H),7.00–6.96(m,2H),6.93–6.87(m,2H),3.81(s,3H),3.64(t,J＝7.7Hz,1H),2.26–2.13(m,1H),2.07-1.78(m,1H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ172.9,159.0,150.9,130.8,129.5,129.2,125.9,121.6,114.2,55.4,52.8,26.9,12.3；HRMS(ESI)CalcdforC₁₇H₁₉O₃(M+H):271.1334.Found:271.1338.HPLC:ChiralcelOJ-H(25cm×0.46cm),hexane/2-propanol＝90/10,1.0mL/min,210nm,25℃,t_R＝8.72min(minor),10.09min(major)。

实施例2(R)-2-(4-甲氧基苯基)丁酸苯酯(2b)的合成

从原料1b出发，反应实验步骤与实施例1中2a的合成方法相同，得到产物2b，产率：96％，ee：90％。[α]^D ₂₀＝-65(c0.23,CHCl₃)；IR(film)3414,2932,1753,1610,1592,1511,1252,816,750cm^-1；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)_,δ7.36–7.29(m,4H),7.22–7.16(m,1H),7.00–6.96(m,2H),6.93–6.87(m,2H),3.81(s,3H),3.64(t,J＝7.7Hz,1H),2.26–2.13(m,1H),2.07-1.78(m,1H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ172.9,159.0,150.9,130.8,129.5,129.2,125.9,121.6,114.2,55.4,52.8,26.9,12.3；HRMS(ESI)CalcdforC₁₇H₁₉O₃(M+H):271.1334.Found:271.1338.HPLC:ChiralcelOJ-H(25cm×0.46cm),hexane/2-propanol＝90/10,1.0mL/min,204nm,25℃,t_R＝27.54min(minor),38.92min(major)。

实施例3(R)-2-(对甲苯基)丁酸苯酯(2c)的合成

从原料1c出发，反应实验步骤与实施例1中2a的合成方法相同，得到产物2c，产率：91％，ee：90％。[α]^D ₂₀＝-74(c0.39,CHCl₃)；IR(film)3450,2964,1754,1646,1513,1491,749,687cm^-1；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35–7.26(m,4H),7.21–7.15(m,3H),7.01–6.96(m,2H),3.66(t,J＝7.7Hz,1H),2.35(s,3H),2.27–2.14(m,1H),1.95–1.82(m,1H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ172.8,150.9,137.2,135.7,129.6,129.4,128.0,125.8,121.6,53.2,26.9,21.2,12.3；HRMS(ESI)CalcdforC₁₇H₁₉O₂(M+H):255.1385.Found:255.1388.HPLC:ChiralcelOJ-H(25cm×0.46cm),hexane/2-propanol＝90/10,1.0mL/min,204nm,25℃,t_R＝15.59min(major),18.64min(minor)。

实施例4(R)-2-(间甲苯基)丁酸苯基酯(2d)的合成

从原料1d出发，反应实验步骤与实施例1中2a的合成方法相同，得到产物2d，产率：91％，ee：90％。[α]^D ₂₀＝-65(c0.24,CHCl₃)；IR(film)3451,2965,1755,1630,1592,1491,767,749cm^-1；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35–7.30(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.22–7.16(m,3H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.01–6.97(m,2H),3.65(t,J＝7.7Hz,1H),2.36(s,3H),2.27–2.15(m,1H),1.98–1.79(m,1H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ172.8,150.9,138.6,138.6,129.4,128.9,128.9,128.3,125.8,125.2,121.6,53.6,26.9,21.6,12.3；HRMS(ESI)CalcdforC₁₇H₁₉O₂(M+H):255.1385.Found:255.1385.HPLC:Chiralcel OJ-H(25cm×0.46cm),hexane/2-propanol＝90/10,1.0mL/min,204nm,25℃,t_R＝12.10min(minor),13.76min(major)。

实施例5(R)-2-(邻甲苯基)丁酸乙酯(2e)的合成

从原料1e出发，反应实验步骤与实施例1中2a的合成方法相同，得到产物2e，产率：90％，ee：88％。[α]^D ₂₀＝-60(c0.13,CHCl₃)；IR(film)3415,2965,1733,1636,1490,1463,750,732cm^-1；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.20–7.10(m,3H),4.19–4.02(m,2H),3.73(t,J＝8Hz,1H),2.38(s,3H),2.20–2.04(m,1H),1.87-1.67(m,1H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ174.4,137.9,136.3,130.5,126.8,126.8,126.4,60.7,48.8,26.4,19.9,14.3,12.4；HRMS(ESI)CalcdforC₁₃H₁₉O₂(M+H):207.1385.Found:207.1383.HPLC:ChiralcelOJ-H(25cm×0.46cm),hexane/2-propanol＝99.8/0.2,0.6mL/min,204nm,25℃,t_R＝11.24min(major),12.21min(minor)。

实施例6(R)-2-(4-溴苯基)丁酸苯基酯(2f)的合成

从原料1f出发，反应实验步骤与实施例1中2a的合成方法相同，得到产物2f，产率：>99％，ee：86％。[α]^D ₂₀＝-64(c0.18,CHCl₃)；IR(film)3461,2965,1754,1592,1489,1456,815,749cm^-1；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)7.50-7.47(m,2H),7.37–7.31(m,2H),7.29-7.26(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.00–6.96(m,2H),3.66(t,J＝7.7Hz,1H),2.28–2.14(m,1H),1.93-1.82(m,1H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ172.3,150.8,137.7,132.0,129.9,129.5,126.0,121.5,121.5,53.0,26.8,12.2；HRMS(ESI)CalcdforC₁₆H₁₆BrO₂(M+H):319.0334；Found:319.0337.HPLC:ChiralcelOJ-H(25cm×0.46cm),hexane/2-propanol＝95/5,1.0mL/min,204nm,25℃,t_R＝16.46min(minor),23.39min(major)。

实施例7(R)-2-(4-碘苯基)丁酸苯基酯(2g)的合成

从原料1g出发，反应实验步骤与实施例1中2a的合成方法相同，得到产物2g，产率：94％，ee：86％。[α]^D ₂₀＝-59(c0.13,CHCl₃)；IR(film)3477,2964,1755,1638,1592,1485,814,750cm^-1；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71-7.68(m,2H),7.39-7.29(m,2H),7.23–7.18(t,J＝7.7Hz,1H),7.17-7.14(m,2H),6.98(d,J＝7.7Hz,2H),3.64(t,J＝7.7Hz,1H),2.27–2.13(m,1H),1.94–1.80(m,1H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ172.2,150.8,138.4,137.9,130.2,129.5,126.0,121.5,93.1,53.2,26.8.HPLC:ChiralcelOJ-H(25cm×0.46cm),hexane/2-propanol＝95/5,1.0mL/min,204nm,25℃,t_R＝17.77min(minor),31.39min(major)。

实施例8(R)-2-([[1,1'-联苯]-4-基)丁酸苯基酯(2h)的合成

从原料1h出发，反应实验步骤与实施例1中2a的合成方法相同，得到产物2h，产率：98％，ee：90％。[α]^D ₂₀＝-69(c0.44,CHCl₃)；IR(film)3476,2965,1753,1619,1592,1486,816,748cm^-1；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.62–7.57(m,4H),7.49–7.41(m,4H),7.37–7.31(m,3H),7.22-7.17(m,1H),7.03–6.99(m,2H),3.74(t,J＝7.7Hz,1H),2.33–2.19(m,1H),2.02–1.85(m,1H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ172.7,150.9,140.8,140.5,137.7,129.5,128.9,128.6,127.5,127.5,127.2,125.9,121.6,53.3,26.9,12.3；HRMS(ESI)CalcdforC₂₂H₂₁O₂(M+H):317.1542；Found:317.1539.HPLC:ChiralcelOJ-H(25cm×0.46cm),hexane/2-propanol＝85/15,1.0mL/min,204nm,35℃,t_R＝19.86min(minor),23.97min(major)。

实施例9(R)-2-苯基丙酸苯酯(2i)的合成

从原料1i出发，反应实验步骤与实施例1中2a的合成方法相同，得到产物2i。产率：92％，ee：86％。[α]^D ₂₀＝-83(c0.2,CHCl₃)；IR(film)3414,2979,1757,1638,1592,1491,749,732cm^-1；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42–7.27(m,7H),7.21–7.16(m,1H),7.01–6.97(m,2H),3.96(q,J＝7.2Hz,1H),1.62(d,J＝7.2Hz,3H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ173.2,150.9,140.2,129.5,128.9,127.6,127.6,125.9,121.5,45.8,18.7；HRMS(ESI)CalcdforC₁₅H₁₅O₂(M+H):227.1072；Found:227.1078.HPLC:ChiralcelOJ-H(25cm×0.46cm),hexane/2-propanol＝90/10,1.0mL/min,204nm,25℃,t_R＝32.89min(major),36.80min(minor)。

实施例10(R)-2-苯基戊酸苯酯(2j)的合成

从原料1j出发，反应实验步骤与实施例1中2a的合成方法相同，得到产物2j，产率：91％，ee：92％。[α]^D ₂₀＝-60(c0.13,CHCl₃)；IR(film)3415,2929,1755,1618,1592,1491,750,697cm^-1；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43–7.27(m,7H),7.21–7.16(m,1H),7.00–6.96(m,2H),3.80(t,J＝7.7Hz,1H),2.23–2.12(m,1H),1.92–1.80(m,1H),1.39(ddd,J＝14.2,9.3,7.6Hz,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ172.8,150.9,138.9,129.5,128.8,128.1,127.5,125.9,121.6,51.7,35.7,20.9,14.0；HRMS(ESI)CalcdforC₁₇H₁₉O₂(M+H):255.1385；Found:255.1387.HPLC:ChiralcelOJ-H(25cm×0.46cm),hexane/2-propanol＝90/10,1.0mL/min,204nm,25℃,t_R＝12.84min(minor),15.07min(major)。

实施例11(R)-2-(3-苯氧基苯基)丙酸苯酯(2k)的合成

从原料1k出发，反应实验步骤与实施例1中2a的合成方法相同，得到产物2k，产率：95％，ee：87％。[α]^D ₂₀＝-62(c0.18,CHCl₃)(86％ee)；IR(film)3473,2963,1757,1583,1487,1260,764,750cm^-1；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39-7.29(m,5H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.16–7.06(m,3H),7.05–6.91(m,5H),3.93(q,J＝7.1Hz,1H),1.60(d,J＝7.2Hz,4H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ172.8,157.8,157.2,150.9,142.2,130.2,129.9,129.5,125.9,123.5,122.5,121.5,119.1,118.3,117.8,45.6,18.6；HRMS(ESI)CalcdforC₂₁H₁₉O₃(M+H):319.1334；Found:319.1332.HPLC:ChiralcelOJ-H(25cm×0.46cm),hexane/2-propanol＝80/20,1.0mL/min,204nm,25℃,t_R＝32.36min(major),38.65min(minor)。

实施例12

将2-(苯氧羰基)-2-苯基丁酸(1a,28.4mg,0.1mmol,1equiv.),(0.46mg,0.001mmol,0.01equiv)加入到4mL的反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷氯仿(1.0mL)，反应混合在20℃下搅拌直到原料反应完全；旋干有机相，剩余的残余物用硅胶色谱柱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到对应产物2a。

实施例13

将2-(苯氧羰基)-2-苯基丁酸(1a,28.4mg，0.1mmol，1equiv.)，(13.8mg，0.03mmol，0.3equiv)加入到4mL的反应瓶中，加入四氢呋喃(1.0mL)，反应混合在50℃下搅拌直到原料反应完全；旋干有机相，剩余的残余物用硅胶色谱柱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到对应产物2a。

实例14(R)-2-(3-苯氧基苯基)丙酸苯酯(2k)水解成非甾体抗炎药非洛布洛芬2k’

水解反应方程式如下所示：

在0℃，将30％的H₂O₂(0.36mL)和LiOH(2.0M，0.93mL)加入到(R)-2-(3-苯氧基苯基)丙酸苯酯2k(0.20g)的四氢呋喃(3.7mL)和水(0.36mL)的混合溶液中，反应在0℃继续反应6小时，接着用NaS₂O₃(0.7M，3.7mL)和NaHCO₃(0.5M，7.4mL)淬灭反应，并且反应在0℃继续反应15min，使用20％HCl酸化至pH为3，EtOAc(5mL*3)萃取反应，有机相合并，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到非洛布洛芬2k’(0.14g)，产率：95％，ee:86％.[α]^D ₂₀＝41(c0.41,CHCl₃)(86％ee).[α]^D ₂₀＝41(c0.41,CHCl₃)(86％ee).IR(KBr):ν(cm^-1)3473,2930,1708,1583,1488,1245,752,691.¹HNMR(400MHz,CHCl₃)δ7.38–7.23(m,3H),7.15–7.04(m,2H),7.04–6.99(m,3H),6.89(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),3.72(q,J＝7.2Hz,1H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H).¹³CNMR(100MHz,CHCl₃)δ180.6,157.6,157.0,141.7,129.9,129.8,123.5,122.5,119.1,118.3,117.6,45.3,18.2.HPLC:ChiralcelAD-H(25cm×0.46cm),hexane/2-propanol/CF₃COOH＝90/10/0.1,1.0mL/min,204nm,25℃,t_R＝24.42min(minor),28.20min(major)。

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