阅读说明：本技术 一种扑热息痛生产过程中显色物质的合成与提纯方法 (Synthesis and purification method of chromogenic substance in production process of paracetamol ) 是由 陈宝梁 肖欣 于 2020-05-08 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种扑热息痛生产过程中显色物质的合成与提纯方法,其中合成方法为：1)将铵盐和苯酚完全溶解于水中,得到溶液A；2)向溶液A中加入碱盐完全溶解后,得到pH呈碱性的溶液B；3)向溶液B中加入氧化剂,并在5～100℃下保持1h以上,得到含有所述显色物质的溶液C。提纯方法为：将填充了固相填料的萃取柱用活化溶剂活化；将含有显色物质的溶液上样,上样过程中保证溶液C的显色物质不穿透萃取柱；将萃取柱先用超纯水冲洗,再用洗脱溶剂洗脱,并收集洗脱液；将洗脱液进行干燥浓缩处理,得到提纯的显色物质。本发明得到了一种与扑热息痛生产过程中显色物质化学结构完全一致的物质,该物质有望成为扑热息痛产品质量检验检测中的杂质标准品。(The invention discloses a method for synthesizing and purifying a chromogenic substance in a production process of paracetamol, wherein the synthesizing method comprises the following steps: 1) completely dissolving ammonium salt and phenol in water to obtain a solution A; 2) adding alkali salt into the solution A to be completely dissolved to obtain a solution B with alkaline pH; 3) adding an oxidant into the solution B, and keeping the solution at the temperature of 5-100 ℃ for more than 1h to obtain a solution C containing the chromogenic substance. The purification method comprises the following steps: activating the extraction column filled with the solid-phase filler by using an activating solvent; loading the solution containing the chromogenic substance, wherein the chromogenic substance of the solution C is ensured not to penetrate the extraction column in the loading process; washing the extraction column with ultrapure water, eluting with an elution solvent, and collecting the eluate; and drying and concentrating the eluent to obtain the purified chromogenic substance. The substance obtained by the invention has a chemical structure completely consistent with that of a chromogenic substance in a production process of paracetamol, and is expected to become an impurity standard substance in quality inspection and detection of paracetamol products.)

一种扑热息痛生产过程中显色物质的合成与提纯方法

技术领域

本发明属于化学品合成领域，尤其涉及一种扑热息痛生产过程中显色物质的合成与提纯方法。

技术背景

高纯的扑热息痛是一种白色晶体，是感冒药的主要成分。然而在扑热息痛生产过程中常会得到不同颜色的粗品，例如红色、黑色、灰色、绿色和蓝色等。但长期以来，人们对扑热息痛生产过程中的这些显色物质不甚了解，其中的一个重要原因是对该物质的化学结构不清楚。虽然有一些质谱检测的结构怀疑该物质是靛酚，但由于从药剂公司购买的所谓靛酚标准品与显色物质在诸多性质上不一致，因此该结构一直未得到真正认可。这也使得显色物质的研究止步不前，其中的关键在于缺乏该显色物质的标准品。因此合成与扑热息痛生产过程中的显色物质结构一致的化合物对于显色物质的检验检测、保障药物质量与安全具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于得到一种与扑热息痛生产过程中的显色物质结构完全一致的化合物，并提供一种扑热息痛生产过程中显色物质的合成与提纯方法。本发明为保障扑热息痛产品质量提供技术支持，有望成为扑热息痛显色物质检测的标准品。

本发明所采用的具体技术方案如下：

一种扑热息痛生产过程中显色物质的合成方法，其包括如下步骤：

1)将铵盐和苯酚完全溶解于水中，得到溶液A；

2)向溶液A中加入碱盐完全溶解后，得到pH呈碱性的溶液B；

3)向溶液B中加入氧化剂，并在5～100℃下保持1h以上，得到含有所述显色物质的溶液C。

作为优选，步骤2)中溶液A加入碱盐之前，先向溶液A中加入催化剂，并使催化剂完全溶解于溶液A中。

作为优选，铵盐包括氯化铵、硝酸铵、硫酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵、醋酸铵、草酸铵、甲酸铵、过硫酸铵或钼酸铵。

作为优选，碱盐包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、氢氧化钡、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化锶、氢氧化铷、氨水、甲胺、碳酸钠或碳酸氢钠。

作为优选，氧化剂包括对苯酚、次氯酸盐、氯气、过氧化氢、过硫酸钾、次氯酸、二氧化硫、三氧化硫、氧气、臭氧、高氯酸、高氯酸盐、芬顿试剂、氟气、硝酸、硫酸、过二硫酸及其盐、过硫酸及其盐、亚氯酸及其盐、重铬酸及其盐、高锰酸盐、过硼酸盐、铋酸盐、一氧化二氮、二氧化氮或四氧化二氮。

作为优选，催化剂包括氯化铁、氯化亚铁、硝酸铁、硝酸亚铁、氰化铁，氰化亚铁、氯化锰、硝酸锰、铁***、亚铁***、亚硝基铁***、硝基铁***、铁***、亚铁***、亚硝基铁***或硝基铁***。

本发明的另一目的还在于提供一种将根据上述任一方法合成的显色物质提纯的方法，其包括如下步骤：

1)将填充了固相填料的萃取柱用活化溶剂活化；2)将溶液C上样，上样过程中保证溶液C的显色物质不穿透萃取柱；3)将萃取柱先用超纯水冲洗，再用洗脱溶剂洗脱，并收集洗脱液；4)对步骤3)中得到的洗脱液进行干燥浓缩处理，得到提纯的显色物质。

作为优选，固相填料包括反相C4、正相C4、反相C8、正向C8、反相C18、正相C18、硅胶、氧化铝或活性炭以及在这些固相填料基础上进行修饰与改性的填料。

作为优选，活化溶剂和洗脱溶剂均包括水、甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇、乙腈、苯、环己烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲酰胺、丙酮、二氧六环、甲乙酮、***、氯仿、二氯甲烷或四氯甲烷以及这些溶剂以一定比例调配的混合溶剂。

作为优选，干燥浓缩处理包括冷冻干燥、烘干、旋转蒸发、自然干燥、氮吹，处理温度为-70～100℃。

本发明相对于现有技术而言，具有以下有益效果：

本发明利用氧化剂进行精确氧化还原，得到了一种与扑热息痛生产过程中显色物质完全一致的化学结构，本发明合成并提纯的产物有望成为扑热息痛产品质量检验或检测中的显色物质标准品。

附图说明

图1为利用本发明方法得到的显色物质与实际扑热息痛生产过程中过酸料显色物质的母离子碎片(正离子模式)；

图2为图1中利用本发明方法得到的显色物质的核磁谱图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步阐述和说明。

一种扑热息痛生产过程中显色物质的合成方法，其包括如下步骤：

1)分别称取0.1mg～1000g的铵盐和0.1～1000g的苯酚，将称取的铵盐和苯酚完全溶解于1～20000mL超纯水中，得到溶液A。2)向溶液A中加入0.01～200g碱盐使溶液的pH呈碱性，保持一定时间使加入的碱盐完全溶解，得到溶液B；该步骤在溶液A加入碱盐之前，也可以先向溶液A中加入0.01mg～100g催化剂以使溶液A活化。3)向溶液B中加入氧化剂进行氧化，氧化反应在5～100℃下保持1h以上使反应完全，即得到合成了显色物质的溶液C，将得到的溶液C留存，用于之后的提纯，得到显色物质。

在合成显色物质的过程中，用到的铵盐可以为氯化铵、硝酸铵、硫酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵、醋酸铵、草酸铵、甲酸铵、过硫酸铵或钼酸铵。碱盐可以为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、氢氧化钡、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化锶、氢氧化铷、氨水、甲胺、碳酸钠或碳酸氢钠。氧化剂可以为对苯酚、次氯酸盐、氯气、过氧化氢、过硫酸钾、次氯酸、二氧化硫、三氧化硫、氧气、臭氧、高氯酸、高氯酸盐、芬顿试剂、氟气、硝酸、硫酸、过二硫酸及其盐、过硫酸及其盐、亚氯酸及其盐、重铬酸及其盐、高锰酸盐、过硼酸盐、铋酸盐、一氧化二氮、二氧化氮或四氧化二氮。催化剂可以为氯化铁、氯化亚铁、硝酸铁、硝酸亚铁、氰化铁，氰化亚铁、氯化锰、硝酸锰、铁***、亚铁***、亚硝基铁***、硝基铁***、铁***、亚铁***、亚硝基铁***或硝基铁***。

需要指出的是，所得溶液C的颜色可能为黄色、蓝色、紫色或绿色，但这些均应视为红光物质，因为在提纯分离之后，得到的固体物质溶解在酸中之后均呈红色。

通过上述合成显色物质的方法得到了溶液C，溶液C中含有合成的显色物质。为了将其从溶液中提纯出来，可以采用固相萃取的方法。具体操作如下：

1)将填充了固相填料的萃取柱先用活化溶剂进行活化处理；2)将用上述方法合成了显色物质的溶液C上样0.1-1000mL，上样过程中保证溶液C的显色物质不穿透萃取柱；3)然后将萃取柱先用0.001-100L纯水冲洗，再用0.01-1000mL洗脱溶剂洗脱，并收集洗脱液；4)最后对步骤3)中得到的洗脱液进行干燥浓缩处理，即可得到提纯的显色物质。

在提纯显色物质的过程中，用到的固相填料可以为反相C4、正相C4、反相C8、正向C8、反相C18、正相C18、硅胶、氧化铝或活性炭以及在这些固相填料基础上进行修饰与改性的填料。活化溶剂和洗脱溶剂均可以采用水、甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇、乙腈、苯、环己烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲酰胺、丙酮、二氧六环、甲乙酮、***、氯仿、二氯甲烷或四氯甲烷以及这些溶剂以一定比例调配的混合溶剂。采用的干燥浓缩处理可以为冷冻干燥、烘干、旋转蒸发、自然干燥、氮吹，在处理过程中，设定温度为-70～100℃，时长为1min～15d。

上述合成与提纯过程中，具体的参数需要通过试验进行调整。需要说明的是，将显色物质从溶液C提纯的方法除了上述的固相萃取方法，还可以采用类似原理的萃取、色谱等方法提纯得到。由于提纯方法的操作步骤及原理为本领域技术人员的常规操作手段，因此不再一一赘述。

实施例1

如图1所示，本实施例通过对苯酚的精确氧化还原，合成了在碱性条件下显蓝光的显色物质。本实施例的具体操作方法为：在玻璃瓶中加入154.6g 0.1M NH₄Cl的溶液，然后分别加入28.7g苯酚、3792.4L超纯水混合均匀，使加入的固体物质完全溶解。加入0.338g的亚硝基铁***(Na₂Fe(CN)₅(NO)·2H₂O)作为催化剂，再加入9.231g NaOH固体调节溶液pH。保持10分钟后，NaOH固体完全溶解，之后迅速加入15.20g的NaOCl(含5.2％活性氯)进行氧化反应。在25℃下反应2d后即可得到含有显色物质的蓝色溶液。

将得到的蓝色溶液采用人工固相萃取的方法进行提纯，所用的固相萃取小柱为C18反相柱，规格为1000mg/6mL，具体操作方法为：先用2mL甲醇活化固相萃取柱，然后用泵抽的方法上样5mL，在上样过程中保证蓝色溶液不穿透固相萃取柱。将萃取柱先用30mL超纯水冲洗，再用2mL甲醇溶液洗脱，并收集洗脱液。将收集的洗脱液干燥后可获得合成的显色物质纯品。

将采用上述方法得到的显色物质纯品溶解于CD₃OD中，并在300M核磁下用H-NMR鉴定其纯度。用飞行时间质谱对比本发明合成的显色物质纯品和扑热息痛药厂过酸料显色物质的质谱母离子和碎片离子信号，以判断两种显色物质是否属于同一化合物。

由图1可知，合成显色物质纯品中母离子的m/z为200.0706Da，而扑热息痛药厂过酸料显色物质的母离子m/z为200.0709Da。可见，两者在母离子大小上十分接近，因此可以断定两者拥有相同的分子式。再对合成显色物质纯品的离子碎片与扑热息痛药厂过酸料显色物质的离子碎片进行交叉对比，可以发现，扑热息痛药厂过酸料显色物质m/z＝200.0709的离子碎片均能在合成显色物质纯品的离子碎片中找到，并且其强度顺序也非常一致。

因此可以认定，本发明合成的显色物质纯品是与扑热息痛药厂过酸料显色物质完全一致的化合物。由于合成的显色物质纯品中主要杂质是苯酚，所以在图2的核磁谱图中，可以利用其峰高比计算出合成显色物质纯品的纯度为83.75％。

由于扑热息痛纯品为白色晶体，而扑热息痛固体粗品的颜色除了红光以外，还有多种其他颜色，比如蓝色、绿色、黑色、灰色等，但将其溶解之后均能发现溶液呈红色。因此，针对扑热息痛生产过程中的所有在可见光下显颜色的化合物的不同称谓均应视为等同于本发明的“显色物质”。其采用与本发明类似的合成和提纯方法也应视为本发明的保护范围。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的其他技术人员来说，在不脱离本发明原理的前体下的若干改进、修正、成比例放大或缩小也应视为本发明的保护范围。