阅读说明：本技术 一种孔雀石绿盐的合成方法 (method for synthesizing malachite green salt ) 是由 李�杰 李永利 陈鹰 于 2019-09-25 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种孔雀石绿盐的合成方法,本发明的方法完全摒弃了现有技术中传统的合成方法,尝试了一种全新的合成路线,首次采用先制备格氏试剂,再进行亲核加成的方式来合成隐色孔雀石绿,意外地发现,采用该方法合成的副产物很少,产物的得率很高；并且,由此合成的隐色孔雀石绿制备获得的孔雀石绿盐的杂质很少,可以用作孔雀石绿标准品的优质候选物；另外,本发明的方法与传统的合成方法相比,反应条件更为温和,操作更为简单。(the invention relates to a synthesis method of malachite green salt, the method of the invention completely abandons the traditional synthesis method in the prior art, tries a brand-new synthesis route, firstly adopts the mode of preparing Grignard reagent and then carrying out nucleophilic addition to synthesize the leucomalachite green, and unexpectedly finds that the synthesis method has few by-products and high product yield; moreover, the malachite green salt prepared from the synthesized leucomalachite green has few impurities and can be used as a high-quality candidate of a malachite green standard substance; in addition, compared with the traditional synthetic method, the method has the advantages of mild reaction conditions and simpler operation.)

一种孔雀石绿盐的合成方法

技术领域

本发明涉及一种孔雀石绿盐的合成方法，属于化工合成技术领域。

背景技术

孔雀石绿是一种人工合成的三苯甲烷类有机化合物，既是染料，也是杀真菌、杀细菌、杀寄生虫的药物，针对鱼体水霉病和鱼卵的水霉病有特效(是目前市面上针对水霉病的唯一特效药物)，也可以用于治疗鳃霉病、小瓜虫病、车轮虫病、指环虫病、斜管虫病、三代虫病和其他一些细菌性疾病。

然而，孔雀石绿具有潜在致癌性，长期超量使用可致癌，因此已被我国农业部列为食用性水产的禁药，无公害水产养殖领域国家明令禁止添加。

为了更好地防止孔雀石绿在水产养殖中的滥用，需要能够准确监测水产品中孔雀石绿残留。为准确监测，就需要使用高质量的孔雀石绿标准物质。

关于标准物质，其质量与候选物的纯度、杂质的种类和含量以及标准物质的可复制性息息相关。

在现有技术中，孔雀石绿作为人工合成化合物，其标准物质的合成通常也采用传统的合成方法，简单来说，是采用苯甲醛与二甲苯胺在浓盐酸存在的环境下混合，加热缩合生成隐色孔雀石绿，在酸性条件下加过氧化铅使其氧化，并在碱性液中沉淀生成孔雀石绿(Fischer O.ChemischeBerichte,1900,33,3356)。

然而，上述传统的合成方法条件较为苛刻，步骤复杂，更为严重的是产生的杂质太多，不易分离，不适合作为标准物质候选物的合成方法。

因此，本领域希望能够开发出一种新的孔雀石绿盐的合成方法，采用该方法合成过程的副产物少，杂质少，产物可以用作孔雀石绿标准品的候选物。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明一方面提供了一种孔雀石绿盐的合成方法，该合成方法包含制备隐色孔雀石绿和通过所述隐色孔雀石绿制备孔雀石绿盐的过程，其中，

所述制备隐色孔雀石绿的过程包含以下两个步骤：

步骤a)：制备格氏试剂，采用如下式(1)化合物和镁屑在无水四氢呋喃溶剂中加热反应制得格氏试剂；

所述步骤a)在无水无空气的条件下进行；

其中，上述式(1)中的x为溴或碘；

步骤b)：将苯甲酸苄酯或苯甲酸叔丁酯的无水四氢呋喃溶液加入到步骤a)制备获得的格氏试剂中，搅拌进行亲核加成反应，反应淬灭后，静置分液分出有机相和水相，从所述分液获得的水相中萃取有机相，合并所述分液获得的有机相和所述萃取获得的有机相，再从合并的有机相中减压除去有机溶剂获得如下式(2)所示的隐色孔雀石绿；

优选的，在所述步骤a)中，先对反应容器进行无水无空气操作处理，再向其中加入镁屑、无水四氢呋喃溶剂和碘，加热引发反应后，缓慢滴加式(1)化合物的无水四氢呋喃溶液，保持微沸，回流反应直至所述镁屑的量不再发生变化，即获得所述的格氏试剂。

优选的，所述式(1)化合物中的x为溴。

优选的，在所述步骤b)中，将步骤a)获得的格氏试剂冷却至0℃，搅拌下滴加苯甲酸苄酯或苯甲酸叔丁酯的无水四氢呋喃溶液，缓慢恢复至室温后搅拌反应。

优选的，在所述步骤b)中，待所述搅拌反应完全后，冰水浴下滴加3-5mol/L的盐酸溶液淬灭反应。

优选的，在所述步骤b)中，待淬灭完全后静置分液分出有机相和水相，再用***萃取所述分液获得的水相至少一次，合并所述分液获得的有机相和所述萃取获得的有机相，并对合并后的有机相用5％的碳酸氢纳溶液和水依次洗后，再用无水硫酸钠干燥，过滤后减压去除有机溶剂，获得所述隐色孔雀石绿。

优选的，所述通过所述隐色孔雀石绿制备孔雀石绿盐的过程为将所述隐色孔雀石绿与酒石酸进行反应获得孔雀石绿酒石酸盐。

优选的，所述通过所述隐色孔雀石绿制备孔雀石绿盐的过程如下：

将所述隐色孔雀石绿溶解于甲醇溶剂中，再加入浓度为0.5～2mol/L的酒石酸水溶液，加热回流反应；待反应完全后静置分液分出有机相和水相，从所述分液获得的水相中萃取有机相，合并所述分液获得的有机相和所述萃取获得的有机相，再从合并的有机相中减压除去有机溶剂获得所述孔雀石绿酒石酸盐。

优选的，所述通过所述隐色孔雀石绿制备孔雀石绿盐的过程为将所述隐色孔雀石绿与浓盐酸进行反应获得孔雀石绿氯化物。

优选的，所述通过所述隐色孔雀石绿制备孔雀石绿盐的过程如下：

将所述隐色孔雀石绿溶解于甲醇溶剂中，再加入浓度为10～12mol/L的浓盐酸，加热回流反应；待反应完全后静置分液分出有机相和水相，从所述分液获得的水相中萃取有机相，合并所述分液获得的有机相和所述萃取获得的有机相，再从合并的有机相中减压除去有机溶剂获得所述孔雀石绿氯化物。

本发明的孔雀石绿盐的合成方法，完全摒弃了现有技术中传统的合成方法，尝试了一种全新的合成路线，首次采用先制备格氏试剂，再进行亲核加成的方式来合成隐色孔雀石绿，意外地发现，采用该方法合成的副产物很少，产物的得率很高；并且，由此合成的隐色孔雀石绿制备获得的孔雀石绿盐的杂质很少，可以用作孔雀石绿标准品的优质候选物；另外，本发明的方法与传统的合成方法相比，反应条件更为温和，操作更为简单。

具体实施方式

在本发明的一个具体实施方案提供了一种孔雀石绿盐的合成方法，该合成方法包含制备隐色孔雀石绿和通过所述隐色孔雀石绿制备孔雀石绿盐的过程，其中，

所述制备隐色孔雀石绿的过程包含以下两个步骤：

步骤a)：制备格氏试剂，采用如下式(1)化合物和镁屑在无水四氢呋喃溶剂中加热反应制得格氏试剂；

所述步骤a)在无水无空气的条件下进行；

其中，上述式(1)中的x为溴或碘；

步骤b)：将苯甲酸苄酯或苯甲酸叔丁酯的无水四氢呋喃溶液加入到步骤a)制备获得的格氏试剂中，搅拌进行亲核加成反应，反应淬灭后，静置分液分出有机相和水相，从所述分液获得的水相中萃取有机相，合并所述分液获得的有机相和所述萃取获得的有机相，再从合并的有机相中减压除去有机溶剂获得如下式(2)所示的隐色孔雀石绿；

在上述方案中，关于制备隐色孔雀石绿的过程，本发明的发明人完全摒弃了现有技术中传统的合成方法，尝试了一种全新的合成路线，首次采用先制备格氏试剂，再进行亲核加成的方式来合成隐色孔雀石绿，意外地发现，采用该方法合成的副产物很少，产物的得率很高；并且，由此合成的隐色孔雀石绿制备获得的孔雀石绿盐的杂质很少，可以用作孔雀石绿标准品的优质候选物；另外，本发明的方法与传统的合成方法相比，反应条件更为温和，操作更为简单。

在上述实施方案中，步骤a)中采用的是“镁屑”，即化学金属镁的粉屑，其不同于化工领域俗称的“镁粉”；在本发明的实施方案中，虽然“镁粉”也可以使用，但一方面“镁粉”反应太过剧烈，二是镁粉表面容易形成氧化膜，三是镁粉不容易纯化，因此，在本发明的实施方案的步骤a)中尽量使用“镁屑”。

在上述实施方案中，步骤a)必须满足格氏试剂制备的要求，也就是必须在无水的环境下，以及隔绝空气的条件下进行。

在本发明的一个优选实施方案中，在所述步骤a)中，先对反应容器进行无水无空气操作处理，再向其中加入镁屑、无水四氢呋喃溶剂和碘，加热引发反应后，缓慢滴加式(1)化合物的无水四氢呋喃溶液，保持微沸，回流反应直至所述镁屑的量不再发生变化，即获得所述的格氏试剂。

关于格氏试剂的制备，为保证无水环境，在反应前向反应容器中加入了少量的碘；引发反应时，对反应容器微微加热至回流，若碘的颜色开始渐渐消退，溶液变浑浊，说明反应已经引发，迅速撤去热源；然后缓慢滴加式(1)化合物的无水四氢呋喃溶液，滴速以维持反应液微沸(平稳沸腾)为宜；回流反应直至所述镁屑的量不再发生变化，即制备格氏试剂的反应完成。

以下通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明并不限于这些具体实施方式。

实施例1

制备隐色孔雀石绿

步骤a)：制备格氏试剂；

对100mL三口瓶进行无水无空气操作后，加入镁屑(2.64g，110mmol)、无水四氢呋喃10mL和一粒碘，加热引发反应后，缓慢滴入4-溴-N,N-二甲基苯胺(如下式(1-1)的化合物)(14.3mL，100mmol)的四氢呋喃溶液10mL保持微沸，滴加完后继续回流反应直至镁屑剩下的量不再发生变化。

关于格氏试剂的制备，本实施例采用的是溴取代的N,N-二甲基苯胺，当然也可以采用其他卤素取代的N,N-二甲基苯胺，例如碘取代的N,N-二甲基苯胺。

步骤b)：

冷却至0℃，搅拌下滴加苯甲酸苄酯(8.5mL，45mmol)的四氢呋喃溶液10mL，缓慢恢复至室温后搅拌2h；冰水浴下滴加4mol/L的盐酸溶液40mL淬灭反应；

淬灭完全后静置分液，分出有机相和水相；取分液后的水相，用***萃取三次；合并分液获得的有机相和萃取获得的有机相，用5％碳酸氢钠溶液20mL和水依次洗后，再用无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，得隐色孔雀石绿粗品14.72g，收率99％。

隐色孔雀石绿粗品的核磁共振氢谱数据如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.24(2H,m),7.13(3H,m),6.98(4H,d,J＝7Hz),6.81(5H,m),2.90(12H,s)。

隐色孔雀石绿粗品的结构式如下式(2)：

实施例2

制备隐色孔雀石绿

步骤a)同实施例1；

步骤b)

冷却至0℃，搅拌下滴加苯甲酸叔丁酯(8.0mL，45mmol)的四氢呋喃溶液10mL，缓慢恢复至室温后搅拌2h；冰水浴下滴加4mol/L的盐酸溶液40mL淬灭反应；

淬灭完全后静置分液，分出有机相和水相；取分液后的水相，用***萃取三次；合并分液获得的有机相和萃取获得的有机相，用5％碳酸氢钠溶液20mL和水依次洗后，再用无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，得隐色孔雀石绿粗品14.72g，收率99％。

隐色孔雀石绿粗品的核磁共振氢谱数据如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.24(2H,m),7.13(3H,m),6.98(4H,d,J＝7Hz),6.81(5H,m),2.90(12H,s)。

实施例3

制备孔雀石绿酒石酸盐

250mL烧瓶中加入实施例1或实施例2获得的隐色孔雀石绿粗品(4.96g,15mmol)、甲醇100mL、浓度为1mol/L的酒石酸水溶液10mL，回流1h。冷却后静置分液，分出有机相和水相；取分液后的水相用***萃取三次；合并分液获得的有机相和萃取获得的有机相，用水洗后，再用无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂；所得粗品用甲醇/三氯甲烷柱层析后得孔雀石绿酒石酸盐7.09g，收率51％。

孔雀石绿酒石酸盐的核磁共振氢谱数据如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ10.00(2H,s),7.66(1H,s),7.53(2H,s),7.35(6H,m),6.92(4H,s),3.33(12H,s)。

实施例3的从隐色孔雀石绿粗品制备孔雀石绿酒石酸盐的反应过程如下：

实施例4

制备孔雀石绿氯化物

孔雀石绿氯化物，即孔雀石绿的氯盐。

250mL烧瓶中加入实施例1或实施例2获得的隐色孔雀石绿粗品(4.96g,15mmol)、甲醇100mL、浓盐酸(浓度为12mol/L)1mL，回流1h。冷却后静置分液，分出有机相和水相；取分液后的水相用***萃取三次；合并分液获得的有机相和萃取获得的有机相，用水洗后，再用无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂；所得粗品用甲醇/三氯甲烷柱层析后得孔雀石绿氯化物2.63g，收率48％。

孔雀石绿氯化物的核磁共振氢谱数据如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.66(1H,s),7.53(2H,s),7.35(6H,m),6.92(4H,s),3.33(12H,s)。

实施例4的从隐色孔雀石绿粗品制备孔雀石绿氯化物的反应过程如下：

应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施方式中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。