具体实施方式

在一些方面，本申请提供了包含一种或多种迷路蛋白衍生肽的抗原组合物。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含B细胞表位和T细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽激活T细胞和B细胞适应性免疫应答。在一些实施方案中，所述一种或多种迷路蛋白衍生肽的长度在8与25个氨基酸之间，如长度在12与25个氨基酸之间。

本申请的公开文本部分地基于以下发现：可以将迷路蛋白衍生肽设计为包含B细胞表位和/或T细胞表位以触发B细胞介导的适应性免疫应答并且还引发T细胞介导的适应性免疫反应，以更有效地破坏癌细胞。在一些方面，本申请的公开文本部分地基于以下发现：可以将迷路蛋白衍生肽设计为引发免疫应答以有效破坏癌细胞。包含此类迷路蛋白衍生肽的疫苗和包含一种或多种此类迷路蛋白衍生肽的组合将允许改善表达迷路蛋白的癌症的治疗。

包含B细胞表位和T细胞表位的迷路蛋白衍生肽的设计具有挑战性，因为B细胞和T细胞之间的抗原识别机制差异很大。B细胞通过包含免疫球蛋白的抗原受体靶向暴露于溶剂的抗原，所述抗原包括线性和构象抗原。相比之下，T细胞通过T细胞受体识别抗原呈递细胞(APC)表面呈递的抗原。此类抗原由APC加工，然后通过例如I类主要组织相容性复合物(MHCI)或II类主要组织相容性复合物(MHCII)呈递到APC表面。参见例如Sanchez-Trincado,J.L.,等人,J Immunol,2017。

B细胞和T细胞在体内对抗原的识别是高度不可预测的。增加肽抗原长度会增加与非靶抗原的交叉反应。因此，创造能够以高靶标特异性激活B细胞和T细胞免疫应答的肽是一项挑战，所述肽可以合成并稳定配制于药学上可接受的媒介物中，对体内使用是安全的，并提高足够免疫原性应答以有效治疗癌症。本申请公开了包含B细胞表位和T细胞表位并适用于癌症疫苗的迷路蛋白衍生肽。

因此，在一些方面，本公开文本提供了包含一种或多种迷路蛋白衍生肽的抗原组合物，其中每种迷路蛋白衍生肽包括T细胞表位和B细胞表位中的一种或多种。在一些实施方案中，所述一种或多种迷路蛋白衍生肽中的每种包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述一种或多种迷路蛋白衍生肽的长度在8与25个氨基酸之间。在一些实施方案中，所述一种或多种迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白的一部分是基本上同源的。在一些实施方案中，所述一种或多种迷路蛋白衍生肽中的每种包含非末端脯氨酸残基。

在其他方面，本公开文本提供了抗原组合物，其包含一种或多种选自以下的迷路蛋白衍生肽：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽；和(d)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中所述一种或多种迷路蛋白衍生肽的长度在12与25个氨基酸之间，并且其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述一种或多种迷路蛋白衍生肽包括两种或更多种迷路蛋白衍生肽。在一些实施方案中，所述一种或多种迷路蛋白衍生肽包括三种或更多种迷路蛋白衍生肽。在一些实施方案中，所述一种或多种迷路蛋白衍生肽包括四种迷路蛋白衍生肽。还提供了包含本文公开的抗原组合物的组合物，包括其试剂盒、药物和组合物(如药物组合物和单位剂量)。

在其他方面，本公开文本提供了疫苗组合物，其包含：(a)本文公开的抗原组合物；和(b)药学上可接受的媒介物。还提供了包含本文公开的抗原组合物的疫苗组合物，包括其试剂盒、药物和组合物(如药物组合物和单位剂量)。

在其他方面，本公开文本提供了在有需要的个体中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用本文所述的疫苗组合物。

在其他方面，本公开文本提供了在宿主动物中产生抗体的方法，所述方法包括向所述宿主动物施用本文所述的抗原组合物、核酸或疫苗组合物中的任何一种，从而产生所述抗体。

本领域技术人员还将理解，在不脱离本公开文本的范围的情况下，可以对本文描述的实施方式的形式和细节进行改变。此外，虽然已经参考各种实施方式描述了各种优点、方面和目的，但是本公开文本的范围不应受对此类优点、方面和目的的参考的限制。

定义

如本文所用，术语“基本上同源”是指本文公开的序列与参考序列相比的序列相似性，其中所述序列与参考序列或其一部分具有至少约85％相似性(例如，同源性)，如至少约86％相似性、87％相似性、88％相似性、89％相似性、90％相似性、91％相似性、92％相似性、93％相似性、94％相似性、95％相似性、96％相似性、97％相似性、98％相似性、99％相似性或100％相似性中的任一者。用于确定序列相似性的方法在本领域中是已知的，例如如Pearson,W.R.,Curr Protoc Bioinformatics,2013中所述。

如本文所用，术语“治疗”(“treating”或“treatment”)是用于获得包括临床结果在内的有益或期望结果的方法。出于本申请的目的，有益的或所希望的临床结果包括但不限于以下中的一种或多种：缓解由疾病引起的一种或多种症状，减小疾病的程度，稳定疾病(例如，预防或延迟疾病的恶化)，预防或延迟疾病的传播(例如，转移)，预防或延迟疾病的复发，延迟或减缓疾病的进展，改善疾病状态，提供疾病的缓解(例如部分的或全部的)，减少治疗疾病所需的一种或多种其他药物的剂量，延迟疾病的进展，提高生活质量和/或延长存活。“治疗”(“treating”或“treatment”)还涵盖减少癌症的病理结果。本申请的方法考虑了这些治疗方面中的任何一个或多个。

如本文所用，术语“组合疗法”或“组合治疗”意指第一药剂与至少一种其他药剂结合施用。“与……结合”是指施用一种治疗模式如疫苗组合物，此外还施用另一种治疗模式(但不一定同时)。因此，“与……结合”是指在向个体递送一种治疗模式之前、期间或之后施用另一种治疗模式。

如本文所用，术语“有效量”是指足以治疗特定障碍、病症或疾病，如改善、缓和、减轻和/或延迟所述障碍、病症或疾病的一种或多种症状的化合物或组合物的量。关于癌症，有效量包括足以例如引起肿瘤缩小和/或降低肿瘤生长速率(如抑制肿瘤生长)或者预防或延迟癌症中其他不希望的细胞增殖的量。在一些实施方案中，有效量是足以延迟癌症发展的量。在一些实施方案中，有效量是足以预防或延迟复发的量。可以将有效量在一次或多次施用中施用。在癌症的情况下，药物或组合物的有效量可以：(i)减少癌细胞的数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)抑制、延缓、减缓到一定程度并且优选阻止癌细胞浸润到外周器官中；(iv)抑制(例如减缓到一定程度并且优选阻止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)将与癌症相关的一种或多种症状缓解到一定程度。

如本文所用，术语“同时施用”或其等同物意指将组合疗法中的第一疗法和第二疗法以不超过约15分钟，如不超过约10分钟、5分钟或1分钟中的任一个的时间间隔施用。当同时施用第一疗法和第二疗法时，可以将第一疗法和第二疗法包含在相同的组合物(例如，包含第一疗法和第二疗法二者的组合物)或分开的组合物中(例如，第一疗法在一种组合物中，而第二疗法包含在另一种组合物中)。

如本文所用，术语“依序施用”或其等同物意指将组合疗法中的第一疗法和第二疗法以超过约15分钟，如超过约20分钟、30分钟、40分钟、50分钟或60分钟中的任一个的时间间隔施用。本文公开的方法涵盖其中可以首先施用第一疗法或第二疗法的情形。第一疗法和第二疗法通常会包含在分开的组合物中，这些组合物可以包含在相同或不同的包装或试剂盒中。

如本文所用，术语“并行施用”或其等同物意指在组合疗法中第一疗法的施用和第二疗法的施用彼此重叠。

术语“个体”是指哺乳动物，并且包括但不限于人、牛科动物、马、猫科动物、犬科动物、啮齿动物或灵长类动物。

如本文所用，“延迟”癌症的发展意指推迟、阻碍、减缓、延缓、稳定和/或推后疾病的发展。此延迟可以具有不同的时间长度，这取决于病史和/或所治疗的个体。对于本领域普通技术人员清楚的是，足够或显著的延迟实际上可以涵盖预防，因为个体不会患上疾病。“延迟”癌症发展的方法是与不使用所述方法相比时，在给定时间范围内减小疾病发展概率和/或在给定时间范围内降低疾病程度的方法。此类比较通常基于临床研究，使用统计学上显著数量的受试者。癌症发展可以使用标准方法来检测，包括但不限于计算机化轴向断层摄影(CAT扫描)、磁共振成像(MRI)、腹部超声、凝固测试、动脉造影或活组织检查。发展也可以指代癌症进展，癌症进展可能最初无法检测到，并且包括发生、复发和发作。

如本文所用，术语“药学上可接受的”或“药学上相容的”意指不是生物学上或其他方面非期望的材料，例如所述材料可以掺入施用至患者的药物组合物中而不会引起任何显著的非期望的生物学作用或以有害方式与其所处组合物的任何一种其他组分相互作用。药学上可接受的载体、赋形剂或盐优选满足毒理学和生产测试的要求标准，和/或根据美国食品和药物管理局编制的非活性成分指南被包括在内。

如本文所用，术语“基于”或“……的基础”包括评估、确定、获得或测量如本文所述的个体或其中癌症的一种或多种特征，并且在一些实施方案中，包括选择适合于接受如本文公开的方法中所述的治疗的个体。例如，当癌症的迷路蛋白状态用作选择用于本文治疗方法的个体的基础时，评估(或帮助评估)、测量、获得或确定迷路蛋白状态可包括在如本文所述的治疗方法中，例如，在治疗之前和/或期间和/或之后测量迷路蛋白状态，并且获得的值被临床医生用于评估以下中的任何一项：(a)个体最初接受一种或多种治疗的合理或可能适合性；(b)个体最初接受一种或多种治疗的合理或可能不适合性；(c)对治疗的反应；(d)个体继续接受一种或多种治疗的合理或可能适合性；(e)个体继续接受一种或多种治疗的合理或可能不适合性；(f)调整剂量；或(g)预测临床益处的可能性。

在一些方面，本文公开的用于与本申请的方法一起使用的一个或多个基础，即这种迷路蛋白状态，可以基于与对照的比较。在一些实施方案中，对照是从文献中获得的已知标准(例如，已知基因序列、RNA序列、蛋白质序列、基因表达水平)。在一些实施方案中，对照是从将要或正在使用本文公开的方法治疗的个体获得的对照样品(例如，来自非癌组织的对照样品)。在一些实施方案中，对照是从将要或正在使用本文公开的方法治疗的个体以外的个体获得的对照样品(例如，来自健康志愿者或未患有癌症的志愿者的对照样品)。在一些实施方案中，对照是从给定的患者群体获得的。例如，关于基因表达水平或酶活性水平，对照水平可以是患者群体的该基因的中值表达水平或该酶的中值酶活性水平。并且，例如，如果确定单个患者的感兴趣基因的表达水平高于患者群体的中值表达水平，则确定该患者具有感兴趣基因的高表达。可替代地，如果确定单个患者的感兴趣基因的表达水平低于患者群体的中值表达水平，则确定该患者具有感兴趣基因的低表达。在一些实施方案中，单个患者患有疾病(如癌症)而患者群体未患有所述疾病。在一些实施方案中，单个患者和患者群体具有相同的疾病组织学类型。就所测量的个体数量而言，群体可以是约或可替代地至少约以下中的任一者：2、5、10、15、20、25、30、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、300、400、500。优选地，测量足够数量的个体以提供统计学上显著的群体，这可以通过本领域已知的方法确定。在一些实施方案中，群体是参与临床试验的组。

如本文所用，术语“包括”、“具有”、“包含”和“包括”以及其他类似形式及其语法等效词，旨在在含义上是等效的并且是开放式的，即在这些词中的任何一个之后的一个项目或多个项目并不意为是这种项目或此类项目的详尽列表或意为仅限于列出的一个项目或多个项目。例如，“包括”组分A、B和C的物品可以由(即仅含有)组分A、B和C组成，或者可以不仅含有组分A、B和C，而且可以含有一种或多种其他组分。这样，意图是以及应理解“包括”及其类似形式及其语法等效词包括“基本上由……组成”或“由……组成”的实施方案的公开。

在提供值范围的情況下，应理解的是，除非上下文另有明确规定，否则在该范围的上限值和下限值之间的到下限值的单位的十分之一的每个中间值以及所述的范围内的任何其他所述的或中间值涵盖在本公开文本内，受限于在陈述的范围中的任何具体排除的界限。当陈述的范围包括一个或两个界限时，排除那些包括的界限中的任一个或两个的范围也被包括在本公开文本之内。

本文对“约”某个值或参数的提及包括(并且描述)针对所述值或参数本身的变化。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。

如本文所用，包括在所附权利要求中，单数形式“一个/一种”、“或”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。

包含迷路蛋白衍生肽的抗原组合物

在一些方面，本申请提供了包含一种或多种迷路蛋白衍生肽的抗原组合物。迷路蛋白是一种具有如SEQ ID NO:1列举的255个氨基酸序列的蛋白质(如表1所示)。与迷路蛋白相关的转录变体是已知的，包括junctate、humbug和人天冬氨酰β-羟化酶(HAAH)(参见例如美国专利号6,166,176，将其通过引用以其整体特此并入)。

表1.迷路蛋白的氨基酸序列。

本文公开的抗原组合物包含一种或多种本文所述的迷路蛋白衍生肽，所述一种或多种迷路蛋白衍生肽全部或部分基于迷路蛋白的序列(SEQ ID NO:1)。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有T细胞表位和/或B细胞表位的迷路蛋白衍生肽。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含至少两种迷路蛋白衍生肽，例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15种迷路蛋白衍生肽中的至少任一者。在一些实施方案中，本文所述的迷路蛋白衍生肽具有以下特性中的一种或多种：如以商业规模可以容易地合成，是如在水溶液中可溶的，具有低pI(例如小于约3.6，例如小于约3.4或3.3中的任一个)，具有所需电荷如低电荷，结合复合物如MHC，被细胞加工以供呈递，展现体内呈递，并触发免疫应答。此外，在一些实施方案中，本文所述的迷路蛋白衍生肽及其组合物如抗原组合物和/或疫苗组合物具有冻融稳定性，例如经至少三个冻融循环的历程少于15％的迷路蛋白衍生肽发生降解。在一些实施方案中，本文所述的迷路蛋白衍生肽及其组合物如抗原组合物和/或疫苗组合物具有室温稳定性，例如经至少6小时的室温孵育少于15％的迷路蛋白衍生肽发生降解。在一些实施方案中，迷路蛋白衍生肽是与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性的肽：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者，其中所述迷路蛋白衍生肽不包含末端脯氨酸残基，并且其中所述迷路蛋白衍生肽包含至少一个脯氨酸残基，如2、3、4或5个脯氨酸残基。在一些实施方案中，迷路蛋白衍生肽是与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性的肽：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者，其中所述迷路蛋白衍生肽的一个末端不包含末端脯氨酸残基，并且其中所述迷路蛋白衍生肽包含至少一个脯氨酸残基，如2、3、4或5个脯氨酸残基。在一些实施方案中，迷路蛋白衍生肽的长度在7与50个氨基酸之间，如长度在7与25个氨基酸之间、长度为7至13个氨基酸之间或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽的长度为7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或50个氨基酸。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽或其衍生物与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有至少约60％相似性的序列相似性，其中迷路蛋白衍生肽的序列的1、2、3、4、5个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入、和/或添加至序列。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽具有在约3.4至约3.1之间，例如约3.3至约3.15之间的pI。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽具有小于约3.4的pI。

在一些实施方案中，抗原组合物包含含有选自SEQ ID NO:2-32(表2)或其变体的序列的迷路蛋白衍生肽。在一些实施方案中，包含选自SEQ ID NO:2-32(表2)或其变体的序列的迷路蛋白衍生肽包含一个或两个侧翼氨基酸序列，所述一个或两个侧翼氨基酸序列添加在SEQ ID NO:2-32中提供的核心序列的末端。在一些实施方案中，包含一个或两个侧翼氨基酸序列的迷路蛋白衍生肽是与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性的肽：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，侧翼氨基酸序列基于迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分的序列，并且是来自SEQ ID NO:2-32中提供的每个核心序列的迷路蛋白序列的相应延续，例如从核心序列的一个或两个末端开始延续。例如，对于SEQ ID NO:3，SEQ ID NO:3左侧两个氨基酸的第一侧翼氨基酸序列是Pro-Ala，而SEQ IDNO:3右侧两个氨基酸的第二侧翼氨基酸序列是Glu-Ala。

表2.迷路蛋白衍生肽或其部分的氨基酸序列。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:2或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:2或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在7与50个氨基酸之间，如长度在7与25个氨基酸之间、长度为7至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:2或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQID NO:2或其变体，其中SEQ ID NO:2的序列的1或2个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:3或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:3或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在7与50个氨基酸之间，如长度在7与25个氨基酸之间、长度为7至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:3或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQID NO:3或其变体，其中SEQ ID NO:3的序列的1或2个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:4或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:4或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在7与50个氨基酸之间，如长度在7与25个氨基酸之间、长度为7至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:4或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQID NO:4或其变体，其中SEQ ID NO:4的序列的1或2个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:5或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:5或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在7与50个氨基酸之间，如长度在7与25个氨基酸之间、长度为7至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:5或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQID NO:5或其变体，其中SEQ ID NO:5的序列的1或2个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:7或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:7或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在7与50个氨基酸之间，如长度在7与25个氨基酸之间、长度为7至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:7或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQID NO:7或其变体，其中SEQ ID NO:7的序列的1或2个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:8或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:8或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在7与50个氨基酸之间，如长度在7与25个氨基酸之间、长度为7至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:8或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQID NO:8或其变体，其中SEQ ID NO:8的序列的1或2个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:9或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:9或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在7与50个氨基酸之间，如长度在7与25个氨基酸之间、长度为7至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:9或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQID NO:9或其变体，其中SEQ ID NO:9的序列的1或2个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:10或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:10或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在7与50个氨基酸之间，如长度在7与25个氨基酸之间、长度为7至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:10或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:10或其变体，其中SEQ ID NO:10的序列的1或2个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:11或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:11或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在7与50个氨基酸之间，如长度在7与25个氨基酸之间、长度为7至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:11或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:11或其变体，其中SEQ ID NO:11的序列的1或2个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:12或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:12或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在7与50个氨基酸之间，如长度在7与25个氨基酸之间、长度为7至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:12或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:12或其变体，其中SEQ ID NO:12的序列的1或2个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:13或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:13或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在7与50个氨基酸之间，如长度在7与25个氨基酸之间、长度为7至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:13或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:13或其变体，其中SEQ ID NO:13的序列的1或2个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:14或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:14或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在7与50个氨基酸之间，如长度在7与25个氨基酸之间、长度为7至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:14或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:14或其变体，其中SEQ ID NO:14的序列的1或2个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:15或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:15或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在7与50个氨基酸之间，如长度在7与25个氨基酸之间、长度为7至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:15或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:15或其变体，其中SEQ ID NO:15的序列的1或2个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:16或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:16或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在7与50个氨基酸之间，如长度在7与25个氨基酸之间、长度为7至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:16或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:16或其变体，其中SEQ ID NO:16的序列的1、2或3个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:17或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:17或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在9与50个氨基酸之间，如长度在9与25个氨基酸之间、长度为9至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:17或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:17或其变体，其中SEQ ID NO:17的序列的1、2或3个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:18或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:18或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在7与50个氨基酸之间，如长度在7与25个氨基酸之间、长度为7至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:18或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:18或其变体，其中SEQ ID NO:18的序列的1、2或3个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:19或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:19或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在8与50个氨基酸之间，如长度在10与25个氨基酸之间、长度为8至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:19或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:19或其变体，其中SEQ ID NO:19的序列的1、2或3个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:20或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:20或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在8与50个氨基酸之间，如长度在10与25个氨基酸之间、长度为8至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:20或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:20或其变体，其中SEQ ID NO:20的序列的1、2或3个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:21或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:21或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在7与50个氨基酸之间，如长度在7与25个氨基酸之间、长度为7至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:21或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:21或其变体，其中SEQ ID NO:21的序列的1、2或3个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:22或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:22或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在8与50个氨基酸之间，如长度在10与25个氨基酸之间、长度为8至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:22或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:22或其变体，其中SEQ ID NO:22的序列的1、2或3个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:23或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:23或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在8与50个氨基酸之间，如长度在10与25个氨基酸之间、长度为8至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:23或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:23或其变体，其中SEQ ID NO:23的序列的1、2或3个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:24或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:24或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在12与50个氨基酸之间，如长度在12与25个氨基酸之间、长度为12至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:24或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:24或其变体，其中SEQ ID NO:24的序列的1、2或3个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:25或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:25或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在11与50个氨基酸之间，如长度在11与25个氨基酸之间、长度为12至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:25或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQID NO:25或其变体，其中SEQ ID NO:25的序列的1、2或3个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:26或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:26或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在11与50个氨基酸之间，如长度在11与25个氨基酸之间、长度为12至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:26或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQID NO:26或其变体，其中SEQ ID NO:26的序列的1、2或3个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:27或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:27或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在11与50个氨基酸之间，如长度在11与25个氨基酸之间、长度为11至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:27或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQID NO:27或其变体，其中SEQ ID NO:27的序列的1、2或3个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:28或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:28或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在10与50个氨基酸之间，如长度在10与25个氨基酸之间、长度为10至13个氨基酸、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:28或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:28或其变体，其中SEQ ID NO:28的序列的1、2或3个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:29或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:29或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在22与50个氨基酸之间。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:29或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:29或其变体，其中SEQ ID NO:29的序列的1、2、3、4或5个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:30或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:30或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在22与50个氨基酸之间。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:30或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:30或其变体，其中SEQ ID NO:30的序列的1、2、3、4或5个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:31或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:31或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在22与50个氨基酸之间。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:31或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:31或其变体，其中SEQ ID NO:31的序列的1、2、3、4或5个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:32或其变体的迷路蛋白衍生肽，其中所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:32或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽的长度在23与50个氨基酸之间。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:32或其变体，其中所述迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含SEQ ID NO:32或其变体，其中SEQ ID NO:32的序列的1、2、3、4或5个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至所述迷路蛋白衍生肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列中。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含一种或多种选自以下的迷路蛋白衍生肽：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽；和(d)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。

在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽的长度在11与50个氨基酸之间，如长度在11与45个氨基酸之间、长度在11与40个氨基酸之间、长度在11与35个氨基酸之间、长度在11与30个氨基酸之间、长度在11与25个氨基酸之间、长度在15与30个氨基酸之间、长度在20与30个氨基酸之间、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽的长度为至少11个氨基酸，如至少长度为12个氨基酸、长度为13个氨基酸、长度为14个氨基酸、长度为15个氨基酸、长度为16个氨基酸、长度为17个氨基酸、长度为18个氨基酸、长度为19个氨基酸、长度为20个氨基酸、长度为21个氨基酸、长度为22个氨基酸、长度为23个氨基酸、长度为24个氨基酸、长度为25个氨基酸、长度为26个氨基酸、长度为27个氨基酸、长度为28个氨基酸、长度为29个氨基酸、长度为30个氨基酸、长度为31个氨基酸、长度为32个氨基酸、长度为33个氨基酸、长度为34个氨基酸、长度为35个氨基酸、长度为36个氨基酸、长度为37个氨基酸、长度为38个氨基酸、长度为39个氨基酸、长度为40个氨基酸、长度为41个氨基酸、长度为42个氨基酸、长度为43个氨基酸、长度为44个氨基酸、长度为45个氨基酸、长度为46个氨基酸、长度为47个氨基酸、长度为48个氨基酸、长度为49个氨基酸、或长度为50个氨基酸中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽的长度为不超过50个氨基酸，如不超过长度为49个氨基酸、长度为48个氨基酸、长度为47个氨基酸、长度为46个氨基酸、长度为45个氨基酸、长度为44个氨基酸、长度为43个氨基酸、长度为42个氨基酸、长度为41个氨基酸、长度为40个氨基酸、长度为39个氨基酸、长度为38个氨基酸、长度为37个氨基酸、长度为36个氨基酸、长度为35个氨基酸、长度为34个氨基酸、长度为33个氨基酸、长度为32个氨基酸、长度为31个氨基酸、长度为30个氨基酸、长度为29个氨基酸、长度为28个氨基酸、长度为27个氨基酸、长度为26个氨基酸、长度为25个氨基酸、长度为24个氨基酸、长度为23个氨基酸、长度为22个氨基酸、长度为21个氨基酸、长度为20个氨基酸、长度为19个氨基酸、长度为18个氨基酸、长度为17个氨基酸、长度为16个氨基酸、或长度为15个氨基酸中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽的长度为11个氨基酸、长度为12个氨基酸、长度为13个氨基酸、长度为14个氨基酸、长度为15个氨基酸、长度为16个氨基酸、长度为17个氨基酸、长度为18个氨基酸、长度为19个氨基酸、长度为20个氨基酸、长度为21个氨基酸、长度为22个氨基酸、长度为23个氨基酸、长度为24个氨基酸、长度为25个氨基酸、长度为26个氨基酸、长度为27个氨基酸、长度为28个氨基酸、长度为29个氨基酸、长度为30个氨基酸、长度为31个氨基酸、长度为32个氨基酸、长度为33个氨基酸、长度为34个氨基酸、长度为35个氨基酸、长度为36个氨基酸、长度为37个氨基酸、长度为38个氨基酸、长度为39个氨基酸、长度为40个氨基酸、长度为41个氨基酸、长度为42个氨基酸、长度为43个氨基酸、长度为44个氨基酸、长度为45个氨基酸、长度为46个氨基酸、长度为47个氨基酸、长度为48个氨基酸、长度为49个氨基酸、或长度为50个氨基酸。

在一些实施方案中，所述第一肽包含SEQ ID NO:25。在一些实施方案中，包含SEQID NO:25的第一肽是SEQ ID NO:29。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽是SEQ ID NO:29的变体，其中SEQ ID NO:29的序列的至少一个氨基酸被取代、缺失、插入和/或添加至第一肽。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽是SEQ IDNO:29的变体，其中SEQ ID NO:29的序列的1、2、3、4或5个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至第一肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽与迷路蛋白(SEQ IDNO:1)的一部分是基本上同源的。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，SEQ ID NO:29的变体与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。

在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽的长度在12与50个氨基酸之间，如长度在12与45个氨基酸之间、长度在12与40个氨基酸之间、长度在12与35个氨基酸之间、长度在12与30个氨基酸之间、长度在12与25个氨基酸之间、长度在15与30个氨基酸之间、长度在20与30个氨基酸之间、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽的长度为至少12个氨基酸，如至少长度为13个氨基酸、长度为14个氨基酸、长度为15个氨基酸、长度为16个氨基酸、长度为17个氨基酸、长度为18个氨基酸、长度为19个氨基酸、长度为20个氨基酸、长度为21个氨基酸、长度为22个氨基酸、长度为23个氨基酸、长度为24个氨基酸、长度为25个氨基酸、长度为26个氨基酸、长度为27个氨基酸、长度为28个氨基酸、长度为29个氨基酸、长度为30个氨基酸、长度为31个氨基酸、长度为32个氨基酸、长度为33个氨基酸、长度为34个氨基酸、长度为35个氨基酸、长度为36个氨基酸、长度为37个氨基酸、长度为38个氨基酸、长度为39个氨基酸、长度为40个氨基酸、长度为41个氨基酸、长度为42个氨基酸、长度为43个氨基酸、长度为44个氨基酸、长度为45个氨基酸、长度为46个氨基酸、长度为47个氨基酸、长度为48个氨基酸、长度为49个氨基酸、或长度为50个氨基酸中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽的长度为不超过50个氨基酸，如不超过长度为49个氨基酸、长度为48个氨基酸、长度为47个氨基酸、长度为46个氨基酸、长度为45个氨基酸、长度为44个氨基酸、长度为43个氨基酸、长度为42个氨基酸、长度为41个氨基酸、长度为40个氨基酸、长度为39个氨基酸、长度为38个氨基酸、长度为37个氨基酸、长度为36个氨基酸、长度为35个氨基酸、长度为34个氨基酸、长度为33个氨基酸、长度为32个氨基酸、长度为31个氨基酸、长度为30个氨基酸、长度为29个氨基酸、长度为28个氨基酸、长度为27个氨基酸、长度为26个氨基酸、长度为25个氨基酸、长度为24个氨基酸、长度为23个氨基酸、长度为22个氨基酸、长度为21个氨基酸、长度为20个氨基酸、长度为19个氨基酸、长度为18个氨基酸、长度为17个氨基酸、长度为16个氨基酸、或长度为15个氨基酸中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽的长度为12个氨基酸、长度为13个氨基酸、长度为14个氨基酸、长度为15个氨基酸、长度为16个氨基酸、长度为17个氨基酸、长度为18个氨基酸、长度为19个氨基酸、长度为20个氨基酸、长度为21个氨基酸、长度为22个氨基酸、长度为23个氨基酸、长度为24个氨基酸、长度为25个氨基酸、长度为26个氨基酸、长度为27个氨基酸、长度为28个氨基酸、长度为29个氨基酸、长度为30个氨基酸、长度为31个氨基酸、长度为32个氨基酸、长度为33个氨基酸、长度为34个氨基酸、长度为35个氨基酸、长度为36个氨基酸、长度为37个氨基酸、长度为38个氨基酸、长度为39个氨基酸、长度为40个氨基酸、长度为41个氨基酸、长度为42个氨基酸、长度为43个氨基酸、长度为44个氨基酸、长度为45个氨基酸、长度为46个氨基酸、长度为47个氨基酸、长度为48个氨基酸、长度为49个氨基酸、或长度为50个氨基酸。

在一些实施方案中，所述第二肽包含SEQ ID NO:26。在一些实施方案中，包含SEQID NO:26的第二肽是SEQ ID NO:30。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽是SEQ ID NO:30的变体，其中SEQ ID NO:26的序列的至少一个氨基酸被取代、缺失、插入和/或添加至第一肽。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽是SEQ IDNO:30的变体，其中SEQ ID NO:30的序列的1、2、3、4或5个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至第一肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽与迷路蛋白(SEQ IDNO:1)的一部分是基本上同源的。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，SEQ ID NO:30的变体与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。

在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽的长度在11与50个氨基酸之间，如长度在11与45个氨基酸之间、长度在11与40个氨基酸之间、长度在11与35个氨基酸之间、长度在11与30个氨基酸之间、长度在11与25个氨基酸之间、长度在15与30个氨基酸之间、长度在20与30个氨基酸之间、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽的长度为至少11个氨基酸，如至少长度为12个氨基酸、长度为13个氨基酸、长度为14个氨基酸、长度为15个氨基酸、长度为16个氨基酸、长度为17个氨基酸、长度为18个氨基酸、长度为19个氨基酸、长度为20个氨基酸、长度为21个氨基酸、长度为22个氨基酸、长度为23个氨基酸、长度为24个氨基酸、长度为25个氨基酸、长度为26个氨基酸、长度为27个氨基酸、长度为28个氨基酸、长度为29个氨基酸、长度为30个氨基酸、长度为31个氨基酸、长度为32个氨基酸、长度为33个氨基酸、长度为34个氨基酸、长度为35个氨基酸、长度为36个氨基酸、长度为37个氨基酸、长度为38个氨基酸、长度为39个氨基酸、长度为40个氨基酸、长度为41个氨基酸、长度为42个氨基酸、长度为43个氨基酸、长度为44个氨基酸、长度为45个氨基酸、长度为46个氨基酸、长度为47个氨基酸、长度为48个氨基酸、长度为49个氨基酸、或长度为50个氨基酸中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽的长度为不超过50个氨基酸，如不超过长度为49个氨基酸、长度为48个氨基酸、长度为47个氨基酸、长度为46个氨基酸、长度为45个氨基酸、长度为44个氨基酸、长度为43个氨基酸、长度为42个氨基酸、长度为41个氨基酸、长度为40个氨基酸、长度为39个氨基酸、长度为38个氨基酸、长度为37个氨基酸、长度为36个氨基酸、长度为35个氨基酸、长度为34个氨基酸、长度为33个氨基酸、长度为32个氨基酸、长度为31个氨基酸、长度为30个氨基酸、长度为29个氨基酸、长度为28个氨基酸、长度为27个氨基酸、长度为26个氨基酸、长度为25个氨基酸、长度为24个氨基酸、长度为23个氨基酸、长度为22个氨基酸、长度为21个氨基酸、长度为20个氨基酸、长度为19个氨基酸、长度为18个氨基酸、长度为17个氨基酸、长度为16个氨基酸、或长度为15个氨基酸中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽的长度为11个氨基酸、长度为12个氨基酸、长度为13个氨基酸、长度为14个氨基酸、长度为15个氨基酸、长度为16个氨基酸、长度为17个氨基酸、长度为18个氨基酸、长度为19个氨基酸、长度为20个氨基酸、长度为21个氨基酸、长度为22个氨基酸、长度为23个氨基酸、长度为24个氨基酸、长度为25个氨基酸、长度为26个氨基酸、长度为27个氨基酸、长度为28个氨基酸、长度为29个氨基酸、长度为30个氨基酸、长度为31个氨基酸、长度为32个氨基酸、长度为33个氨基酸、长度为34个氨基酸、长度为35个氨基酸、长度为36个氨基酸、长度为37个氨基酸、长度为38个氨基酸、长度为39个氨基酸、长度为40个氨基酸、长度为41个氨基酸、长度为42个氨基酸、长度为43个氨基酸、长度为44个氨基酸、长度为45个氨基酸、长度为46个氨基酸、长度为47个氨基酸、长度为48个氨基酸、长度为49个氨基酸、或长度为50个氨基酸。

在一些实施方案中，所述第三肽包含SEQ ID NO:27。在一些实施方案中，包含SEQID NO:27的第三肽是SEQ ID NO:31。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽是SEQ ID NO:31的变体，其中SEQ ID NO:27的序列的至少一个氨基酸被取代、缺失、插入和/或添加至第一肽。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽是SEQ IDNO:31的变体，其中SEQ ID NO:31的序列的1、2、3、4或5个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至第一肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽与迷路蛋白(SEQ IDNO:1)的一部分是基本上同源的。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，SEQ ID NO:31的变体与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。

在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽的长度在10与50个氨基酸之间，如长度在10与45个氨基酸之间、长度在10与40个氨基酸之间、长度在10与35个氨基酸之间、长度在10与30个氨基酸之间、长度在10与25个氨基酸之间、长度在10与30个氨基酸之间、长度在20与30个氨基酸之间、或长度在21与25个氨基酸之间中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽的长度为至少10个氨基酸，如至少长度为11个氨基酸、长度为12个氨基酸、长度为13个氨基酸、长度为14个氨基酸、长度为15个氨基酸、长度为16个氨基酸、长度为17个氨基酸、长度为18个氨基酸、长度为19个氨基酸、长度为20个氨基酸、长度为21个氨基酸、长度为22个氨基酸、长度为23个氨基酸、长度为24个氨基酸、长度为25个氨基酸、长度为26个氨基酸、长度为27个氨基酸、长度为28个氨基酸、长度为29个氨基酸、长度为30个氨基酸、长度为31个氨基酸、长度为32个氨基酸、长度为33个氨基酸、长度为34个氨基酸、长度为35个氨基酸、长度为36个氨基酸、长度为37个氨基酸、长度为38个氨基酸、长度为39个氨基酸、长度为40个氨基酸、长度为41个氨基酸、长度为42个氨基酸、长度为43个氨基酸、长度为44个氨基酸、长度为45个氨基酸、长度为46个氨基酸、长度为47个氨基酸、长度为48个氨基酸、长度为49个氨基酸、或长度为50个氨基酸中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽的长度为不超过50个氨基酸，如不超过长度为49个氨基酸、长度为48个氨基酸、长度为47个氨基酸、长度为46个氨基酸、长度为45个氨基酸、长度为44个氨基酸、长度为43个氨基酸、长度为42个氨基酸、长度为41个氨基酸、长度为40个氨基酸、长度为39个氨基酸、长度为38个氨基酸、长度为37个氨基酸、长度为36个氨基酸、长度为35个氨基酸、长度为34个氨基酸、长度为33个氨基酸、长度为32个氨基酸、长度为31个氨基酸、长度为30个氨基酸、长度为29个氨基酸、长度为28个氨基酸、长度为27个氨基酸、长度为26个氨基酸、长度为25个氨基酸、长度为24个氨基酸、长度为23个氨基酸、长度为22个氨基酸、长度为21个氨基酸、长度为20个氨基酸、长度为19个氨基酸、长度为18个氨基酸、长度为17个氨基酸、长度为16个氨基酸、或长度为15个氨基酸中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽的长度为10个氨基酸、长度为11个氨基酸、长度为12个氨基酸、长度为13个氨基酸、长度为14个氨基酸、长度为15个氨基酸、长度为16个氨基酸、长度为17个氨基酸、长度为18个氨基酸、长度为19个氨基酸、长度为20个氨基酸、长度为21个氨基酸、长度为22个氨基酸、长度为23个氨基酸、长度为24个氨基酸、长度为25个氨基酸、长度为26个氨基酸、长度为27个氨基酸、长度为28个氨基酸、长度为29个氨基酸、长度为30个氨基酸、长度为31个氨基酸、长度为32个氨基酸、长度为33个氨基酸、长度为34个氨基酸、长度为35个氨基酸、长度为36个氨基酸、长度为37个氨基酸、长度为38个氨基酸、长度为39个氨基酸、长度为40个氨基酸、长度为41个氨基酸、长度为42个氨基酸、长度为43个氨基酸、长度为44个氨基酸、长度为45个氨基酸、长度为46个氨基酸、长度为47个氨基酸、长度为48个氨基酸、长度为49个氨基酸、或长度为50个氨基酸。

在一些实施方案中，所述第四肽包含SEQ ID NO:28。在一些实施方案中，包含SEQID NO:28的第四肽是SEQ ID NO:32。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽是SEQ ID NO:32的变体，其中SEQ ID NO:32的序列的至少一个氨基酸被取代、缺失、插入和/或添加至第一肽。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽是SEQ IDNO:32的变体，其中SEQ ID NO:32的序列的1、2、3、4或5个氨基酸被缺失、取代、插入和/或添加至第一肽，并且其中当存在取代、插入和/或添加时，一个部分被取代、插入和/或添加至序列。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是天然氨基酸(例如α-氨基酸或L-氨基酸或D-氨基酸)或非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述被取代、插入或添加的部分是氨基酸取代物或接头。

在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽与迷路蛋白(SEQ IDNO:1)的一部分是基本上同源的。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。在一些实施方案中，SEQ ID NO:32的变体与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约60％相似性，如至少约65％相似性、70％相似性、75％相似性、80％相似性、85％相似性、90％相似性或95％相似性中的任一者。

在一些实施方案中，对于本文公开的任何抗原组合物，所述迷路蛋白衍生肽中的一种或多种可溶于溶液。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽中的一种或多种在溶液中的溶解度为至少约0.1mg/mL，如至少约0.5mg/mL、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml或10mg/ml中的任一者。在一些实施方案中，溶液是药学上可接受的媒介物。在一些实施方案中，溶液包含水、缓冲液(如PBS)和盐溶液(如氯化钠溶液)中的一种或多种。

在一些实施方案中，对于本文公开的任何抗原组合物，迷路蛋白衍生肽中的一种或多种的每种的纯度为至少约90％，如至少约91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的任一者。确定肽纯度的方法是本领域已知的，如使用高效液相色谱技术。

在一些实施方案中，对于本文公开的任何抗原组合物，其中的迷路蛋白衍生肽中的一种或多种激活T细胞和/或B细胞适应性免疫应答二者。在一些实施方案中，对于本文公开的任何抗原组合物，每种迷路蛋白衍生肽激活T细胞和B细胞适应性免疫应答。在一些实施方案中，T细胞适应性免疫应答的激活导致产生靶标特异性受体，例如抗迷路蛋白衍生肽表位T细胞受体。在一些实施方案中，T细胞适应性免疫应答的激活是经由I类主要组织相容性复合物(MHC I)。在一些实施方案中，T细胞适应性免疫应答的激活是经由II类主要组织相容性复合物(MHC II)。在一些实施方案中，T细胞适应性免疫应答的激活是经由MHC I和MHC II。在一些实施方案中，B细胞适应性免疫应答的激活导致产生靶标特异性免疫球蛋白，例如抗迷路蛋白衍生肽表位抗体。用于评估T细胞和B细胞适应性免疫应答的迷路蛋白衍生肽激活以及肽是否是T细胞和/或B细胞表位的方法是本领域已知的。参见例如Bercovici,N.等人,Clin Diagn Lab Immunol,2000,7,859-864；以及McAllister,E.J.等人,J Immunol,2017,199,2998-3003。

在一些实施方案中，对于本文公开的任何抗原组合物，缀合了抗原组合物的一种或多种迷路蛋白衍生肽中的至少一种。在一些实施方案中，迷路蛋白衍生肽缀合至载体分子。在一些实施方案中，迷路蛋白衍生肽缀合至蛋白质，如卵清蛋白、白蛋白、钥孔血蓝蛋白(KLH)、白喉类毒素、破伤风类毒素或CRM197。在一些实施方案中，迷路蛋白衍生肽缀合至脂质。在一些实施方案中，迷路蛋白衍生肽缀合至佐剂。在一些实施方案中，迷路蛋白衍生肽缀合至免疫有效(如免疫增强)佐剂。在一些实施方案中，迷路蛋白衍生肽缀合至一种或多种其他迷路蛋白衍生肽。在一些实施方案中，迷路蛋白衍生肽缀合至一种或多种其他迷路蛋白衍生肽，其中所得肽序列不是迷路蛋白序列(SEQ ID NO:1)或其部分。例如，在一些实施方案中，第一迷路蛋白衍生肽缀合至第二迷路蛋白衍生肽，其中所得的第一肽和第二肽的序列不是迷路蛋白序列(SEQ ID NO:1)或其部分。在一些实施方案中，迷路蛋白衍生肽经由接头如交联剂缀合。在一些实施方案中，迷路蛋白衍生肽缀合至接头。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含一种或多种选自以下的迷路蛋白衍生肽：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽；和(d)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。例如，在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:25或其变体的第一肽，其中所述第一肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，一种或多种迷路蛋白衍生肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽包含SEQ ID NO:29或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25的第一肽是SEQ ID NO:29。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:29或其变体的第一肽，其中所述第一肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29，并且其中所述第一肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物的每种肽激活T细胞和B细胞适应性免疫应答。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含一种或多种选自以下的迷路蛋白衍生肽：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽；和(d)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽；和(d)包含SEQID NO:28或其变体的第四肽。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ IDNO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽；和(d)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中这些是抗原组合物中仅有的四种迷路蛋白衍生肽。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含含有SEQ ID NO:25或其变体的肽的抗原组合物包含SEQ ID NO:29或其变体。在一些实施方案中，包含含有SEQ IDNO:26或其变体的肽的抗原组合物包含SEQ ID NO:30或其变体。在一些实施方案中，包含含有SEQ ID NO:27或其变体的肽的抗原组合物包含SEQ ID NO:31或其变体。在一些实施方案中，包含含有SEQ ID NO:28或其变体的肽的抗原组合物包含SEQ ID NO:32或其变体。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽；和(d)包含SEQID NO:32或其变体的第四肽，其中这些是抗原组合物中仅有的四种迷路蛋白衍生肽。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:26或其变体的第二肽，其中所述第二肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，一种或多种迷路蛋白衍生肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽包含SEQ ID NO:30或其变体。在一些实施方案中，包含SEQID NO:30或其变体的第二肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26的第二肽是SEQ ID NO:30。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:30或其变体的第二肽，其中所述第二肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含第二肽，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30，并且其中所述第二肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物的每种肽激活T细胞和B细胞适应性免疫应答。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:27或其变体的第三肽，其中所述第三肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，一种或多种迷路蛋白衍生肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽包含SEQ ID NO:31或其变体。在一些实施方案中，包含SEQID NO:27或其变体的第三肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27的第三肽是SEQ ID NO:31。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:31或其变体的第三肽，其中所述第三肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含第三肽，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31，并且其中所述第三肽包含T细胞表位和B细胞表位。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中所述第四肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，一种或多种迷路蛋白衍生肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽包含SEQ ID NO:32或其变体。在一些实施方案中，包含SEQID NO:28或其变体的第四肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28的第四肽是SEQ ID NO:32。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:32或其变体的第四肽，其中所述第四肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含第四肽，其中所述第四肽是SEQ ID NO:32，并且其中所述第四肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物的每种肽激活T细胞和B细胞适应性免疫应答。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含两种或更多种迷路蛋白衍生肽。例如，在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；和(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，两种或更多种迷路蛋白衍生肽中的每种的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽包含SEQ IDNO:29或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽与迷路蛋白(SEQID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25的第一肽是SEQ IDNO:29。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽包含SEQ ID NO:30或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26的第二肽是SEQ ID NO:30。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；和(b)包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29；和(b)第二肽，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物的每种肽激活T细胞和B细胞适应性免疫应答。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；和(b)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，两种或更多种迷路蛋白衍生肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽包含SEQ IDNO:29或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽与迷路蛋白(SEQID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25的第一肽是SEQ IDNO:29。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽包含SEQ ID NO:31或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27的第三肽是SEQ ID NO:31。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；和(b)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29；和(b)第三肽，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；和(b)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，两种或更多种迷路蛋白衍生肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽包含SEQ IDNO:29或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽与迷路蛋白(SEQID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25的第一肽是SEQ IDNO:29。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽包含SEQ ID NO:32或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28的第四肽是SEQ ID NO:32。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；和(b)包含SEQ ID NO:32或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29；和(b)第四肽，其中所述第四肽是SEQ ID NO:32，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；和(b)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，两种或更多种迷路蛋白衍生肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽包含SEQ IDNO:30或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽与迷路蛋白(SEQID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26的第二肽是SEQ IDNO:30。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽包含SEQ ID NO:31或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27的第三肽是SEQ ID NO:31。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽；和(b)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第二肽，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30；和(b)第三肽，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第二肽；和(b)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，两种或更多种迷路蛋白衍生肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽包含SEQ IDNO:30或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽与迷路蛋白(SEQID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26的第二肽是SEQ IDNO:30。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽包含SEQ ID NO:32或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28的第四肽是SEQ ID NO:32。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽；和(b)包含SEQ ID NO:32或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第二肽，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30；和(b)第四肽，其中所述第四肽是SEQ ID NO:32，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽；和(b)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，两种或更多种迷路蛋白衍生肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽包含SEQ IDNO:31或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽与迷路蛋白(SEQID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27的第三肽是SEQ IDNO:31。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽包含SEQ ID NO:32或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28的第四肽是SEQ ID NO:32。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽；和(b)包含SEQ ID NO:32或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第三肽，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31；和(b)第四肽，其中所述第四肽是SEQ ID NO:32，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含三种或更多种迷路蛋白衍生肽。例如，在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；和(c)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，三种或更多种迷路蛋白衍生肽中的每种的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ IDNO:25或其变体的第一肽包含SEQ ID NO:29或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25的第一肽是SEQ ID NO:29。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽包含SEQID NO:30或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26的第二肽是SEQ ID NO:30。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽包含SEQ ID NO:31或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27的第三肽是SEQ ID NO:31。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽；和(c)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29；(b)第二肽，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30；和(c)第三肽，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；和(c)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，三种或更多种迷路蛋白衍生肽中的每种的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽包含SEQ ID NO:29或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25的第一肽是SEQ ID NO:29。在一些实施方案中，包含SEQID NO:25或其变体的第一肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽包含SEQ ID NO:30或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26的第二肽是SEQ ID NO:30。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽包含SEQ ID NO:32或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28的第四肽是SEQ ID NO:32。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽；和(c)包含SEQ ID NO:32或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29；(b)第二肽，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30；和(c)第四肽，其中所述第四肽是SEQ IDNO:32，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第三肽；和(c)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，三种或更多种迷路蛋白衍生肽中的每种的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽包含SEQ ID NO:29或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25的第一肽是SEQ ID NO:29。在一些实施方案中，包含SEQID NO:25或其变体的第一肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽包含SEQ ID NO:31或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27的第三肽是SEQ ID NO:31。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽包含SEQ ID NO:32或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28的第四肽是SEQ ID NO:32。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽；和(c)包含SEQ ID NO:32或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29；(b)第三肽，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31；和(c)第四肽，其中所述第四肽是SEQ IDNO:32，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；(b)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽；和(c)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，三种或更多种迷路蛋白衍生肽中的每种的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽包含SEQ ID NO:30或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26的第二肽是SEQ ID NO:30。在一些实施方案中，包含SEQID NO:26或其变体的第二肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽包含SEQ ID NO:31或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27的第三肽是SEQ ID NO:31。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽包含SEQ ID NO:32或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28的第四肽是SEQ ID NO:32。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽；(b)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽；和(c)包含SEQ ID NO:32或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第二肽，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30；(b)第三肽，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31；和(c)第四肽，其中所述第四肽是SEQ IDNO:32，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含四种或更多种迷路蛋白衍生肽。例如，在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽；和(d)包含SEQID NO:28或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，四种或更多种迷路蛋白衍生肽中的每种的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽包含SEQ ID NO:29或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25的第一肽是SEQ ID NO:29。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽包含SEQ ID NO:30或其变体。在一些实施方案中，包含SEQID NO:30或其变体的第二肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26的第二肽是SEQ ID NO:30。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽包含SEQ ID NO:31或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27的第三肽是SEQ ID NO:31。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽包含SEQ ID NO:32或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28的第四肽是SEQ ID NO:32。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽；和(d)包含SEQ ID NO:32或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29；(b)第二肽，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30；(c)第三肽，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31；和(d)第四肽，其中所述第四肽是SEQ ID NO:32，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。

在其中所述抗原组合物包含多于一种迷路蛋白衍生肽的一些实施方案中，可以选择多于一种迷路蛋白衍生肽中的每种之间的比率以实现期望的免疫治疗反应。在一些实施方案中，多于一种迷路蛋白衍生肽，如2、3或4种迷路蛋白衍生肽均以约相同的量提供于抗原组合物中。例如，在其中所述抗原组合物包含多于一种迷路蛋白衍生肽的一些实施方案中，第一肽与第二肽的比率为约1:10至约10:1，如约1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、或9:1中的任一者。在其中所述抗原组合物包含以下的一些实施方案中：(a)第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29；(b)第二肽，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30；(c)第三肽，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31；和(d)第四肽，其中所述第四肽是SEQ ID NO:32，所述第一肽与所述第二肽与所述第三肽与所述第四肽的比率为约为1:1:1:1。在其中所述抗原组合物仅包含以下肽的一些实施方案中：(a)第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29；(b)第二肽，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30；(c)第三肽，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31；和(d)第四肽，其中所述第四肽是SEQ ID NO:32，所述第一肽与所述第二肽与所述第三肽与所述第四肽的比率为约1:1:1:1。

在一些实施方案中，所述抗原组合物包含一种或多种迷路蛋白衍生肽，其中所述一种或多种迷路蛋白衍生肽中的每种具有如下pI：在约3.4至约3.1之间，如约3.3至约3.15。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含一种或多种迷路蛋白衍生肽，其中所述一种或多种迷路蛋白衍生肽中的每种具有如下pI：小于约3.4，如小于约3.35、3.3、3.25、3.2、3.15、3.1、3.05、或3中的任一者。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含一种或多种迷路蛋白衍生肽，其中所述一种或多种迷路蛋白衍生肽中的每种具有如下pI：约3.4、约3.35、约3.3、约3.25、约3.2、约3.15、约3.1、约3.05或约3中的任一者。

包含迷路蛋白衍生肽的核酸组合物

在一些实施方案中，提供了包含一种或多种核酸的核酸组合物，所述一种或多种核酸编码本文公开的抗原组合物中包含的一种或多种迷路蛋白衍生肽中的至少一种。在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码至少两种或更多种迷路蛋白衍生肽的核酸。在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码至少三种或更多种迷路蛋白衍生肽的核酸。在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码四种迷路蛋白衍生肽的核酸。

在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽的一种或多种核酸。在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码包含SEQ ID NO:25的第一肽的一种或多种核酸。在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽的一种或多种核酸。在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码第一肽的一种或多种核酸，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29。

在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽的一种或多种核酸。在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码包含SEQ ID NO:26的第二肽的一种或多种核酸。在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽的一种或多种核酸。在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码第二肽的一种或多种核酸，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30。

在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽的一种或多种核酸。在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码包含SEQ ID NO:27的第三肽的一种或多种核酸。在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽的一种或多种核酸。在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码第三肽的一种或多种核酸，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31。

在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽的一种或多种核酸。在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码包含SEQ ID NO:28的第四肽的一种或多种核酸。在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码包含SEQ ID NO:32或其变体的第四肽的一种或多种核酸。在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码第四肽的一种或多种核酸，其中所述第四肽是SEQ ID NO:32。

在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码本文所述的一种或多种迷路蛋白衍生肽中的至少一种的一种或多种核酸，其中所述一种或多种核酸中的至少一种是非天然存在的序列。在一些实施方案中，所述核酸组合物包含编码本文所述的一种或多种迷路蛋白衍生肽中的至少一种的一种或多种核酸，其中所述一种或多种核酸中的至少一种被缀合，如被缀合至标记。

包含抗原组合物的疫苗组合物

在一些实施方案中，提供了疫苗组合物，其包含：(a)有效量的具有本文所述的任何一种抗原组合物的抗原组合物；和(b)药学上可接受的媒介物。

在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物是水性悬浮液、油性悬浮液、乳液、脂质体、病毒体和纳米颗粒中的一种或多种。在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物选自水性悬浮液、油性悬浮液、乳液(如水包油乳液)、脂质体、病毒体和纳米颗粒。在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物或其部分稳定抗原组合物或其部分。在一些实施方案中，与在没有药学上可接受的媒介物的情况下施用的一种或多种迷路蛋白衍生肽的循环半衰期相比，药学上可接受的媒介物或其部分延长了一种或多种迷路蛋白衍生肽的循环半衰期。

在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括赋形剂。赋形剂是本领域已知的。参见Mehmood,Y.等人,Open Science J Pharm Pharm Sci,3,2015,19-27，将其通过引用以其整体特此并入。在一些实施方案中，赋形剂是溶剂、共溶剂、增溶剂、润湿剂、助悬剂、乳化剂、增稠剂、螯合剂、抗氧化剂、还原剂、抗微生物防腐剂、缓冲液、pH调节剂、填充剂、保护剂和张力剂中的一种或多种。在一些实施方案中，赋形剂包含以下中的一种或多种：糖、糖类、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、棉子糖、氨基酸、甘氨酸、组氨酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、柠檬酸钠、氯化钠、氯化钾、磷酸盐、磷酸二氢钾、磷酸二钠、Tris碱-65、Tris乙酸盐、Tris HCl-65、右旋糖、右旋糖酐、聚蔗糖、明胶、淀粉、羟乙基淀粉、硬脂酸镁、聚乙二醇(PEG)、维生素和水。

在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包含小于约1％盐水(NaCl)，如小于约0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.2％、0.3％、0.2％、或0.1％盐水中的任一者。在一些实施方案中，药学上可接受的媒介物包含约1％盐水、0.9％盐水、0.8％盐水、0.7％盐水、0.6％盐水、0.5％盐水、0.2％盐水、0.3％盐水、0.2％盐水或0.1％盐水。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含有效量的本文所述的抗原组合物，其中所述抗原组合物用药学上可接受的媒介物重构，所述药学上可接受的媒介物包含小于约1％盐水，如小于约0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.2％、0.3％、0.2％或0.1％盐水中的任一者。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含有效量的本文所述的抗原组合物，其中所述抗原组合物用药学上可接受的媒介物重构，所述药学上可接受的媒介物包含约1％盐水、盐水、0.9％盐水、0.8％盐水、0.7％盐水、0.6％盐水、0.5％盐水、0.2％盐水、0.3％盐水、0.2％盐水或0.1％盐水。

在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包含以下中的一种或多种：脂质、脂多糖、单磷酰脂质(A)、脂多糖和3-O-脱酰基-4-单磷酰脂质A。

在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括佐剂。在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括免疫增强佐剂。在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括免疫增强量的佐剂，如免疫增强佐剂。包括免疫增强佐剂在内的佐剂是本领域已知的。在一些实施方案中，所述佐剂是粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。在一些实施方案中，所述佐剂是预期施用疫苗的生物体的GM-CSF，例如人GM-CSF。在一些实施方案中，所述佐剂包括皂苷。参见美国专利号5,583,112、5,057,540、7,858,589和US7939084；以及Alving,C.R.等人,Curr Opin Immunol,2012,24,310-315，将其通过引用以其整体特此并入。在一些实施方案中，皂苷是QS-21(皂皮树(Quillaja saponaria Molina),级分21)。在一些实施方案中，所述佐剂包括3-O-脱酰基-4'-单磷酰脂质A(MPL)。在一些实施方案中，所述佐剂包括AS01B，其包含QS-21、MPL和脂质体，所述脂质体包含在磷酸盐缓冲液中的DOPC(二油酰磷脂酰胆碱)和胆固醇。在一些实施方案中，所述佐剂包括AS04。在一些实施方案中，所述佐剂包括AS02A。在一些实施方案中，所述佐剂包括AS01E。

在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含本文所述的任何一种抗原组合物，其中所述组合物中包含的迷路蛋白衍生肽与药学上可接受的盐一起呈盐形式。所述药学上可接受的盐是本领域已知的。参见Berge等人,JPharm Sci,66,1977,1-19，将其通过引用以其整体特此并入。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是氯化钠。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是乙酸盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是乙酸钠。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是氯化钾。

在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括药学上可接受的酸。在一些实施方案中，所述药学上可接受的酸是乙酸。在一些实施方案中，药学上可接受的酸在疫苗组合物中的浓度为小于或约1％，如小于或约0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％。

在其中所述疫苗组合物包含多于一种迷路蛋白衍生肽的一些实施方案中，可以选择多于一种迷路蛋白衍生肽中的每种之间的比率以实现期望的免疫治疗反应。在一些实施方案中，多于一种迷路蛋白衍生肽，如2、3或4种迷路蛋白衍生肽均以约相同的量提供于疫苗组合物中。例如，在其中所述疫苗组合物包含多于一种迷路蛋白衍生肽的一些实施方案中，第一肽与第二肽的比率为约1:10至约10:1，如约1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、或9:1中的任一者。在其中所述疫苗组合物包含以下的一些实施方案中：(a)第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29；(b)第二肽，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30；(c)第三肽，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31；和(d)第四肽，其中所述第四肽是SEQ ID NO:32，所述第一肽与所述第二肽与所述第三肽与所述第四肽的比率为约为1:1:1:1。在其中所述疫苗组合物仅包含以下肽的一些实施方案中：(a)第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29；(b)第二肽，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30；(c)第三肽，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31；和(d)第四肽，其中所述第四肽是SEQ ID NO:32，所述第一肽与所述第二肽与所述第三肽与所述第四肽的比率为约1:1:1:1。

在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含有效量的具有本文所述的任何一种抗原组合物的抗原组合物，其中所述有效量在约1μg与约500μg之间。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含有效量的具有本文所述的任何一种抗原组合物的抗原组合物，其中所述有效量为至少约1μg总肽，如至少约2μg、3μg、4μg、5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg、150μg、175μg、200μg、225μg、250μg、275μg、300μg、325μg、350μg、375μg、400μg、425μg、450μg、475μg、或500μg中的任一者。

在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含有效量的具有本文所述的任何一种抗原组合物的抗原组合物，其中所述有效量在约1μg与约1000μg之间。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含有效量的具有本文所述的任何一种抗原组合物的抗原组合物，其中所述有效量为至少约1μg总肽，如至少约2μg、3μg、4μg、5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg、150μg、175μg、200μg、225μg、250μg、275μg、300μg、325μg、350μg、375μg、400μg、425μg、450μg、475μg、500μg、525μg、550μg、575μg、600μg、625μg、650μg、675μg、700μg、725μg、750μg、775μg、800μg、825μg、850μg、875μg、900μg、925μg、950μg、975μg、或1000μg中的任一者。

在其中所述疫苗组合物包含多于一种迷路蛋白衍生肽的一些实施方案中，多于一种迷路蛋白衍生肽中的每种以约0.1μg至约500μg的量存在于所述疫苗组合物中。在其中所述疫苗组合物包含多于一种迷路蛋白衍生肽的一些实施方案中，所述多于一种迷路蛋白衍生肽中的每种以约0.1μg、0.5μg、1μg、2μg、3μg、4μg、5μg、6μg、7μg、8μg、9μg、10μg、11μg、12μg、13μg、14μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg、150μg、175μg、200μg、225μg、250μg、275μg、300μg、325μg、350μg、375μg、400μg、425μg、450μg、475μg、或500μg中的任一者的量存在于所述疫苗组合物中。

在一些实施方案中，所述疫苗组合物具有如下pH：约5至约8.5，如约5.5至约7、约6至约6.75、约6.25至约6.75、约6至约7或约6.5至约7中的任一者。

在一些实施方案中，所述疫苗组合物具有约5、5.25、5.5、5.75、6、6.25、6.5、6.75、7、7.25、7.5、7.75、8、8.25、或8.5中任一个的pH。

在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含另一种治疗剂，如免疫检查点抑制剂。

在一些实施方案中，所述疫苗组合物是药学上可接受的。在一些实施方案中，所述疫苗组合物是药学上无菌的。

在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含：(i)有效量的本文所述的抗原组合物；和(ii)药学上可接受的媒介物。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含：(i)有效量的本文所述的抗原组合物；和(ii)包含佐剂的药学上可接受的媒介物，如GM-CSF。在一些实施方案中，抗原组合物包含一种或多种迷路蛋白衍生肽，其中每种迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和B细胞表位中的一种或多种。在一些实施方案中，所述一种或多种迷路蛋白衍生肽中的每种包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述一种或多种迷路蛋白衍生肽的长度在8与25个氨基酸之间。在一些实施方案中，所述一种或多种迷路蛋白衍生肽与迷路蛋白的一部分是基本上同源的。在一些实施方案中，所述一种或多种迷路蛋白衍生肽中的每种包含非末端脯氨酸残基。

在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含：(i)有效量的抗原组合物，其中所述抗原组合物包含一种或多种选自以下的迷路蛋白衍生肽：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽；和(d)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，并且其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位；和(ii)药学上可接受的媒介物。例如，在一些实施方案中，所述疫苗组合物的抗原组合物包含含有SEQ ID NO:25或其变体的第一肽，其中所述第一肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述第二肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽包含SEQ ID NO:29或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25的第一肽是SEQ ID NO:29。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:29或其变体的第一肽，其中所述第一肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29，并且其中所述第一肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物的每种肽激活T细胞和B细胞适应性免疫应答。在一些实施方案中，疫苗组合物中抗原组合物的有效量在约0.1μg与约1000μg之间，如约75μg与约150μg之间，如约100μg。在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物的有效量在约25μg与约75μg之间。在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括皂苷。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含GM-CSF。

在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物包含含有SEQ ID NO:26或其变体的第二肽，其中所述第二肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述第二肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽包含SEQ ID NO:30或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26的第二肽是SEQ ID NO:30。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:30或其变体的第二肽，其中所述第二肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含第二肽，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30，并且其中所述第二肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物的每种肽激活T细胞和B细胞适应性免疫应答。在一些实施方案中，疫苗组合物中抗原组合物的有效量在约0.1μg与约1000μg之间，如约75μg与约150μg之间，如约100μg。在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物的有效量在约25μg与约75μg之间。在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括皂苷。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含GM-CSF。

在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物包含含有SEQ ID NO:27或其变体的第三肽，其中所述第三肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述第三肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽包含SEQ ID NO:31或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27的第三肽是SEQ ID NO:31。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:31或其变体的第三肽，其中所述第三肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含第三肽，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31，并且其中所述第三肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，疫苗组合物中抗原组合物的有效量在约0.1μg与约1000μg之间，如约75μg与约150μg之间，如约100μg。在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物的有效量在约25μg与约75μg之间。在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括皂苷。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含GM-CSF。

在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物包含含有SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中所述第四肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述第四肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽包含SEQ ID NO:32或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28的第四肽是SEQ ID NO:32。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含含有SEQ ID NO:32或其变体的第四肽，其中所述第四肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含第四肽，其中所述第四肽是SEQ ID NO:32，并且其中所述第四肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物的每种肽激活T细胞和B细胞适应性免疫应答。在一些实施方案中，疫苗组合物中抗原组合物的有效量在约0.1μg与约1000μg之间，如约75μg与约150μg之间，如约100μg。在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物的有效量在约25μg与约75μg之间。在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括皂苷。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含GM-CSF。

在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物包含两种或更多种迷路蛋白衍生肽。例如，在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；和(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，两种或更多种迷路蛋白衍生肽中的每种的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽包含SEQ ID NO:29或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25的第一肽是SEQ ID NO:29。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽包含SEQ ID NO:30或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26的第二肽是SEQ ID NO:30。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；和(b)包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29；和(b)第二肽，其中所述第二肽是SEQ IDNO:30，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物的每种肽激活T细胞和B细胞适应性免疫应答。在一些实施方案中，疫苗组合物中抗原组合物的有效量在约0.1μg与约1000μg之间，如约75μg与约150μg之间，如约100μg。在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物的有效量在约25μg与约75μg之间。在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括皂苷。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含GM-CSF。

在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；和(b)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，两种或更多种迷路蛋白衍生肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽包含SEQ ID NO:29或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25的第一肽是SEQ ID NO:29。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽包含SEQ ID NO:31或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27的第三肽是SEQ ID NO:31。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；和(b)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29；和(b)第三肽，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，疫苗组合物中抗原组合物的有效量在约0.1μg与约1000μg之间，如约75μg与约150μg之间，如约100μg。在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物的有效量在约25μg与约75μg之间。在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括皂苷。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含GM-CSF。

在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；和(b)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，两种或更多种迷路蛋白衍生肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽包含SEQ ID NO:29或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25的第一肽是SEQ ID NO:29。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽包含SEQ ID NO:32或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28的第四肽是SEQ ID NO:32。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；和(b)包含SEQ ID NO:32或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29；和(b)第四肽，其中所述第四肽是SEQ ID NO:32，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，疫苗组合物中抗原组合物的有效量在约0.1μg与约1000μg之间，如约75μg与约150μg之间，如约100μg。在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物的有效量在约25μg与约75μg之间。在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括皂苷。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含GM-CSF。

在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；和(b)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，两种或更多种迷路蛋白衍生肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽包含SEQ ID NO:30或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26的第二肽是SEQ ID NO:30。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽包含SEQ ID NO:31或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27的第三肽是SEQ ID NO:31。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽；和(b)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第二肽，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30；和(b)第三肽，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，疫苗组合物中抗原组合物的有效量在约0.1μg与约1000μg之间，如约75μg与约150μg之间，如约100μg。在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物的有效量在约25μg与约75μg之间。在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括皂苷。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含GM-CSF。

在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；和(b)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，两种或更多种迷路蛋白衍生肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽包含SEQ ID NO:30或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26的第二肽是SEQ ID NO:30。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽包含SEQ ID NO:32或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28的第四肽是SEQ ID NO:32。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽；和(b)包含SEQ ID NO:32或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第二肽，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30；和(b)第四肽，其中所述第四肽是SEQ ID NO:32，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，疫苗组合物中抗原组合物的有效量在约0.1μg与约1000μg之间，如约75μg与约150μg之间，如约100μg。在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物的有效量在约25μg与约75μg之间。在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括皂苷。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含GM-CSF。

在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽；和(b)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，两种或更多种迷路蛋白衍生肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽包含SEQ ID NO:31或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27的第三肽是SEQ ID NO:31。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽包含SEQ ID NO:32或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28的第四肽是SEQ ID NO:32。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽；和(b)包含SEQ ID NO:32或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第三肽，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31；和(b)第四肽，其中所述第四肽是SEQ ID NO:32，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，疫苗组合物中抗原组合物的有效量在约0.1μg与约1000μg之间，如约75μg与约150μg之间，如约100μg。在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物的有效量在约25μg与约75μg之间。在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括皂苷。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含GM-CSF。

在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物包含三种或更多种迷路蛋白衍生肽。例如，在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；和(c)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，三种或更多种迷路蛋白衍生肽中的每种的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽包含SEQ ID NO:29或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25的第一肽是SEQ ID NO:29。在一些实施方案中，包含SEQID NO:25或其变体的第一肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽包含SEQ ID NO:30或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26的第二肽是SEQ ID NO:30。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽包含SEQ ID NO:31或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27的第三肽是SEQ ID NO:31。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽；和(c)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29；(b)第二肽，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30；和(c)第三肽，其中所述第三肽是SEQ IDNO:31，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，疫苗组合物中抗原组合物的有效量在约0.1μg与约1000μg之间，如约75μg与约150μg之间，如约100μg。在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物的有效量在约25μg与约75μg之间。在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括皂苷。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含GM-CSF。

在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；和(c)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，三种或更多种迷路蛋白衍生肽中的每种的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽包含SEQ ID NO:29或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25的第一肽是SEQ ID NO:29。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽包含SEQ ID NO:30或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26的第二肽是SEQ ID NO:30。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽包含SEQ IDNO:32或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽与迷路蛋白(SEQID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28的第四肽是SEQ IDNO:32。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽；和(c)包含SEQ ID NO:32或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29；(b)第二肽，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30；和(c)第四肽，其中所述第四肽是SEQ ID NO:32，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，疫苗组合物中抗原组合物的有效量在约0.1μg与约1000μg之间，如约75μg与约150μg之间，如约100μg。在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物的有效量在约25μg与约75μg之间。在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括皂苷。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含GM-CSF。

在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第三肽；和(c)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，三种或更多种迷路蛋白衍生肽中的每种的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽包含SEQ ID NO:29或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25的第一肽是SEQ ID NO:29。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽包含SEQ ID NO:31或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27的第三肽是SEQ ID NO:31。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽包含SEQ IDNO:32或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽与迷路蛋白(SEQID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28的第四肽是SEQ IDNO:32。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽；和(c)包含SEQ ID NO:32或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29；(b)第三肽，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31；和(c)第四肽，其中所述第四肽是SEQ ID NO:32，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，疫苗组合物中抗原组合物的有效量在约0.1μg与约1000μg之间，如约75μg与约150μg之间，如约100μg。在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物的有效量在约25μg与约75μg之间。在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括皂苷。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含GM-CSF。

在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；(b)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽；和(c)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，三种或更多种迷路蛋白衍生肽中的每种的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽包含SEQ ID NO:30或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26的第二肽是SEQ ID NO:30。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽包含SEQ ID NO:31或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27的第三肽是SEQ ID NO:31。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽包含SEQ IDNO:32或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽与迷路蛋白(SEQID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28的第四肽是SEQ IDNO:32。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽；(b)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽；和(c)包含SEQ ID NO:32或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第二肽，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30；(b)第三肽，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31；和(c)第四肽，其中所述第四肽是SEQ ID NO:32，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，疫苗组合物中抗原组合物的有效量在约0.1μg与约1000μg之间，如约75μg与约150μg之间，如约100μg。在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物的有效量在约25μg与约75μg之间。在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括皂苷。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含GM-CSF。

在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物包含四种或更多种迷路蛋白衍生肽。例如，在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽；和(d)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，四种或更多种迷路蛋白衍生肽中的每种的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽包含SEQ ID NO:29或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25的第一肽是SEQ ID NO:29。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽包含SEQ ID NO:30或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26的第二肽是SEQ ID NO:30。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽包含SEQ ID NO:31或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27的第三肽是SEQ ID NO:31。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽被缀合。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽包含SEQID NO:32或其变体。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽与迷路蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分具有如下序列相似性：至少约90％相似性，如至少约92％相似性、95％相似性或97％相似性中的任一者。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28的第四肽是SEQ ID NO:32。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽被缀合。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；(b)包含SEQ IDNO:30或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽；和(d)包含SEQ ID NO:32或其变体的第四肽，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，所述抗原组合物包含：(a)第一肽，其中所述第一肽是SEQ ID NO:29；(b)第二肽，其中所述第二肽是SEQ ID NO:30；(c)第三肽，其中所述第三肽是SEQ ID NO:31；和(d)第四肽，其中所述第四肽是SEQ ID NO:32，其中每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，疫苗组合物中抗原组合物的有效量在约0.1μg与约1000μg之间，如约75μg与约150μg之间，如约100μg。在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物的有效量在约25μg与约75μg之间。在一些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物包括皂苷。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含GM-CSF。在一些实施方案中，所述疫苗组合物是LabVax 3(22)-23。

在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含一种或多种选自以下的迷路蛋白衍生肽：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽；和(d)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽；和(d)包含SEQID NO:28或其变体的第四肽。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含：(a)包含SEQ IDNO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽；和(d)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中这些是疫苗组合物中仅有的四种迷路蛋白衍生肽。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含含有SEQ ID NO:25或其变体的肽的疫苗组合物包含SEQ ID NO:29或其变体。在一些实施方案中，包含含有SEQ IDNO:26或其变体的肽的疫苗组合物包含SEQ ID NO:30或其变体。在一些实施方案中，包含含有SEQ ID NO:27或其变体的肽的疫苗组合物包含SEQ ID NO:31或其变体。在一些实施方案中，包含含有SEQ ID NO:28或其变体的肽的疫苗组合物包含SEQ ID NO:32或其变体。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽；和(d)包含SEQID NO:32或其变体的第四肽，其中这些是疫苗组合物中仅有的四种迷路蛋白衍生肽。在一些实施方案中，所述疫苗组合物基本上由以下组成：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽；和(d)包含SEQ ID NO:32或其变体的第四肽，其中这些是疫苗组合物中仅有的四种迷路蛋白衍生肽。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，疫苗组合物中抗原组合物的有效量在约0.1μg与约1000μg之间，如约75μg与约150μg之间，如约100μg。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含GM-CSF。在一些实施方案中，所述疫苗组合物是LabVax 3(22)-23。

在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含四种迷路蛋白衍生肽，其中所述四种迷路蛋白衍生肽是SEQ ID NO:29-32，其中这些是疫苗组合物中仅有的四种迷路蛋白衍生肽，其中每种肽以100μg的量存在，并且其中疫苗的体积为约0.1mL。在一些实施方案中，所述疫苗组合物是LabVax3(22)-23。在一些实施方案中，LabVax 3(22)-23还包含GM-CSF。

其试剂盒、药物及组合物

在一些方面，本公开文本提供了包含本文公开的抗原组合物的组合物，包括其试剂盒、药物和组合物(如药物组合物和单位剂量)。在一些方面，本公开文本提供了包含本文公开的抗原组合物的疫苗组合物，包括其试剂盒、药物和组合物(如药物组合物和单位剂量)。

在一些实施方案中，本公开文本的试剂盒可包括一个或多个容器，所述一个或多个容器包含本文所述的抗原组合物和/或疫苗组合物(或其单位剂量和/或制品)。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括一个或多个容器，所述一个或多个容器包含另一种药剂(或其单位剂量和/或制品)，如佐剂，包括免疫有效佐剂，如GM-CSF。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括用于根据本文公开的任何方法使用的说明书。所述试剂盒还可包括用于选择适合用本文公开的任何方法治疗的个体的标准的描述。本文公开的试剂盒中提供的说明书通常是标签或包装说明书(例如，试剂盒中包括的纸页)上的书面说明书，但机器可读的说明书(例如，磁性或光学存储盘上携带的说明书)也是可接受的。

在一些实施方案中，包含本文所述的抗原组合物的组合物，如疫苗组合物，可以存在于分开的容器中或存在于单个容器中。

在一些实施方案中，本公开文本的试剂盒处于合适的包装中。合适的包装包括但不限于小瓶、瓶子、广口瓶、软包装(例如，密封的聚酯薄膜或塑料袋)等。试剂盒可以任选地提供另外的组分，如缓冲液和解释性信息。本申请因此还提供制品，所述制品包括小瓶(如密封小瓶)、瓶子、广口瓶、软包装等。

本公开文本还提供了可用于本文所述方法的药物和组合物(如单位剂量)。例如，在一些实施方案中，提供了包含抗原组合物如疫苗组合物的组合物用于在有需要的个体中治疗癌症的用途。

其使用方法

在一些方面，本公开文本提供了使用本文描述的疫苗组合物的方法。在一些方面，本公开文本提供了在有需要的个体中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用本文所述的疫苗组合物。在其他方面，本公开文本提供了在有需要的个体中预防癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用本文所述的疫苗组合物。在一些实施方案中，所述癌症是迷路蛋白阳性癌症。在一些实施方案中，所述癌症是腺癌，如迷路蛋白阳性腺癌。

在一些实施方案中，治疗癌症的方法包括向个体施用疫苗组合物，其中所述疫苗组合物包含：(i)有效量的包含一种或多种迷路蛋白衍生肽的抗原组合物，所述迷路蛋白衍生肽包含选自SEQ ID NO:2-32的序列或其变体；和(ii)药学上可接受的媒介物。在一些实施方案中，包含选自SEQ ID NO:2-32的序列(表2)或其变体的迷路蛋白衍生肽包含在SEQID NO:2-32中提供的核心序列的一个或多个末端侧上的侧翼氨基酸序列。

在一些实施方案中，预防癌症的方法包括向个体施用疫苗组合物，其中所述疫苗组合物包含：(i)有效量的包含一种或多种迷路蛋白衍生肽的抗原组合物，所述迷路蛋白衍生肽包含选自SEQ ID NO:2-32的序列或其变体；和(ii)药学上可接受的媒介物。在一些实施方案中，包含选自SEQ ID NO:2-32的序列(表2)或其变体的迷路蛋白衍生肽包含在SEQID NO:2-32中提供的核心序列的一个或多个末端侧上的侧翼氨基酸序列。

在一些实施方案中，治疗个体的癌症的方法包括向个体施用本文所述的疫苗组合物，其中癌症的迷路蛋白状态用作选择个体进行治疗的基础。在一些实施方案中，癌症的迷路蛋白状态指示癌症中的迷路蛋白表达(例如与对照例如个体的健康或非癌组织相比，迷路蛋白过表达)。在一些实施方案中，癌症的迷路蛋白状态指示在癌症细胞表面上的迷路蛋白呈递。在一些实施方案中，当来自个体的癌症样品显示样品中约10％或更多，如至少约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、75％、80％、85％、90％或95％中任一者的癌细胞呈迷路蛋白阳性，例如使用免疫组织化学(IHC)技术确定的，则选择所述个体进行治疗。在一些实施方案中，当来自个体的癌症样品显示样品中约10％或更多，如至少约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、75％、80％、85％、90％或95％中任一者的癌细胞亚群，如肿瘤周边细胞，呈迷路蛋白阳性，例如使用免疫组织化学(IHC)技术确定的，则选择所述个体进行治疗。

在一些实施方案中，本文公开了一种治疗个体的迷路蛋白阳性癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用疫苗组合物，其中所述疫苗组合物包含有效量的抗原组合物，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽；和(d)包含SEQ ID NO:32或其变体的第四肽。在一些实施方案中，每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，疫苗组合物中抗原组合物的有效量在约0.1μg与约1000μg之间，如约75μg与约150μg之间，如约100μg。在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物的有效量在约25μg与约75μg之间。在一些实施方案中，所述疫苗组合物是LabVax 3(22)-23。在一些实施方案中，所述方法还包括基于指示迷路蛋白阳性癌症的癌症迷路蛋白状态来选择个体进行治疗。在一些实施方案中，当来自个体的样品中约10％或更多的癌细胞呈迷路蛋白阳性时，例如使用免疫组织化学(IHC)技术确定的，则癌症的迷路蛋白状态指示迷路蛋白阳性癌症。在一些实施方案中，迷路蛋白阳性癌症是腺癌。

本文公开的方法可包括在一段时间内向个体施用多个剂量的本文所述的疫苗组合物。例如，可以将本文所述的疫苗组合物在一段时间内重复施用于个体，直到个体对所述疫苗组合物的组分产生足够的免疫原性应答。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用疫苗组合物，其中所述个体接受约1至约10次单独的疫苗组合物施用。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用疫苗组合物，其中所述个体接受1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次单独的疫苗组合物施用。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用疫苗组合物，其中所述个体接受至少1次，如至少2、3、4、5、6、7、8、9或10次中的任一者的单独的疫苗组合物施用。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用疫苗组合物，其中所述个体在约6个月的时间段内接受至少1次单独的疫苗组合物施用。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用疫苗组合物，其中所述个体在约6个月的时间段内接受至少4次单独的疫苗组合物施用。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用疫苗组合物，其中所述个体在约6个月的时间段内接受至少10次单独的疫苗组合物施用。在一些实施方案中，单独的疫苗组合物施用间隔约1周。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用疫苗组合物，如经由皮内施用，其中所述个体在12周的时间段内接受至少5次单独的疫苗组合物施用。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用疫苗组合物，如经由皮内施用，其中所述个体在36周的时间段内接受至少7次单独的疫苗组合物施用。在一些实施方案中，向有需要的个体施用一次或多次另外的疫苗接种。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用疫苗组合物，其中调整对个体的疫苗组合物的后续施用(如经由施用频率、施用之间的时间间隔或剂量量)。在一些实施方案中，基于给药医师的判断，在治疗历程中调整疫苗组合物的给药频率和/或剂量量。

可以通过多种施用途径施用疫苗组合物。例如，可以将本文所述的药剂肠胃外施用于个体(如人)，包括静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、囊内、肌内、气管内、皮下、眼内、鞘内、皮内、或透皮。在一些实施方案中，将本文所述的药剂如疫苗组合物皮内施用，如经由皮内注射。在一些实施方案中，将本文所述的疫苗组合物皮内施用，其中一系列疫苗接种中的每次注射是在不同部位(例如，距前一次注射至少3cm)施用。在其中施用途径是皮内施用的一些实施方案中，将施用针头或注射器在注射疫苗组合物后保持就位至少约3分钟至约5分钟。

在一些实施方案中，用于治疗和/或预防个体的癌症的方法还包括向所述个体施用另一种药剂。在一些实施方案中，其他药剂是佐剂。在一些实施方案中，所述佐剂是粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。在一些实施方案中，所述佐剂是预期施用疫苗的生物体的GM-CSF，例如人GM-CSF。在一些实施方案中，所述方法包括将GM-CSF与疫苗组合物分开施用。在一些实施方案中，其他药剂是化学治疗剂。在一些实施方案中，将疫苗组合物与GM-CSF分开施用，如在施用GM-CSF之前约45分钟至约60分钟。在一些实施方案中，其他药剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，同时施用本文所述的疫苗组合物和另一种药剂。在一些实施方案中，依序施用本文所述的疫苗组合物和另一种药剂。在一些实施方案中，并行施用本文所述的疫苗组合物和另一种药剂。

在一些实施方案中，治疗和/或预防个体的迷路蛋白阳性癌症的方法包括向所述个体施用：(i)疫苗组合物，其中所述疫苗组合物包含有效量的抗原组合物，所述抗原组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽；和(d)包含SEQ ID NO:32或其变体的第四肽；以及(ii)包含GM-CSF的组合物。在一些实施方案中，将疫苗组合物皮内施用于个体并且将包含GM-CSF的组合物皮下施用于个体。在一些实施方案中，将疫苗组合物和包含GM-CSF的组合物在彼此相隔60分钟内施用于个体。在一些实施方案中，每种肽包含T细胞表位和B细胞表位。在一些实施方案中，疫苗组合物中抗原组合物的有效量在约0.1μg与约1000μg之间，如约75μg与约150μg之间，如约100μg。在一些实施方案中，疫苗组合物的抗原组合物的有效量在约25μg与约75μg之间。在一些实施方案中，所述疫苗组合物是LabVax3(22)-23。在一些实施方案中，所述方法还包括基于指示迷路蛋白阳性癌症的癌症迷路蛋白状态来选择个体进行治疗。在一些实施方案中，当来自个体的样品中约10％或更多的癌细胞呈迷路蛋白阳性时，例如使用免疫组织化学(IHC)技术确定的，则癌症的迷路蛋白状态指示迷路蛋白阳性癌症。在一些实施方案中，迷路蛋白阳性癌症是腺癌。

在一些实施方案中，本文所述的用于治疗和/或预防个体的迷路蛋白阳性癌症的方法包括向个体施用本文所述的疫苗组合物。在一些实施方案中，所述方法还包括施用佐剂，如GM-CSF。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含一种或多种选自以下的迷路蛋白衍生肽：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽；和(d)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽；和(d)包含SEQID NO:28或其变体的第四肽。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含：(a)包含SEQ IDNO:25或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:26或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:27或其变体的第三肽；和(d)包含SEQ ID NO:28或其变体的第四肽，其中这些是疫苗组合物中仅有的四种迷路蛋白衍生肽。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽的长度在21与24个氨基酸之间，如长度为22或23个氨基酸。在一些实施方案中，包含含有SEQ ID NO:25或其变体的肽的疫苗组合物包含SEQ ID NO:29或其变体。在一些实施方案中，包含含有SEQ IDNO:26或其变体的肽的疫苗组合物包含SEQ ID NO:30或其变体。在一些实施方案中，包含含有SEQ ID NO:27或其变体的肽的疫苗组合物包含SEQ ID NO:31或其变体。在一些实施方案中，包含含有SEQ ID NO:28或其变体的肽的疫苗组合物包含SEQ ID NO:32或其变体。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含：(a)包含SEQ ID NO:29或其变体的第一肽；(b)包含SEQ ID NO:30或其变体的第二肽；(c)包含SEQ ID NO:31或其变体的第三肽；和(d)包含SEQID NO:32或其变体的第四肽，其中这些是疫苗组合物中仅有的四种迷路蛋白衍生肽。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽包含T细胞表位和/或B细胞表位。在一些实施方案中，疫苗组合物中抗原组合物的有效量在约0.1μg与约1000μg之间，如约75μg与约150μg之间，如约100μg。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包含GM-CSF。在一些实施方案中，所述疫苗组合物是LabVax 3(22)-23。

本文公开的方法可用于治疗或预防个体的增殖性疾病，如癌症。在一些实施方案中，所述癌症是表达迷路蛋白的癌症。在一些实施方案中，所述癌症是腺癌。

在一些实施方案中，所述癌症是早期癌症、非转移性癌症、原发性癌症、晚期癌症、局部晚期癌症、转移性癌症、缓解期癌症、复发性癌症、耐药性癌症或难治性癌症。在一些实施方案中，所述癌症是局部可切除的癌症(例如，局限于允许完全手术去除的器官一部分的肿瘤)、局部不可切除的癌症(例如，因为重要的血管结构不可切除的局部肿瘤)、或不可切除的癌症。在一些实施方案中，根据TNM分类，癌症是I期肿瘤、II期肿瘤、III期肿瘤、IV期肿瘤、N1肿瘤或M1肿瘤。

本文公开的方法可用于治疗或预防个体中的癌症，如表达迷路蛋白的癌症。在一些实施方案中，所述个体具有以下特征中的一个或多个：(i)能够理解和有意愿签署知情同意书；(ii)至少18岁，经组织学证实患有腺癌和/或表达迷路蛋白的癌症；(iii)先前用至少1种先前全身疗法(化疗和/或生物疗法)进行了治疗，并且在治疗期间没有反应/进展或在完成全身疗法后进展或拒绝所有其他治疗；(iv)一种或多种肿瘤必须过表达迷路蛋白抗原，如通过对石蜡包埋的归档样本的筛选免疫组织化学评价所确定的，所述评价展现>10％的恶性细胞针对抗原染色并且强度至少为2x背景，根据的是由单一参考病理学家作出的评分；(v)先前的放射疗法必须已经在第1次疫苗注射之前至少3周完成；(vi)任何数量的先前化疗方案；(vii)在第1次疫苗注射之前记录有对常见回忆抗原的迟发型超敏(DTH)反应；(viii)根据卡诺夫斯基量表(Karnofsky scale)的体能状态≥60％；(ix)第1次疫苗注射时的期望寿命≥6个月；(x)可测量或可评价的疾病；(xi)在第1次疫苗注射之前4周内获得的治疗前绝对粒细胞计数(AGC)≥1,000和治疗前血小板计数≥75,000；(xii)需要≤1.5mg/dl的治疗前血清肌酐。必须在第1次疫苗注射之前4周内获得测量值；以及(xiii)在第1次疫苗注射之前4周内获得的血清胆红素≤1.5和AST≤2.5x机构正常上限(如果有肝脏转移，则≤5X)。

产生抗体的方法

在一些方面，本公开文本提供了在体内如在宿主动物中产生抗体的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向宿主动物施用根据本文公开内容的抗原组合物。在一些实施方案中，所述方法包括向宿主动物施用根据本文公开内容的核酸组合物。在一些实施方案中，所述方法包括向宿主动物施用根据本文公开内容的疫苗组合物。

在宿主动物中产生抗体的方法是已知的。参见例如Lee,BS等人,Methods MolBiol,1474,2016,25-47。

在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽缀合至载体，如蛋白质。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽缀合至白蛋白，如牛血清白蛋白。在一些实施方案中，所述迷路蛋白衍生肽缀合至钥孔血蓝蛋白(KLH)。

在一些实施方案中，所述抗体是多克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。

在一些实施方案中，产生抗体的方法还包括纯化抗体。

本领域技术人员将认识到，在本申请公开文本的范围和精神内，若干实施方案是可能的。通过以下实施例进一步说明本公开文本，不应将其解释为将本公开文本在范围或精神上限制于其中描述的具体程序。

实施例

实施例1

本实施例展现了根据本文公开内容的所选迷路蛋白衍生肽的设计、合成和配制。

设计用于B细胞和T细胞免疫应答的肽

迷路蛋白衍生肽被设计为产生B细胞和T细胞获得性免疫系统应答。使用迷路蛋白氨基酸序列(SEQ ID NO:1)为起始模板，设计了13种迷路蛋白衍生肽，并从中选择四种迷路蛋白衍生肽候选物进行进一步评估和开发(SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:32)。四种所选迷路蛋白衍生肽候选物包含具有经由B细胞介导的适应性免疫系统的已知免疫原性的氨基酸序列，并且进行了研究以确认预测的与MHCII复合沟的结合从而还触发T细胞介导的适应性免疫系统应答。

对四种迷路蛋白衍生肽候选物的溶解度进行了计算机模拟测试，目的是鉴定适合于配制和施用的肽候选物。例如，使用肽特性计算器(<http://www.pepcalc.com/>)测试了迷路蛋白衍生肽候选物的水溶性。确认所有迷路蛋白衍生肽候选物具有良好的水溶性。

迷路蛋白衍生肽的合成

合成了四种迷路蛋白衍生肽候选物(SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:32)。使用质谱确认每个迷路蛋白衍生肽候选物序列。具体地，使用电喷雾电离质谱技术获得每个样品的母离子m/z谱(SEQ ID NO:29-32的谱分别示于图1A-1D中)，然后进行串联质量技术以收集离子碎裂数据，以确认每种迷路蛋白衍生肽候选物的肽序列(数据未示出)。

使用高效液相色谱技术，测量220nm处的吸光度，以测量每种迷路蛋白衍生肽候选物的纯度。每种迷路蛋白衍生肽候选物的测量纯度示于表3中。

表3.迷路蛋白衍生肽的纯度。

迷路蛋白衍生肽的溶解度和配制

通过在超纯水、0.1M PBS(PBS；pH 7.4)和二甲亚砜(DMSO；分析级)中目视检查来评估每种迷路蛋白衍生肽候选物的溶解度。如表4中所报告，小于0.1mg/mL溶剂的溶解度定义为“不溶解”，而大于或为0.1mg/mL的溶解度定义为“溶解”。所测量溶解度的浓度范围在可获得的“溶解”分类下提供(表4)。

表4.迷路蛋白衍生肽的溶解度。

如所观察到的，SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:32在超纯水中不溶解，这与上文所述的预测的计算机模拟溶解度评估相矛盾。在pH缓冲液(PBS，pH 7.4)中配制不会提高SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:32的溶解度。

完成了另外的测试以试图克服上文确认的溶解度问题。对每种迷路蛋白衍生肽候选物(SEQ ID NO:29-32)进行的溶解度测试的结果示于表5中。简而言之，将所有肽都再次溶解在DMSO中，证实了这些肽具有溶解在溶液中的能力。然后在生理盐水(0.154M钠(NaCl))和0.2M钠(NaCl)中测试肽溶解度。生理盐水通常是作为溶剂/稀释剂的一种选择，因为食品药品管理局(Food and Drug Association)接受用于此目的。SEQ ID NO:31和SEQID NO:32不溶于生理盐水溶液。测试另外的溶液以确定溶解候选肽的替代稀释剂，如通过目视检查确定的。如表5所示，所有四种候选肽均溶解在0.2M盐水溶液中。

表5.迷路蛋白衍生肽的溶解度。

在进一步的溶解度测试中，将四种候选肽目标中每种两管1.1mg肽溶解到1mL磷酸盐缓冲液(pH 10)(含和不含0.9％NaCl)中。在测试溶解度之后，用2％乙酸连续调节pH，以使pH降至表6所示值。随后将肽溶液在4℃下储存若干小时以彻底溶解肽。离心后，测量溶液中剩余的肽浓度。每种条件下每种肽候选物的溶解度(mg/mL)列于表6中。所有四种肽候选物在表6中的所有测试条件下的溶解度均高于0.3mg/mL，并且对于每种肽候选物，在测试的pH范围内溶解度的变化最小。

表6.迷路蛋白衍生肽的溶解度。

将四种肽(SEQ ID NO:29-32)中的每种的组合在水(约6.7-7的pH)或隔离电解液(pH 7.4)中稀释，并通过开发用以分析疫苗接种溶液中的肽的超高效液相色谱(UPLC)技术进行分析。如图2所示，编号1-4与SEQ ID NO:29-32的肽按顺序对应。

每种肽具有非常低的pI，并且结果展示在图2中，示出缓冲到生理水平导致在所有四种肽中检测到双峰。肽#1(SEQ ID NO:29)和#2(SEQ ID NO:30)的双峰尤其明显。正如为每种肽设计的那样，当将在隔离电解液中重构的肽用水进一步稀释时，每种肽的UPLC示踪解析为单个峰(数据未提供)，如在图2中对在水中重构的肽所观察到的。该数据表明(1)当肽处于其酸性pI之上若干个pH单位的环境中时，肽会带电，以及(2)肽结构保持完整，如通过以下方式证实的：在用水连续稀释(恢复到更酸性的pH)后每种肽解析为单个峰并恢复到原始保留时间。

实施例2

该实施例证明了含有四种迷路蛋白衍生肽(SEQ ID NO:29-32)的疫苗(LabVax 3(22)-23)对肿瘤生长的抑制。

在肿瘤植入后第15、26和40天，向皮下植入了MC 38鼠结肠(腺癌)肿瘤细胞的C57BL/6 hPD-1/PD-L1小鼠施用：(a)40μg LabVax(每种肽10μg，i.d.)与作为佐剂的小鼠GM-CSF(1μg，s.c.)的组合；或(b)盐水对照。在研究期间测量体重和肿瘤重量。小鼠体重和肿瘤重量的统计分析在表7中提供。

表7.小鼠体重和肿瘤重量的统计分析。

研究历程中的体重在疫苗与盐水对照施用组之间没有差异，并且在任何一组中都没有记录到不良事件。结果显示所述疫苗显著降低了肿瘤生长(图3)，因此LabVax 3(22)-23在免疫活性小鼠中具有抗肿瘤活性且无毒性。

有关安全性的结果与根据良好实验室规范在Balb/C小鼠(ComparativeBiosciences,Inc.；森尼韦尔，加利福尼亚州)中进行的正式研究一致，表明在49天时间段内注射5次(每种肽50μg)后，单独的肽或组合[LabVax 3(22)-23]均没有毒性。

此外，对血清转化小鼠的研究与使用这些肽是安全的发现一致。LabVax 3(22)-23在小鼠中的临床前急性(14天内注射2次)和长期(49天内注射4次)测试是在批准的GLP动物研究下进行的。剂量大致相当于预期人类剂量的约120倍(每次注射400μg)。在四次注射过程中没有记录到临床观察到的不良事件或异常。

实施例3

为了在施用本文所述的肽后测试抗体的产生，将12只Balb/c小鼠分成4个处理组，其中每个处理组被分配接受SEQ ID NO:29-32中一者的注射。如表8所示，每个处理组中均鉴定出阳性克隆。

表8.为每个处理组鉴定的阳性克隆数量。

实施例4

本实施例展示了一项针对腺癌患者的四肽迷路蛋白癌症疫苗(LabVax 3(22)-23)的I期研究。疫苗的四种肽是SEQ ID NO:29-32。

被选入I期研究的患者(12)患有无法手术的或转移性的实体瘤(腺癌)且对于标准护理治疗经历失败。将基于以下建立两个治疗群组：群组A：6名患者，仅施用(i.d.)LabVax3(22)-23；和群组B：6名患者，施用(i.d.)LabVax 3(22)-23+GM-CSF(佐剂)。如果发生，I期扩展将包括以下：7名患有乳腺癌的患者；7名患有肺腺癌的患者；10名患有其他迷路蛋白阳性腺癌的患者。均呈MCA 44-3A6阳性(小鼠单克隆抗迷路蛋白抗体)的腺癌将包括在扩展试验部分的每个群组中。

本研究的主要目的是证明合成的四肽癌症疫苗不会对人类造成短期不良影响。

本研究的次要目标是：(i)比较具有/不具有GM-CSF(佐剂)的疫苗的安全性；(ii)对具有/不具有GM-CSF(佐剂)的疫苗的功效获得初步评估；(iii)比较疫苗(具有或不具有GM-CSF)在迷路蛋白阳性乳腺和肺部患者的更特定区域中以及其他呈迷路蛋白阳性的腺癌群组中的安全性；和(iv)获得对疫苗(具有或不具有GM-CSF)在迷路蛋白阳性乳腺和肺部患者的更特定区域中以及其他呈迷路蛋白阳性的腺癌群组中的初步评估。

配制、装瓶、QA、QC、无菌测试和标签制作在cGMP下安排进行。进一步的QA/QC稳定性测试安排在Emery Pharma进行。肽将在隔离电解液S pH 7.4中被重构至400μg/100μl的浓度(四种肽各含100μg)，进行无菌过滤。最终产品的pH为约6.5-7。然后将疫苗等分到小瓶中供临床使用，然后储存在-80℃。正在进行的研究已证明，肽可以按这种方式制造和重构，而不会对肽的结构完整性产生任何影响(根据GLP认证的UPLC分析；Emery Pharma，阿拉米达，加利福尼亚州)。

例如，SafeBridge Consultants,Inc.(纽约州纽约市和加利福尼亚州山景城)对四种肽进行了基于计算机的分析，并获得了职业健康分类：4类中的第2类。得分表明肽是安全的，而由于文献中缺乏可用数据而仅在其得分方面忽略。

对于群组B，在LabVax 3(22)-23(i.d.)注射前45-60分钟将皮下施用100mcg人类GM-CSF。使用28号针头将GM-CSF注射到疫苗注射部位的3cm内。

任何原发部位的晚期/转移性或复发性腺癌(重点是用可用疗法无法治愈的乳腺癌和非小细胞肺癌)(IV期)受试者将从加州大学戴维斯分校综合癌症中心招募群组A和群组B。后续I期扩展将开放给患有迷路蛋白阳性肿瘤的早期腺癌受试者。

患者必须满足以下所有标准才有资格进入研究：(i)能够理解和有意愿签署知情同意书；(ii)至少18岁，经组织学证实患有腺癌的患者；(iii)患者必须先前已经用至少1种先前全身疗法(化疗和/或生物疗法)进行了治疗，并且在治疗期间没有反应/进展或在完成全身疗法后进展或拒绝所有其他治疗；(iv)肿瘤必须过表达迷路蛋白抗原，如通过对石蜡包埋的归档样本的筛选免疫组织化学评价所确定的，所述评价展现>10％的恶性细胞针对抗原染色并且强度至少为2x背景，根据的是由单一参考病理学家作出的评分；(v)先前的放射疗法必须已经在第1次疫苗注射之前至少3周完成。对于可测量的病变，患者必须没有接受并行放射疗法的计划。可测量的病变可能位于一个或多个先前辐射野中，前提是病变通过CT扫描展现为正在进展或稳定；(vi)允许任何数量的先前化疗方案。先前的化疗必须已经在第1次疫苗注射前至少3周完成，并且患者必须已经在第1次疫苗注射前从先前治疗的所有毒性中恢复；(vii)在第1次疫苗注射之前患者必须记录有对常见回忆抗原的迟发型超敏(DTH)反应。作为筛查前评价的一部分，患者将接受针对至少一种常见回忆抗原的DTH测试；选择将由医师根据病史和身体状况(腮腺炎、毛癣菌、念珠菌抗原、流感基质和/或PPD等)自行决定。皮肤测试将在48小时或约48小时读取。如果有任何可测量的硬结伴有10mm或更大的红斑，则皮肤反应将被视为阳性。单独的红斑不会被视为阳性DTH反应；(viii)所有患者根据卡诺夫斯基量表(Karnofsky scale)的体能状态必须≥60％；(ix)所有患者在第1次疫苗注射时的期望寿命必须≥6个月；(x)所有实验室工作和所有放射学检查(例如X光、CT)必须在第1次疫苗注射前4周内完成；(xi)患者必须有可测量或可评价的疾病(参见第10节)。所有患者必须在第1次疫苗注射之前4周内获得的治疗前绝对粒细胞计数(AGC)≥1,000和治疗前血小板计数≥75,000；(xii)需要≤1.5mg/dl的治疗前血清肌酐。必须在第1次疫苗注射之前4周内获得测量值；(xiii)在第1次疫苗注射之前4周内获得的患者血清胆红素必须≤1.5且AST≤2.5x机构正常上限(如果有肝转移，则≤5X)；(xiv)由于期望寿命相对较短，因此无法评估该疫苗的活性和毒性，排除具有已知脑和/或软脑膜转移的患者；和(xv)由于疫苗对未出生胎儿或哺乳婴儿的影响未知，孕妇和哺乳期妇女无资格。育龄妇女的尿液或血清妊娠试验(HCG)必须为阴性。

满足以下任一标准的患者将被排除在研究之外：(i)已知的活动性免疫疾病、自身免疫疾病、遗传性或先天性免疫缺陷、潜在免疫缺陷或免疫功能改变(例如活动性格雷夫斯病、AIDS/HIV、艾迪生病、重症肌无力、重度特应性皮炎、类风湿性关节炎、湿疹硬皮病、肺出血-肾炎综合征、舍格伦综合征、强直性脊柱炎、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性嗜中性粒细胞减少症/血小板减少症、免疫介导的溶血性贫血或先前需要ICU护理的过敏反应史)。有关此标准的任何阐明，请联系主要研究者；(ii)由于免疫功能受损，先前接受过脾切除术的患者无资格；(iii)孕妇或哺乳期妇女；(iv)任何会阻止受试者参与和遵守研究相关程序的医疗病症，包括另外的恶性肿瘤、实验室异常或精神病患；(v)研究者认为会干扰患者安全或试验依从性的不受控制的伴随疾病；和(vi)研究者认为在入组之前4周内会干扰患者安全或试验依从性的严重感染。

给定患者中的剂量限制性毒性(DLT)定义为在96小时内不可逆至II级或更低的任何III级非血液学毒性，或任何IV级毒性。DLT基于第一疗程。毒性将根据NCI不良事件通用术语标准(CTCAE；5.0版)进行分级。为能够评价毒性，患者必须接受至少1个完整疗程并在第一疗程开始后至少观察6个月，或已经历过DLT。所有无法评价毒性的患者将被替换。

最大耐受剂量(MTD)被定义为测试的最高注射量，其中当至少6名患者在该剂量下接受治疗并且毒性可评价时，少于33％的患者经历了可归因于研究药物(LabVax 3(22)-23±佐剂)的DLT。MTD比测试的最低剂量低1个注射水平，其中33％或更多的患者经历了可归因于研究药物的DLT。至少6名患者将在MTD下接受治疗。

DLT水平是测试的最低注射水平，其中33％或更多的患者经历了可归因于一种或多种研究药物的DLT；DLT水平比MTD高1个剂量水平。

每种疫苗/疫苗+GM-CSF组的六名患者将按计划的时间间隔接受治疗，长达5至12周。如果每组中0/3的第一批患者在前2次注射后经历DLT，则将纳入下3名患者，而初始组继续执行注射时间表。如果恰好1/3患者经历可归因于一种或多种研究药物的DLT，则将再治疗3名患者(总共6名)，直至达到该注射系列量。如果在扩展的注射时间表中没有观察到另外的DLT(即，不超过1/6具有DLT)，则注射方案将继续。一旦在给定的注射频率下2名或更多名患者经历可归因于一种或多种研究药物的任何DLT，注射就会终止。当每组6名患者接受治疗且最多1/6名患者经历DLT时，I期试验将结束。如果超过1/6的患者经历DLT，则其余患者将使用下一个较低的注射量。

所有在间隔时间(就在之前)没有经历过任何DLT的患者将根据需要继续进行下一次注射。如果没有观察到DLT并且观察到益处，治疗将根据注射时间表在单独的患者中继续；患者将因不可接受的毒性(由治疗医师和/或患者确定)或需要中止治疗的毒性而停止治疗。

根据首次人体临床试验，在患者完成12周的注射时间表和1个月的随访期后，将向病情稳定或肿瘤消退的患者提供研究外的另外疫苗接种(例如加强剂、患者血清转化启动)。治疗医师将确定注射频率。

将在疗法方案之前对考虑参加本试验的所有患者进行预筛选，以确定肿瘤过表达迷路蛋白抗原，如通过对石蜡包埋的归档样本进行的筛选免疫组织化学评价所确定的，所述评价展现>10％的恶性细胞针对抗原染色。单个参考病理学家将进行此评估。

这是合成肽癌症疫苗LabVax 3(22)-23的单位点、开放标签试验，所述疫苗旨在产生针对肿瘤相关抗原的免疫应答。该研究的设计将是要检查疫苗(±作为佐剂的GM-CSF)在腺癌患者试验组中的安全性。将获得关于功效的初步信息，并且将进行关于血清转化的研究后相关性。

将提供含有足够肽疫苗的小瓶，以实现在隔离电解液S pH 7.4中稀释的400μg/100μl(四种肽每种100μg)注射。将根据制造商的信息使用GM-CSF(250μg/小瓶)。每次注射LabVax 3(22)-23时应伴随施用100μg。

患者将在第1、2、4、8和12周皮内接受包含在总体积0.1ml中的400μg肽疫苗(在第24和36周进行另外的疫苗接种，等待临床反应)。疫苗将在-20℃下储存，并在使用前温热至室温。疫苗应在达到室温后一小时内使用。

使用带有28号或更小的针头的1ml注射器从单个小瓶中吸取0.1ml。在针头长度的60％(约4mm)已穿入真皮后，将在皮内注射总体积。

注射完液体后，针头/注射器要保持就位5分钟(可以用胶带固定)，以防止回流。注射部位上的任何绷带都将被放置为压力不会施加在注射的流体上。建议患者避免对注射部位施加压力，直到液体被吸收。无菌盐水用于重构以实现100μg GM-CSF(使用时)的等效共同施用，并在疫苗接种一小时内施用。适当的替代注射部位位于腿部或腹部。目的是在略不同的部位(如果可以看到前一个注射部位，距离最后一个注射部位3cm)进行每一系列疫苗接种，并将记录相对位置。将记录部位的任何炎症(拍照和/或书面记录)。炎症被定义为注射部位周围持续发红和/或硬结超过20mm的区域持续超过1周，或任何皮肤溃疡。

每组的前3名患者(±GM-CSF)将在前5次免疫的免疫后观察60分钟。工作人员将在免疫后时间段结束时每十五分钟评估一次体温、生命体征和反应。患者将在同一天晚上(并且如果他们有发烧症状，则在另外的时间)测量并记录他们的体温，并记录他们遇到的任何其他症状。如果患者报告任何皮肤变化，他们将被要求进行评价。如果前6名患者在前5次剂量从头至尾没有记录严重不良反应，则他们的其余注射的监测时间将被免除。7-12号患者在第一次疫苗注射后将立即接受60分钟的监测；除非有临床指征，否则后续注射不需要疫苗后观察。

将在第0、1、2、4、8、12和14周收集血清样品(或在最后一次注射后10-20天内，包括以下情况：另外的疫苗注射是要评估试验后的血清转化，但如果有必要也将可用于确定任何全身毒性。就在每次疫苗接种之前收集血清样品。

每周最多招募3名患者，直到前6名患者接受5次剂量中没有不良事件(等级>2)。

如果皮内注射导致皮肤溃疡，则可以皮下给予后续注射以进行剩余的疫苗接种。在疫苗接种是皮内(i.d.)施用时，如果患者产生显著的免疫应答，DTH反应将阻止进一步皮内施用。显著的DTH反应定义为注射部位周围持续发红和硬结超过20mm持续超过1周，或任何皮肤溃疡。

受试者将接受为期31周的评价，包括在最后一次注射(或注射提前停止情况下的最后一次注射)后4周的随访检查。此后，他们将在最后一次注射后的第4个月和第7个月接受免疫学参数的评价。

在整个研究过程中，患者可能会按照临床指示接受持续的支持性照顾和姑息性照顾(例如，营养支持、疼痛控制)。患者可能将不接受任何并行肿瘤疗法或针对癌症的疗法(例如化疗、生物疗法等)。允许二膦酸盐疗法作为支持性照顾的一部分。在先前记录的疾病部位出现紧急并发症的患者可接受姑息性放射疗法。如果医学上合适，将通过与主办者和研究者的讨论来决定是否继续疗法方案。

如果满足以下任何条件，患者将退出治疗方案：(i)不可接受的毒性(由治疗医师和/或患者确定)，或需要中止治疗的毒性；(ii)患者可以随时出于任何原因选择退出研究；(iii)如果研究者认为继续进行不符合患者的最佳医疗利益或如果患者不依从治疗，则可由研究者自行决定将患者从方案中撤出；(iv)以出现新病变为特征的疾病进展，或者如果现有疾病增加超过基线或最低点(以较小者为准)长轴一维直径的100％；(v)根据RECIST(实体瘤反应评价标准)标准的疾病进展；(vi)如下完成疗法方案：(a)完成5次计划的疫苗接种；和(b)第12名患者(I期)或第30名患者(I期扩展部分)的最终剂量。对于给定群组，开始但未完成完整注射时间表的患者不计入完成每个相应群组所需的患者总数；他们的数据将包含在研究概要中。

如果患者对治疗方案没有反应和/或由于毒性作用或“疾病进展”而退出疗法，则进一步的治疗(如果有的话)由研究者自行决定。

从治疗方案中退出后，将跟踪所有患者的后期毒性。将在停止疗法(最后一次注射)后4周、12周和28周会见患者。如果持续的毒性在前4周内未消退至≤1级，则应每月会见患者，直到毒性消退至≤1级。除非研究者认为与方案治疗有关，否则将不会报告4周随访后的新毒性。对于所有患者都需要在最终随访后或死亡时提交最终报告表。

如上所概述，患者将被纳入研究。如果在研究期间的任何时候，有足够的证据表明过高的3级或4级毒性率，则研究将终止。过高的3级毒性率将被视为20％(或4名患者)，而过高的4级毒性率将被视为截至该日期纳入的患者的10％(或2名患者)。如果毒性率估计值的90％单侧置信区间的下限超过适当的限值(3级为20％，4级为10％)，则认为毒性率过高的证据是充分的。

在操作中，如果发生以下任何一项，就会发生这种情况：(i)3级毒性(n＝20)：前2名患者中的2名，前6名患者中的3名，前9名患者中的4名，前13名患者中的5名、前14名患者中的6名或前19名患者中的7名；或(ii)4级毒性(n＝20)：前5名患者中的2名、前11名患者中的3名、前18名患者中的4名或前19名患者中的5名。

每个毒性水平的毒性等级、定义和具体标准将是CTCAE 3.0版定义的指南中概述的那些。如果患者出现可能、很可能或肯定与免疫相关的任何3级或更高等级的血液学或非血液学毒性，则不会对该患者给予进一步的疫苗接种，并且所述患者将从疗法方案中退出。不允许修改疫苗剂量。如果观察到的≥3级毒性由研究者确定为与产生的免疫应答有关，则采用皮质类固醇方案。

将对血清进行全面代谢组套检测(包括总胆红素、SGOT和肌酐)，并在第0、1、2、4、8和12周进行监测；并且如果根据方案认为有必要，则在任何另外的疫苗接种周(即第24周和第36周)进行监测。此外，患者将在第一次免疫时接受体格检查，然后在每次疫苗接种时接受体格检查。将观察患者的正常组织中自身免疫性的产生，所述正常组织可表达基础水平的迷路蛋白，尤其是在皮肤和唾液腺中。

除非另有说明，否则将在第1次疫苗注射前14天内进行基线评价。必须在第1次疫苗注射前28天内进行扫描和X光检查。如果患者的病情恶化，应在下一个治疗周期开始前48小时内重复实验室评价。

表9.研究时间表。

a.研究前要求(在第1次疫苗注射之前4周内，除非另有说明)；DTH、妊娠试验、用于免疫组织化学法的活检包括在研究前检查中。

b.第7.4.8节中定义的3次随访中的首次。如果材料可用，可由医师和患者自行决定进行加强疫苗接种。

c.如果患者因此而退出研究，最好使用相隔4周的2次连续测量来记录疾病进展。

d.LabVax 3(22)-23(0.1ml,id.)±GM-CSF。

e.常规包括生命体征、身高(仅需要研究前的)、体重。

f.肿瘤评价(临床测量；如所指示的：放射摄影术扫描、用于免疫组织化学法的活检等)。

g.全面代谢组套检测(包括血清肌酐、AST、总胆红素；对于研究前至少为伴有自动分类的CBC)。

除非另有说明，否则在第1次疫苗注射之前4周内：(i)病史和体格检查包括：身高、体重、体能状态、临床肿瘤测量值；(ii)血液学：伴有自动分类的全血细胞计数；(iii)生化：血清肌酐、AST、总胆红素；和(iv)放射学：必要时进行扫描/X光检查以记录疾病(在第1次疫苗注射之前3个月内)。为确保可比性，必须使用相同的技术进行基线X射线/扫描和后续X射线/扫描以评估反应；即，使用标准体积的造影剂、相同的造影剂和优选相同的扫描仪在推注施用造影剂后立即进行扫描。

其他研究将包括：(i)基线血清样品(用于抗体滴度)；(ii)在第1次疫苗注射之前2周内进行妊娠试验(对于有生育能力的妇女)；(iii)在第1次疫苗注射之前3个月内针对常见回忆抗原的DTH；和(iv)应在第1次疫苗注射之前3个月内进行免疫组织化学法(肿瘤组织必须呈迷路蛋白表达阳性才能有资格)。

从第一次用LabVax 3(22)-23治疗的时间开始，所有患者的毒性都是可评价的。所有患者的来自肽注射的毒性都是可评价的，并监测患者的急性毒性。对于前3次注射，所有患者将在注射后1小时内由邻近的医师进行监测。

本研究将使用RECIST(实体瘤反应评价标准)委员会提出的新国际标准评价反应和进展。在RECIST标准中仅使用肿瘤病变的最大直径(一维测量)的变化。

可测量的病变定义为可以在至少一个维度(待记录的最长直径)上用常规技术(PE、CT、XR、MRI)准确测量为≥20mm或用螺旋CT扫描测量为≥10mm的病变。所有肿瘤测量值必须以毫米(或厘米的小数)记录。

包括小病变(用常规技术得出的最长直径<20mm或用螺旋CT扫描得出的最长直径<10mm)在内的所有其他病变(或疾病部位)被认为是不可测量的疾病。骨病变、软脑膜疾病、腹水、胸膜/心包积液、皮肤/肺淋巴管炎、炎性乳腺病、腹部肿块(未通过CT或MRI追踪)和囊性病变都是不可测量的。前列腺癌患者也可能患有仅PSA疾病。

每个器官最多5个病变且代表所有受累器官的总共10个病变的所有可测量的病变都应鉴定为靶标病变，并在基线时进行记录和测量。靶标病变应根据其大小(具有最长直径的病变)及其对准确重复测量(通过成像技术或临床方式)的适用性来选择。将计算所有靶标病变的最长直径(LD)的总和并报告为基线LD总和。基线LD总和将用作参考以进一步表征疾病的可测量维度的客观肿瘤反应。如果有>10个可测量的病变，未选择为靶标病变的病变将与不可测量的疾病一起视为非靶标病变。

所有不可测量的病变(或疾病部位)加上除了列出作为靶标病变的10个病变之外的任何可测量病变。不需要测量，但应在基线时记录这些病变，并应在后面加上“存在”或“不存在”。

所有患者对研究的最佳反应分类如下所概述：完全反应(CR)：肿瘤的所有临床和放射学证据(靶标和非靶标)消失；部分反应(PR)：以基线LD总和为参考，靶标病变的LD总和至少降低30％；和疾病稳定(SD)：疾病状态稳定。既没有足够的缩小来获得PR的资格也没有足够的增加来获得PD的资格；疾病进展(PD)：以自治疗开始或出现一个或多个新病变以来记录的最小LD为参考，所测量病变的LD总和至少增加20％。新病变的出现也将构成疾病进展。在特殊情况下，非靶标病变的明确进展可能被接受为疾病进展的证据。在特殊情况下，非靶标病变的明确进展可能被接受为疾病进展的证据。

表10.反应分类。

反应持续时间将测量为从首次满足CR/PR测量标准的时间(以首先记录的为准)到客观记录疾病复发或进展的首个日期。疾病稳定持续时间将测量为从疗法开始到满足进展标准，以治疗开始以来记录的最小测量值作为参考。

本研究历程之后，将对所有患者进行临床血清学研究，以评估针对基于迷路蛋白的肽的血清抗体的任何产生。抗体应答将被测量和评价为对基于迷路蛋白的肽(所有4种相组合)的总免疫球蛋白(IgM、IgG、IgA、IgD和IgE)应答。单独的IgM和IgG应答将被测量用于研究目的，并且不会在本研究中用于指导治疗。IgG亚类应答也将被测定用于研究目的，并且不会用于指导治疗。将在第4、9、12、15、19、23和27周评价这些应答。

如上所概述，将抽取10ml的血液样品。将每个样品收集到一个带有20g或更大针头的非肝素化真空采血管中。将血液样品立即在湿冰上(大约4-8摄氏度)冷却并保持在此温度，直到处理以分离血清。将血清中掺入作为防腐剂的叠氮化钠(使用饱和叠氮化钠溶液，最终浓度大0.05％-0.1％内)，并记录添加体积和血清总量。样品平分并在-80℃下储存在两个不同的冰箱中，直到进行分析。

血清不应冷冻。样品(10cc)应保存在冰箱(4℃)中的收集管(由LabyRx,Inc.提供；具有蜡相分离器的叠氮化钠非肝素化红顶管)中。将血清样品保留在机构内，并在试验期间后期批量运送。血清的储备是为了防止样品在运送中或在随后的储存位点丢失。

血清转化为1:100,000的患者将被要求(可选；仅限一次)提供10ml全血用于分离活淋巴细胞。将全血在Ficoll阶梯梯度上处理，将细胞用Hanks缓冲液洗涤3次，并将细胞等分并在10％DMSO/90％胎牛血清中冷冻保存(约5x10⁶个/小瓶)。将这些细胞提供给LabyRx(或第三方测试实验室)，用于评价细胞免疫应答和其他研究相关的研究。

在患者治疗之前，必须提交具有代表性肿瘤组织样品的经福尔马林固定的石蜡包埋组织，以用于迷路蛋白的免疫组织化学染色和检测/评价。

序列表

<110> 莱比锡免疫治疗(美国)有限公司

<120> 用于癌症免疫疗法的基于迷路蛋白的肽及其用途

<130> 18572-20001.40

<140> 尚未分配

<141> 同时与此一起

<150> US 62/779,377

<151> 2018-12-13

<160> 32

<170> 用于Windows的FastSEQ 4.0版

<210> 1

<211> 255

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 1

Met Val Ile Ala Leu Leu Gly Val Trp Thr Ser Val Ala Val Val Trp

1 5 10 15

Phe Asp Leu Val Asp Tyr Glu Glu Val Leu Gly Lys Leu Gly Ile Tyr

20 25 30

Asp Ala Asp Gly Asp Gly Asp Phe Asp Val Asp Asp Ala Lys Val Leu

35 40 45

Leu Gly Leu Lys Glu Arg Ser Thr Ser Glu Pro Ala Val Pro Pro Glu

50 55 60

Glu Ala Glu Pro His Thr Glu Pro Glu Glu Gln Val Pro Val Glu Ala

65 70 75 80

Glu Pro Gln Asn Ile Glu Asp Glu Ala Lys Glu Gln Ile Gln Ser Leu

85 90 95

Leu His Glu Met Val His Ala Glu His Val Glu Gly Glu Asp Leu Gln

100 105 110

Gln Glu Asp Gly Pro Thr Gly Glu Pro Gln Gln Glu Asp Asp Glu Phe

115 120 125

Leu Met Ala Thr Asp Val Asp Asp Arg Phe Glu Thr Leu Glu Pro Glu

130 135 140

Val Ser His Glu Glu Thr Glu His Ser Tyr His Val Glu Glu Thr Val

145 150 155 160

Ser Gln Asp Cys Asn Gln Asp Met Glu Glu Met Met Ser Glu Gln Glu

165 170 175

Asn Pro Asp Ser Ser Glu Pro Val Val Glu Asp Glu Arg Leu His His

180 185 190

Asp Thr Asp Asp Val Thr Tyr Gln Val Tyr Glu Glu Gln Ala Val Tyr

195 200 205

Glu Pro Leu Glu Asn Glu Gly Ile Glu Ile Thr Glu Val Thr Ala Pro

210 215 220

Pro Glu Asp Asn Pro Val Glu Asp Ser Gln Val Ile Val Glu Glu Val

225 230 235 240

Ser Ile Phe Pro Val Glu Glu Gln Gln Glu Val Pro Pro Asp Thr

245 250 255

<210> 2

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 2

Glu Pro Ala

1

<210> 3

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 3

Val Pro Pro Glu

1

<210> 4

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 4

Glu Pro His

1

<210> 5

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 5

Glu Pro Glu

1

<210> 6

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 6

Val Pro Val

1

<210> 7

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 7

Glu Pro Gln

1

<210> 8

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 8

Gly Pro Thr

1

<210> 9

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 9

Asn Pro Asp

1

<210> 10

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 10

Glu Pro Val

1

<210> 11

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 11

Glu Pro Leu

1

<210> 12

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 12

Ala Pro Pro Glu

1

<210> 13

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 13

Asn Pro Val

1

<210> 14

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 14

Phe Pro Val

1

<210> 15

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 15

Val Pro Pro Asp

1

<210> 16

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 16

Glu Pro Ala Val Pro Pro Glu

1 5

<210> 17

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 17

Val Pro Pro Glu Glu Ala Glu Pro His

1 5

<210> 18

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 18

Glu Pro His Thr Glu Pro Glu

1 5

<210> 19

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 19

Glu Pro Glu Glu Gln Val Pro Val

1 5

<210> 20

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 20

Val Pro Val Glu Ala Glu Pro Gln

1 5

<210> 21

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 21

Gly Pro Thr Gly Glu Pro Gln

1 5

<210> 22

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 22

Asn Pro Asp Ser Ser Glu Pro Val

1 5

<210> 23

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 23

Ala Pro Pro Glu Asp Asn Pro Val

1 5

<210> 24

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 24

Phe Pro Val Glu Glu Gln Gln Glu Val Pro Pro Asp

1 5 10

<210> 25

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 25

Asp Gly Pro Thr Gly Glu Pro Gln Gln Glu

1 5 10

<210> 26

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 26

Glu Gln Glu Asn Pro Asp Ser Ser Glu Pro Val

1 5 10

<210> 27

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 27

Ala Pro Pro Glu Asp Asn Pro Val Glu Asp

1 5 10

<210> 28

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 28

Glu Glu Gln Gln Glu Val Pro Pro Asp

1 5

<210> 29

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 29

Gly Glu Asp Leu Gln Gln Glu Asp Gly Pro Thr Gly Glu Pro Gln Gln

1 5 10 15

Glu Asp Asp Glu Phe Leu

20

<210> 30

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 30

Asp Met Glu Glu Met Met Ser Glu Gln Glu Asn Pro Asp Ser Ser Glu

1 5 10 15

Pro Val Val Glu Asp Glu

20

<210> 31

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 31

Asn Glu Gly Ile Glu Ile Thr Glu Val Thr Ala Pro Pro Glu Asp Asn

1 5 10 15

Pro Val Glu Asp Ser Gln

20

<210> 32

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 32

Asp Ser Gln Val Ile Val Glu Glu Val Ser Ile Phe Pro Val Glu Glu

1 5 10 15

Gln Gln Glu Val Pro Pro Asp

20