阅读说明：本技术 一种4-溴-2-硝基-1h-咪唑的合成方法 (Synthetic method of 4-bromo-2-nitro-1H-imidazole ) 是由 郦荣浩 许惠敏 于 2020-05-29 设计创作，主要内容包括：本发明提供的4-溴-2-硝基-1H-咪唑的合成方法,涉及药物化学领域,提出了一种采用2-硝基咪唑经三步法合成4-溴-2-硝基-1H-咪唑的新方案,为4-溴-2-硝基-1H-咪唑的制备合成提供了新的合成路线；并且,本发明的合成方案中反应物采用常见原料,反应条件适宜,产物总体收率较高,制备工艺较为简单,成本低,可大规模进行生产,并为其衍生物的合成提供合成思路。(The invention provides a synthesis method of 4-bromo-2-nitro-1H-imidazole, relates to the field of pharmaceutical chemistry, provides a new scheme for synthesizing 4-bromo-2-nitro-1H-imidazole by adopting 2-nitroimidazole through a three-step method, and provides a new synthesis route for the preparation and synthesis of 4-bromo-2-nitro-1H-imidazole; in addition, in the synthetic scheme, the reactants adopt common raw materials, the reaction conditions are proper, the overall yield of the product is high, the preparation process is simple, the cost is low, the large-scale production can be realized, and a synthetic thought is provided for the synthesis of the derivatives of the product.)

一种4-溴-2-硝基-1H-咪唑的合成方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种4-溴-2-硝基-1H-咪唑的合成方法。

背景技术

4-溴-2-硝基-1H-咪唑是一个重要的杂环化合物，存在于多种生物活性化合物中，作为进一步功能化的起始材料的合成用途。例如：它是合成新放射性示踪剂前体3-(4-溴-2-硝基咪唑-1-基)-2-(四氢吡喃-2-酰氧基)-丙基甲苯磺酸(简称4-Br-NITTP)和1-(4-溴-2-硝基咪唑-1-基)-3-[18f]氟丙烷-2-醇(简称4-Br-[18F] FMISO)的重要母体，这种示踪剂通过PET(正电子发射断层扫描)诊断技术在治疗中风病时，在人体内以更高的敏感性绘制中风图，而且对人体是无毒的。

对于4-溴-2-硝基-1H-咪唑的合成在美国化学会志和美国药物化学有相关文献报道了其合成路线，它们的合成路线分别为：

上述2条合成路线中，第一种合成路线的第二步要用到危险试剂正丁基锂，副产物多，不宜提纯，收率低。第二种合成路线采用直接N-溴代丁二酰亚胺溴化的方法，经过尝试只能得到的4,5-二溴-2-硝基咪唑，最后尝试将4,5-二溴-2- 硝基咪唑选择性脱溴，反应副反应多，无法准确脱去一个溴，无法得到纯产品，产物纯度极低。

发明内容

本发明目的在于提供一种4-溴-2-硝基-1H-咪唑的合成方法，采用三步法在反应条件适宜下合成4-溴-2-硝基-1H-咪唑，取代基位置确定，反应步骤少、并且产率较高。

为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：一种4-溴-2-硝基-1H-咪唑的合成方法，合成路线如下所示：

具体合成步骤包括：1)化合物(1)2-硝基咪唑在THF溶剂中与氢化钠在 -5℃-5℃温度条件下反应15min～1h，然后反应液升温至室温再与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应1～3h；反应结束后，获得产物化合物(2)2-硝基-1-((2- (三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑；2)化合物(2)2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑在DMF/CHCl₃的混合溶剂中与NBS在室温条件下反应10h～24h；反应结束后，获得产物化合物(3)4-溴-2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑；3)化合物(3)4-溴-2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑在DCM溶剂中与三氟乙酸在室温条件下反应1h～ 3h；反应结束后，获得终产物化合物(4)4-溴-2-硝基-1H-咪唑。

进一步的，所述步骤1)中，化合物(1)2-硝基咪唑、氢化钠和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯在THF溶剂中的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)，优选为1： 1.2：1.2。

进一步的，所述步骤1)中，化合物(1)2-硝基咪唑在THF溶剂中的浓度为30g/L～70g/L，优选为，50g/L。

进一步的，所述步骤2)中，化合物(2)2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑、NBS在DMF/CHCl₃的混合溶剂中的摩尔比为1：(1～1.5)，优选为1：1.1。

进一步的，所述步骤2)中，化合物(2)2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑在DMF/CHCl₃的混合溶剂中的浓度为30g/L～70g/L，优选为50g/L。

进一步的，所述步骤2)中，DMF/CHCl₃的混合溶剂体积比为0.8～1.2，优选1。

进一步的，所述步骤3)中，化合物(3)4-溴-2-硝基-1-((2-(三甲硅基) 乙氧基)甲基)-1H咪唑和三氟乙酸在DCM溶剂中的摩尔比为1：(4～7)，优选为1：5。

进一步的，所述步骤3)中，化合物(3)4-溴-2-硝基-1-((2-(三甲硅基) 乙氧基)甲基)-1H咪唑在DCM溶剂中浓度为30g/L～70g/L，优选为50g/L。

由以上技术方案可知，本发明的技术方案提供的4-溴-2-硝基-1H-咪唑的合成方法，获得了如下有益效果：

本发明公开的4-溴-2-硝基-1H-咪唑的合成方法，提出了一种反应条件适宜的2-硝基咪唑经三步法合成4-溴-2-硝基-1H-咪唑的方案，为4-溴-2-硝基-1H-咪唑的制备合成提供了合成路线；本发明4-溴-2-硝基-1H-咪唑的合成方案反应条件适宜，通过将咪唑环上的一个氮原子进行保护，从而增加了该氮原子的α位的位阻，进行溴化时，就选择性地在β位进行反应，脱保护即得到目标产物4- 溴-2-硝基-1H-咪唑，产物4-溴-2-硝基-1H-咪唑的总收率可达67.5％，并且反应物采用常见原料，制备工艺较为简单，成本低，可工业化生产。本发明通过采用高收率、低成本的4-溴-2-硝基-1H-咪唑的合成方法制备药物中间体4-溴-2-硝基-1H-咪唑，降低用于制备中风药物的生产成本，进一步促进治疗中风推广和普及。

应当理解，前述构思以及在下面更加详细地描述的额外构思的所有组合只要在这样的构思不相互矛盾的情况下都可以被视为本公开的发明主题的一部分。

结合附图从下面的描述中可以更加全面地理解本发明教导的前述和其他方面、实施例和特征。本发明的其他附加方面例如示例性实施方式的特征和/或有益效果将在下面的描述中显见，或通过根据本发明教导的

具体实施方式

的实践中得知。

附图说明

附图不意在按比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或近似相同的组成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见，在每个图中，并非每个组成部分均被标记。现在，将通过例子并参考附图来描述本发明的各个方面的实施例，其中：

图1为4-溴-2-硝基-1H-咪唑的核磁氢谱图。

具体实施方式

为了更了解本发明的技术内容，特举具体实施例并配合所附图式说明如下。

在本公开中参照附图来描述本发明的各方面，附图中示出了许多说明的实施例。本公开的实施例不定义包括本发明的所有方面。应当理解，上面介绍的多种构思和实施例，以及下面更加详细地描述的那些构思和实施方式可以以很多方式中任意一种来实施，这是因为本发明所公开的构思和实施例并不限于任何实施方式。另外，本发明公开的一些方面可以单独使用，或者与本发明公开的其他方面的任何适当组合来使用。

基于现有技术中4-溴-2-硝基-1H-咪唑的合成方法中，多发生环上多个位置溴取代的现象，致使合成产物4-溴-2-硝基-1H-咪唑的收率低，且反应条件较高，致使生产4-溴-2-硝基-1H-咪唑及以4-溴-2-硝基-1H-咪唑作为中间体的药物成本高。本发明旨在提出一种反应条件适宜的合成4-溴-2-硝基-1H-咪唑的方法，提高4-溴-2-硝基-1H-咪唑的产率，降低4-溴-2-硝基-1H-咪唑的合成成本。

另外，本发明中所用的原料和试剂均市售可得，其中，化学试剂THF为四氢呋喃、DMF为N,N-二甲基甲酰胺、CHCl₃为氯仿、NBS为N-溴代丁二酰亚胺、DCM为二氯甲烷、EA为乙酸乙酯，本发明技术方案中“室温条件下”是指10℃-30℃温度范围。

下面结合附图及各实施例对本发明的4-溴-2-硝基-1H-咪唑的合成方法作进一步具体介绍。

一种4-溴-2-硝基-1H-咪唑的合成方法，合成路线如下所示：

具体合成步骤包括：

1)化合物(1)2-硝基咪唑在THF溶剂中与氢化钠在-5℃-5℃温度条件下反应15min～1h，然后反应液升温至室温再与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应 1～3h；反应结束后，获得产物化合物(2)2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基) 甲基)-1H咪唑；其中，化合物(1)2-硝基咪唑、氢化钠和2-(三甲基硅烷基) 乙氧甲基氯在THF溶剂中的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)，化合物(1)2- 硝基咪唑在THF溶剂中的浓度为30g/L～70g/L。

2)化合物(2)2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑在DMF/CHCl₃的混合溶剂中与NBS在室温条件下反应10h～24h；反应结束后，获得产物化合物(3)4-溴-2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑；其中，化合物(2)2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑、NBS在DMF/CHCl₃的混合溶剂中的摩尔比为1：(1～1.5)，化合物(2)2-硝基-1-((2-(三甲硅基) 乙氧基)甲基)-1H咪唑在DMF/CHCl₃的混合溶剂中的浓度为30g/L～70g/L， DMF/CHCl₃的混合溶剂体积比为0.8～1.2。

3)化合物(3)4-溴-2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑在DCM溶剂中与三氟乙酸在室温条件下反应1h～3h；反应结束后，获得终产物化合物(4)4-溴-2-硝基-1H-咪唑；其中，化合物(3)4-溴-2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑和三氟乙酸在DCM溶剂中的摩尔比为1：(4～ 7)，化合物(3)4-溴-2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑在 DCM溶剂中浓度为30g/L～70g/L。

实施例1制备化合物(2)2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H 咪唑

先将化合物(1)2-硝基咪唑(35g，1eq)加到700mlTHF中，冷却到0℃，慢慢加入氢化钠(14.7g,1.2eq)，0℃搅拌30min，再滴加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(61.6g，1.2eq)，室温搅拌2h；反应结束后，冲水，EA萃取，饱和食盐水反洗，硫酸钠干燥，旋干过柱纯化得67g化合物化合物(2)2-硝基-1-((2- (三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑，收率约为89％。

实施例2-5的制备方法同实施例1，改变化合物(1)2-硝基咪唑、氢化钠和 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯在THF溶剂中的摩尔比、质量浓度和反应时间，在室温下，测得化合物(2)2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑的收率如表1所示。

从表1中所示的实施例可知，当化合物(1)2-硝基咪唑、氢化钠和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯在THF溶剂中的摩尔比为1：1.2：1.2、2-硝基咪唑在THF 溶剂中的浓度为50g/L、反应时长2h时，产物化合物化合物(2)2-硝基-1-((2- (三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑的收率最高。

表1

实施例6制备化合物化合物(3)4-溴-2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基) 甲基)-1H咪唑

将化合物(2)2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑(67g， 1eq)加入到1340mlDMF/CHCl₃体积比为1/1的混合溶剂中，再慢慢加入NBS (54g，1.1eq)，室温反应过夜；反应结束后，冲冰水，DCM萃取，饱和氯化钠反洗，干燥，旋干，过柱纯化后得54g化合物(3)4-溴-2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑，收率约为88.5％。

实施例7-10的合成方法同实施例6，改变反应物化合物(2)2-硝基-1-((2- (三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑和NBS在DMF/CHCl₃混合溶剂中的摩尔比、反应时间，质量浓度以及DMF/CHCl3的体积比，室温下，测得化合物(3) 4-溴-2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑的收率如表2所示。

从表2中所示的实施例化合物(3)的收率可知，当反应物化合物(2)2- 硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑和NBS在DMF/CHCl3混合溶剂中的摩尔比为1：1.1、化合物(2)2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑在DMF/CHCl3混合溶剂中的浓度为50g/L、反应时长24h、 DMF/CHCl3的体积比为1时，产物化合物化合物(3)4-溴-2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑的收率最高。

表2

实施例11制备化合物(4)4-溴-2-硝基-1H-咪唑

将化合物(3)4-溴-2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑 (54g，1eq)加到1LDCM中，再加入三氟乙酸(96g，5eq)，RT反应过夜；反应结束后，冲水，过滤，水洗，干燥，得21.6g化合物(4)4-溴-2-硝基-1H-咪唑，收率约为67.5％。

实施例12-14的制备方法同实施例11，改变反应物化合物(3)4-溴-2-硝基 -1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑和三氟乙酸在DCM溶剂中的摩尔比、反应温度和反应时间，测得化合物(4)4-溴-2-硝基-1H-咪唑的收率如表 3所示。

从表3中所示的实施例化合物(4)收率可知，当反应物(3)4-溴-2-硝基-1- ((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑和三氟乙酸在DCM溶剂中的摩尔比为1：5、化合物(3)4-溴-2-硝基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H咪唑在DCM溶剂中浓度为50g/L、反应时长24h时，产物化合物(4)4-溴-2-硝基-1H-咪唑的收率最高。

表3

终产物化合物(4)4-溴-2-硝基-1H-咪唑核磁氢谱如图1所示：1H NMR(600 MHz,DMSO)7.76(s,1H)。

本发明公开的采用成本低且容易获得的2-硝基咪唑经三步法在适宜的反应条件下合成4-溴-2-硝基-1H-咪唑，为4-溴-2-硝基-1H-咪唑的制备提供新合成路线；本发明首先通过将咪唑环上的一个氮原子进行保护，从而增加了该氮原子的α位的位阻，进行溴化时，就选择性地在β位进行反应，脱保护即得到目标产物4-溴-2-硝基-1H-咪唑，产物4-溴-2-硝基-1H-咪唑的总收率约为61.1％，制备工艺较为简单，可工业化生产；并且，通过提高终产物4-溴-2-硝基-1H-咪唑的产率和降低成本能进一步以4-溴-2-硝基-1H-咪唑作为中间体制备中风药物的生产成本，促进治疗中风药物推广和普及。

虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。