阅读说明：本技术 一种改进的三氯蔗糖-6-乙酸酯的制备方法 (Improved preparation method of sucralose-6-acetate ) 是由 刘瑞祥 王林波 石剑 于 2020-05-22 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种改进的三氯蔗糖-6-乙酸酯的制备方法,包括以下步骤：1)向容器中加入三氯乙烷和氯化亚砜,三氯乙烷与氯化亚砜摩尔比为3.2~4.2：1；2)加入蔗糖-6-乙酸酯的DMF定溶液,3)反应液加热至68℃～71℃,然后进行梯度升温：升温至90℃,98℃～101℃,109℃～112℃,每段升温时间＞1h,温度到达后保温1-2 h,制得的三氯蔗糖-6-乙酸酯O-烷基氯盐反应液；4)制得的反应液经氨水调节至pH为10.0,再经酸中和后可得到三氯蔗糖-6-乙酸酯。本发明的有益效果：本发明功地提高了产率,三氯蔗糖-6-乙酸酯收率可达到44%—77%,同时减轻了中和液抽滤难度,降低了生产成本,减少了三废。(The invention discloses an improved preparation method of sucralose-6-acetate, which comprises the following steps: 1) adding trichloro ethane and thionyl chloride into a container, wherein the molar ratio of the trichloro ethane to the thionyl chloride is 3.2-4.2: 1; 2) adding DMF solution of sucrose-6-acetate, 3) heating the reaction solution to 68-71 ℃, and then carrying out gradient temperature rise: heating to 90 ℃, 98-101 ℃, 109-112 ℃, wherein the heating time of each section is more than 1h, and keeping the temperature for 1-2 h after the temperature is reached to prepare the sucralose-6-acetate O-alkyl chloride reaction solution; 4) the pH of the prepared reaction solution is adjusted to 10.0 by ammonia water, and the sucralose-6-acetate can be obtained after acid neutralization. The invention has the beneficial effects that: the invention successfully improves the yield, the yield of the sucralose-6-acetate can reach 44-77 percent, simultaneously lightens the suction filtration difficulty of the neutralization solution, reduces the production cost and reduces the three wastes.)

一种改进的三氯蔗糖-6-乙酸酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种改进的三氯蔗糖-6-乙酸酯的制备方法。

背景技术

三氯蔗糖-6-乙酸酯（4,1`,6`-trichloro sucrose-6-acetate），化学名为：4，1`，6` -三氯-4，1`，6` -三脱氧半乳蔗糖-6-乙酸酯，结构如下：

三氯蔗糖最先是英国Tate& Lyle公司于1976研制成功，1988年开始投入市场，是一种强力甜味剂，其甜度大约是蔗糖的600倍。三氯蔗糖热量值为零，可供肥胖病人、心血管病患者和老年人等食用，应用范围十分广泛。目前国内已有多个厂家药厂生产，但产率都不是太高。

三氯蔗糖-6-乙酸酯的合成较为复杂，也是生产三氯蔗糖的关键步骤，存在反应浓度低、周期长且转化率不高，一般三氯蔗糖-6-乙酸酯产物收率在20-40 %，杂质较多，不易纯化的问题。因此，如何提高三氯蔗糖-6-乙酸酯的产率是降低三氯蔗糖生产成本的关键。目前，获得三氯蔗糖-6-乙酸酯的主流生产工艺是以蔗糖-6-乙酸酯为起始原料，在115^oC经氯代试剂得到三氯蔗糖-6-乙酸酯。路线如下：

此反应路线原料易得，价格低，但是收率较低，而且反应过程中产生的焦油状碳化物较多，吡啶气味难闻，不利于操作等。

发明内容

本发明的目的在于解决现有的三氯蔗糖生产工艺收率低的问题，提供的一种改进的三氯蔗糖-6-乙酸酯的制备方法。

为实现上述目的，本发明解决上述问题的技术方案为：

一种改进的三氯蔗糖-6-乙酸酯的制备方法，以蔗糖-6-乙酸酯的DMF定溶液和氯化试剂为起始原料，通过改变蔗糖-6-乙酸酯的浓度，调节反应温度和反应时长，得到三氯蔗糖-6-乙酸酯的产率较高。

本发明具体改进的制备方法，包括以下步骤：

1）向容器中加入三氯乙烷，搅拌降温至0℃以下，向容器中滴加氯化亚砜，温度不超过5℃，搅拌均匀，滴加完毕后搅拌20 min，三氯乙烷与氯化亚砜摩尔比为3.2~4.2 ：1。

2）向三氯乙烷与氯化亚砜混合液中滴加蔗糖-6-乙酸酯的DMF定溶液，温度0-10℃，搅拌均匀，滴加完毕后自然恢复至室温，并在室温条件下搅拌30 min，蔗糖-6-乙酸酯与二氯亚砜摩尔比为1：9；

3）步骤2）的反应液加热搅拌至68℃～71℃，然后进行梯度升温：升温至90℃，升温时间＞1h，温度到达后保温30 min；

升温至98℃～101℃，升温时间＞1h，温度到达后保温1.5 h；

升温至109℃～112℃，升温时间＞1h，温度到达后保温2 h，制得的三氯蔗糖-6-乙酸酯O-烷基氯盐反应液；

4）将步骤3）制得的三氯蔗糖-6-乙酸酯O-烷基氯盐反应液经氨水调节至pH为10.0，再经酸中和后可得到三氯蔗糖-6-乙酸酯。

进一步的技术方案是：蔗糖-6-乙酸酯的DMF定溶液浓度为下列之一：280g/L，290g/L，300g/L，310g/L，320g/L，330g/L，340g/L，350g/L，360g/L。

进一步的技术方案是：蔗糖-6-乙酸酯的DMF定溶液浓度优选340g/L。

本发明的有益效果：

本发明功地提高了反应产率，三氯蔗糖-6-乙酸酯收率可达到44%—77%，同时减轻了中和液抽滤难度，降低了生产成本，同时减少了三废。

具体实施方式

实施例1

向500mL三口烧瓶中加入127 mL三氯乙烷，搅拌降温至零下2℃，使用恒压滴定漏斗向反应瓶中滴加23.8 mL氯化亚砜，温度3-5℃，搅拌均匀，滴加完毕后搅拌20 min。用滴液漏斗向混合液中滴加50 mL蔗糖-6-乙酸酯浓度含量为280g/L的蔗糖-6-乙酸酯的DMF定溶液，温度不超过8-10℃，搅拌均匀，滴加完毕后自然恢复至室温，并在室温条件下搅拌30 min。

上述反应液在油浴锅中加热搅拌至68℃～71℃，保证升温时间＞1h，温度到达后保温50 min。

然后将68℃～71℃的反应液采用梯度升温：

升温至90℃，升温时间＞1h，温度到达后保温30 min；

升温至98℃～101℃，升温时间＞1h，温度到达后保温1.5 h；

升温至109℃～112℃，升温时间＞1h，温度到达后保温2 h。

升温反应结束，自然冷却降温至室温，降温至0℃以下，用滴液漏斗向混合液中滴加氨水，至混合液pH为10.0，然后用滴液漏斗向混合液中滴加盐酸，至混合液pH为7.0。从混合液中取样进行HPLC检测，三氯蔗糖-6-乙酸酯产率为44%。

实施例2

向500mL三口烧瓶中加入127 mL三氯乙烷，搅拌降温至0℃以下。使用恒压滴定漏斗向反应瓶中滴加24.7 mL氯化亚砜，温度不超过5℃，搅拌均匀，滴加完毕后搅拌20 min。用滴液漏斗向混合液中滴加50 mL蔗糖-6-乙酸酯的DMF定溶液（浓度290g/L），温度不超过10℃，搅拌均匀，滴加完毕后自然恢复至室温，并在室温条件下搅拌30 min。

在油浴锅中加热搅拌至68℃～71℃，采取梯度升温，保证升温时间＞1h，温度到达后保温50 min。

梯度升温，升温至90℃，升温时间＞1h，温度到达后保温30 min。升温至98℃～101℃，升温时间＞1h，温度到达后保温1.5 h。升温至109℃～112℃，升温时间＞1h，温度到达后保温2 h。反应结束，自然冷却降温至室温。降温至0℃以下，用滴液漏斗向混合液中滴加氨水，至混合液pH为10.0。

然后用滴液漏斗向混合液中滴加盐酸，至混合液pH为7.0。从混合液中取样进行HPLC检测，三氯蔗糖-6-乙酸酯产率为47%。

实施例3

向500mL三口烧瓶中加入127 mL三氯乙烷，搅拌降温至0℃以下。使用恒压滴定漏斗向反应瓶中滴加25.5 mL氯化亚砜，温度不超过5℃，搅拌均匀，滴加完毕后搅拌20 min。用滴液漏斗向混合液中滴加50 mL蔗糖-6-乙酸酯的DMF定溶液（浓度300g/L），温度不超过10℃，搅拌均匀，滴加完毕后自然恢复至室温，并在室温条件下搅拌30 min。

在油浴锅中加热搅拌至68℃～71℃，采取梯度升温，保证升温时间＞1h，温度到达后保温50 min。

梯度升温，升温至90℃，升温时间＞1h，温度到达后保温30 min。升温至98℃～101℃，升温时间＞1h，温度到达后保温1.5 h。升温至109℃～112℃，升温时间＞1h，温度到达后保温2 h。反应结束，自然冷却降温至室温。降温至0℃以下，用滴液漏斗向混合液中滴加氨水，至混合液pH为10.0,。然后用滴液漏斗向混合液中滴加盐酸，至混合液pH为7.0。从混合液中取样进行HPLC检测，三氯蔗糖-6-乙酸酯产率为50%。

实施例4

向500mL三口烧瓶中加入127 mL三氯乙烷，搅拌降温至0℃以下。使用恒压滴定漏斗向反应瓶中滴加26.4 mL氯化亚砜，温度不超过5℃，搅拌均匀，滴加完毕后搅拌20 min。用滴液漏斗向混合液中滴加50 mL蔗糖-6-乙酸酯的DMF定溶液（310g/L），温度不超过10℃，搅拌均匀，滴加完毕后自然恢复至室温，并在室温条件下搅拌30 min。

在油浴锅中加热搅拌至68℃～71℃，采取梯度升温，保证升温时间＞1h，温度到达后保温50 min。梯度升温，升温至90℃，升温时间＞1h，温度到达后保温30 min。升温至98℃～101℃，升温时间＞1h，温度到达后保温1.5 h。升温至109℃～112℃，升温时间＞1h，温度到达后保温2 h。反应结束，自然冷却降温至室温。降温至0℃以下，用滴液漏斗向混合液中滴加氨水，至混合液pH为10.0,。然后用滴液漏斗向混合液中滴加盐酸，至混合液pH为7.0。从混合液中取样进行HPLC检测，三氯蔗糖-6-乙酸酯产率为52%。

实施例5

向500mL三口烧瓶中加入127 mL三氯乙烷，搅拌降温至0℃以下。使用恒压滴定漏斗向反应瓶中滴加27.2 mL氯化亚砜，温度不超过5℃，搅拌均匀，滴加完毕后搅拌20 min。用滴液漏斗向混合液中滴加50 mL蔗糖-6-乙酸酯的DMF定溶液（320g/L），温度不超过10℃，搅拌均匀，滴加完毕后自然恢复至室温，并在室温条件下搅拌30 min。

在油浴锅中加热搅拌至68℃～71℃，采取梯度升温，保证升温时间＞1h，温度到达后保温50 min。梯度升温，升温至90℃，升温时间＞1h，温度到达后保温30 min。升温至98℃～101℃，升温时间＞1h，温度到达后保温1.5 h。升温至109℃～112℃，升温时间＞1h，温度到达后保温2 h。反应结束，自然冷却降温至室温。降温至0℃以下，用滴液漏斗向混合液中滴加氨水，至混合液pH为10.0,。然后用滴液漏斗向混合液中滴加盐酸，至混合液pH为7.0。从混合液中取样进行HPLC检测，三氯蔗糖-6-乙酸酯产率为61%。

实施例6

向500mL三口烧瓶中加入127 mL三氯乙烷，搅拌降温至0℃以下。使用恒压滴定漏斗向反应瓶中滴加28.1 mL氯化亚砜，温度不超过5℃，搅拌均匀，滴加完毕后搅拌20 min。用滴液漏斗向混合液中滴加50 mL蔗糖-6-乙酸酯的DMF定溶液（330g/L），温度不超过10℃，搅拌均匀，滴加完毕后自然恢复至室温，并在室温条件下搅拌30 min。

在油浴锅中加热搅拌至68℃～71℃，采取梯度升温，保证升温时间＞1h，温度到达后保温50 min。梯度升温，升温至90℃，升温时间＞1h，温度到达后保温30 min。升温至98℃～101℃，升温时间＞1h，温度到达后保温1.5 h。升温至109℃～112℃，升温时间＞1h，温度到达后保温2 h。反应结束，自然冷却降温至室温。降温至0℃以下，用滴液漏斗向混合液中滴加氨水，至混合液pH为10.0,。然后用滴液漏斗向混合液中滴加盐酸，至混合液pH为7.0。从混合液中取样进行HPLC检测，三氯蔗糖-6-乙酸酯产率为62%。

实施例7

向500mL三口烧瓶中加入127 mL三氯乙烷，搅拌降温至0℃以下。使用恒压滴定漏斗向反应瓶中滴加28.9 mL氯化亚砜，温度不超过5℃，搅拌均匀，滴加完毕后搅拌20 min。用滴液漏斗向混合液中滴加50 mL蔗糖-6-乙酸酯的DMF定溶液（340g/L），温度不超过10℃，搅拌均匀，滴加完毕后自然恢复至室温，并在室温条件下搅拌30 min。

在油浴锅中加热搅拌至68℃～71℃，采取梯度升温，保证升温时间＞1h，温度到达后保温50 min。梯度升温，升温至90℃，升温时间＞1h，温度到达后保温30 min。升温至98℃～101℃，升温时间＞1h，温度到达后保温1.5 h。升温至109℃～112℃，升温时间＞1h，温度到达后保温2 h。反应结束，自然冷却降温至室温。降温至0℃以下，用滴液漏斗向混合液中滴加氨水，至混合液pH为10.0,。然后用滴液漏斗向混合液中滴加盐酸，至混合液pH为7.0。从混合液中取样进行HPLC检测，三氯蔗糖-6-乙酸酯产率为77%。

实施例8

向500mL三口烧瓶中加入127 mL三氯乙烷，搅拌降温至0℃以下。使用恒压滴定漏斗向反应瓶中滴加29.8 mL氯化亚砜，温度不超过5℃，搅拌均匀，滴加完毕后搅拌20 min。用滴液漏斗向混合液中滴加50 mL蔗糖-6-乙酸酯的DMF定溶液（350g/L），温度不超过10℃，搅拌均匀，滴加完毕后自然恢复至室温，并在室温条件下搅拌30 min。

在油浴锅中加热搅拌至68℃～71℃，采取梯度升温，保证升温时间＞1h，温度到达后保温50 min。梯度升温，升温至90℃，升温时间＞1h，温度到达后保温30 min。升温至98℃～101℃，升温时间＞1h，温度到达后保温1.5 h。升温至109℃～112℃，升温时间＞1h，温度到达后保温2 h。反应结束，自然冷却降温至室温。降温至0℃以下，用滴液漏斗向混合液中滴加氨水，至混合液pH为10.0,。然后用滴液漏斗向混合液中滴加盐酸，至混合液pH为7.0。从混合液中取样进行HPLC检测，三氯蔗糖-6-乙酸酯产率为73%。

实施例9

向500mL三口烧瓶中加入127 mL三氯乙烷，搅拌降温至0℃以下。使用恒压滴定漏斗向反应瓶中滴加30.6 mL氯化亚砜，温度不超过5℃，搅拌均匀，滴加完毕后搅拌20 min。用滴液漏斗向混合液中滴加50 mL蔗糖-6-乙酸酯的DMF定溶液（360g/L），温度不超过10℃，搅拌均匀，滴加完毕后自然恢复至室温，并在室温条件下搅拌30 min。

在油浴锅中加热搅拌至68℃～71℃，采取梯度升温，保证升温时间＞1h，温度到达后保温50 min。梯度升温，升温至90℃，升温时间＞1h，温度到达后保温30 min。升温至98℃～101℃，升温时间＞1h，温度到达后保温1.5 h。升温至109℃～112℃，升温时间＞1h，温度到达后保温2 h。反应结束，自然冷却降温至室温。降温至0℃以下，用滴液漏斗向混合液中滴加氨水，至混合液pH为10.0,。然后用滴液漏斗向混合液中滴加盐酸，至混合液pH为7.0。从混合液中取样进行HPLC检测，三氯蔗糖-6-乙酸酯产率为67%。