阅读说明：本技术 一种达格列净新晶型及其制备方法 (Novel dapagliflozin crystal form and preparation method thereof ) 是由 葛书旺 唐伟 杨文谦 王铁林 于 2019-02-13 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种达格列净新晶型及其制备方法。具体而言,本发明的达格列净新晶型的使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有特征衍射峰：5.347±0.2°,7.623±0.2°,10.484±0.2°,15.308±0.2°,15.850±0.2°。本发明的晶型的含水量低、纯度高、产品稳定性高、晶癖好。(The invention relates to a novel dapagliflozin crystal form and a preparation method thereof. Specifically, the X-ray powder diffraction pattern of the novel crystalline form of dapagliflozin of the present invention measured using Cu-K α has characteristic diffraction peaks at the following 2 θ angles: 5.347 + -0.2 deg., 7.623 + -0.2 deg., 10.484 + -0.2 deg., 15.308 + -0.2 deg., 15.850 + -0.2 deg.. The crystal form of the invention has low water content, high purity, high product stability and good crystal habit.)

一种达格列净新晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种达格列净新晶型及其制备方法。

背景技术

达格列净是临床上常用的一种糖尿病药物。其作用机理是抑制从尿液中重吸收葡萄糖的钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)，从而提高尿葡萄糖排泄量。在饮食和运动基础上，达格列净可作为单药治疗用于2型糖尿病患者，改善血糖控制。

原研晶型专利(CN20078024135.X)报道了10种共晶，包括(S)丙二醇一水合物、(R)丙二醇一水合物、乙醇合物、乙醇二水合物、乙二醇二水合物(A)、乙二醇二水合物(B)、L-脯氨酸(1:2)合物、L-脯氨酸(1:1)合物、L-脯氨酸(1:1)半水合物、L-苯丙氨酸(1:1)合物。原研未得到达格列净的非水晶型，而是采用丙二醇一水合物共晶，说明开发非水达格列净晶型难度较大，同时需要克服丙二醇的使用，需要开发一种新的达格列净晶型。

现有技术中公开了多种达格列净晶型。例如，中国专利CN106170482B公开了一种达格列净晶型，这种晶型在以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱中在约4.318(20.45)处具有特征吸收峰。中国专利CN104829573B公开了一种达格列净晶型，并公开了其采用Cu-Kα射线进行X射线粉末衍射测定得到的图谱。

但是，这些现有晶型存在含水量高、纯度低、产品稳定性较差等问题，制备工艺存在操作复杂、成本高、收率低、污染大等问题。因此，需要一种新的达格列净晶型，能够克服上述现有技术的缺点。

发明内容

本发明提供了一种达格列净晶型，其使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有特征衍射峰：5.347±0.2°，7.623±0.2°，10.484±0.2°，15.308±0.2°，15.850±0.2°。

在一个实施方式中，该晶型的使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱在六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个，或十一个或更多个选自下组的2θ角处具有特征衍射峰：5.347±0.2°，7.623±0.2°，8.143±0.2°，9.446±0.2°，10.484±0.2°，15.308±0.2°，15.850±0.2°，17.416±0.2°，20.122±0.2°，24.601±0.2°，29.612±0.2°，30.398±0.2°。

在另一个实施方式中，该晶型的使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱如图1所示。

在另一个实施方式中，该晶型的使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱解析数据如表1所示。

表1.本发明的达格列净晶型的使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱解析数据

在另一个实施方式中，该晶型的差示扫描量热曲线在53.89±3℃处具有吸热峰。

在另一个实施方式中，该晶型的差示扫描量热曲线如图2所示。

在另一个实施方式中，该晶型的热重分析曲线在150±3℃处失重为约0.943％。

在另一个实施方式中，该晶型的热重分析曲线如图3所示。

在另一个实施方式中，本发明还公开了一种制备达格列净晶型的方法，该方法包括：1)将无定型达格列净溶于水中；2)使用滤膜过滤后，将滤液于低温静置析晶；以及3)抽滤，减压干燥。

本发明还提供了上述达格列净晶型在制备用于治疗2型糖尿病的药物中的应用。

附图说明

图1显示本发明的达格列净晶型的X射线粉末衍射图谱。

图2显示本发明的达格列净晶型的差示扫描量热曲线。

图3显示本发明的达格列净晶型的热重分析曲线。

图4显示本发明的达格列净晶型的晶癖。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明进行进一步的说明。但应理解，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明本发明，而不应理解为用于以任何形式限定本发明。

本发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所示室温是指10℃～30℃，优选20℃～25℃；所述熔点的可允许误差在±1％；所述的收率为质量百分比。

实验方法

1.X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction,XRPD)

晶型的XRPD数据由布鲁克公司(d8advance)测定，衍射参数如下：

X射线：

X射线光管设定：40kV,25mA

发散狭缝：自动

单色器：无

扫描模式：连续

扫描范围(°2Theta)：4°-40°

扫描速度(秒/步)：0.5

2.差示扫描量热分析(Differential scanning calorimeter,DSC)

晶型的DSC数据由TA(DSC 25)型差示扫描量热仪测定，热分析参数如下：

温度范围(℃)：30-300

扫描速率(℃/分钟)：10

保护气体：氮气

3.热重分析(Thermogravimetric analysis,TGA)

晶型的TGA数据由TA(TGA 550)仪器测定，热分析参数如下：

温度范围(℃)：30-350℃

扫描速率(℃/分钟)：10

保护气体：氮气

5.高效液相色谱(HPLC)检测

HPLC检测的条件如下：

技术效果

本发明的晶型的含水量低、纯度高、产品稳定性高、晶癖好。

实施例

以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，而非任何对本发明的限制。

实施例1达格列净晶型的制备

将0.2g无定型达格列净(购自上海高朗化公司，货号L01837-180301)加入30ml纯化水中搅拌5min，过0.45微米滤膜，将滤液转入烧杯中封口膜封口扎小孔，缓慢挥发至干，得棒状晶体0.15g，收率75％，纯度99.6％。通过上文所述方法测定该晶型的X射线粉末衍射图谱、差示扫描量热曲线和热重分析曲线。

实施例2达格列净晶型的制备

将0.5g无定型达格列净(购自上海高朗化公司，货号L01837-180301)溶于300ml纯化水中，过0.45微米滤膜，将滤液于0～10℃静置24～36h析出晶体，抽滤，减压干燥。得0.3g，收率60％，纯度99.2％。

实施例3达格列净晶型的制备

将0.5g无定型达格列净加入25ml烧瓶中，溶于2ml甲醇中，缓慢滴加12ml纯化水，加入10mg晶种(晶种通过实施例1中的方法制备)，于0～10℃静置12h，抽滤，于20～30℃下减压干燥。得0.45g，收率90％，纯度99.5％。

实施例4晶癖

经显微镜观察，通过本发明实施例1中的方法制备得到的达格列净晶型的晶癖为棒状(如图4所示)，流动性较好，有利于制剂的干法压片工艺。

实施例5稳定性实验

对实施例1中的产物进行了加速试验(试验条件：温度：30℃，湿度：65％)，通过HPLC测量加速前后的纯度变化。结果如下表2所示，表明经过30天处理晶型纯度无明显变化，晶型稳定。

表2.稳定性实验结果

	纯度	杂质含量
			0天	99.6％	0.2％
10天	99.4％	0.6％
			15天	99.3％	0.7％
20天	99.2％	0.8％
			30天	99.2％	0.8％

应理解，以上实施例只用于对本发明进行进一步说明，而非对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。