阅读说明：本技术 一种布地奈德的制备方法 (Preparation method of budesonide ) 是由 邵振平 王荣 王炳乾 王洪福 黄橙橙 雷灵芝 王友富 于 2020-05-09 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种布地奈德的制备方法,属于药物的制备加工技术领域。该方法以醋酸泼尼松龙为起始原料,经保护、脱水、双羟、水解和缩合五个步骤,制备得到本发明所述的布地奈德。本发明制备方法通过改进传统工艺的不足能有效缩短反应的过程,反应条件温和,避免使用毒性较大且环境不友好的四氧化锇,减少对环境的污染,本发明方法总体的转化率高,操作简便,适于工业化生产,具有广阔的市场前景。(The invention discloses a method for preparing budesonide, and belongs to the technical field of preparation and processing of medicaments. The method takes prednisolone acetate as an initial raw material and prepares the budesonide through five steps of protection, dehydration, dihydroxyl hydrolysis and condensation. The preparation method can effectively shorten the reaction process by improving the defects of the traditional process, has mild reaction conditions, avoids using osmium tetroxide which has larger toxicity and is not friendly to the environment, reduces the pollution to the environment, has high overall conversion rate and simple and convenient operation, is suitable for industrial production, and has wide market prospect.)

一种布地奈德的制备方法

技术领域

本发明涉及药物的制备技术领域，具体涉及一种布地奈德的制备方法。

背景技术

布地奈德化学名为16α，17α-22(R,S)丙基亚甲基二氧-11β，21-二羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮，是一种不含卤素的奈德类甾体肾上腺皮质激素类药物，广泛应用于治疗顽固性哮喘和炎症，布地奈德具有使用剂量小、局部抗炎作用强、全身副作用小等优点，更为突出的是可适用于儿童，因而成为临床治疗严重性哮喘和过敏性鼻炎的首选药。

关于布地奈德的制备工艺，国内外已经有不少公开的报道：WO 87/05028公开了一种以醋酸泼尼松为起始原料，经酯化、还原、消除、氧化、缩合、水解反应得到布地奈德的合成方法，该合成方法步骤较长，所使用的四氧化锇对操作人员的危害较大，且在还原过程中会产生11α-羟基副产物，使得产物提纯困难，总收率仅5％，其合成路线如下：

WO 92/11280公开了一种以泼尼松为起始原料，经环合、开环、酯化、消除、氧化、缩合、水解反应得到布地奈德的合成方法，其合成路线图如下：

该合成方法同样步骤较长，总收率为20％左右，不适合工业化生产；

中国专利2008100164148公开了一种布地奈德的一种新的制备方法，该方法以醋酸泼尼松为起始原料，经消除、氧化、还原、水解、缩合反应得到布地奈德，其合成路线如下：

该合成方法同样会在还原过程中会产生11α-羟基副产物，使得产品提纯困难，总收率不高，也不适合工业化生产。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种反应路线短，反应条件温和，操作过程简单的布地奈德制备方法。

本发明的目的是通过以下方式来实现的：一种布地奈德的制备方法，该方法的合成路线如下：

具体包括如下步骤：

1)保护反应：将醋酸泼尼松龙溶于有机溶剂A中，加入有机碱、三氟醋酸酐，-30～-10℃搅拌反应，反应结束后，水洗，浓缩，干燥，得到中间体2；

2)脱水反应：将步骤1)中得到的中间体(2)溶于有机溶剂B，加入N-氯代丁二酰亚胺，二氧化硫的吡啶溶液，-40～-10℃反应，反应结束后，水析，过滤，干燥，得到中间体3；

3)双羟反应：将步骤2)中得到的中间体(3)溶于有机溶剂C，加入酸性催化剂A，控制温度-20～0℃加入高锰酸钾水溶液搅拌反应，反应完成后，加入亚硫酸盐水溶液，过滤，滤液浓缩掉有机溶剂，加水水析，过滤，干燥，得到中间体4；

4)水解反应：将步骤3)中得到的中间体(4)溶于有机溶剂D，加入碱液，-20～0℃搅拌反应，反应结束后，用醋酸水溶液中和，浓缩，加水水析，过滤，干燥，得到中间体5；

5)缩合反应：将步骤4)中得到的中间体(5)溶于有机溶剂E，加入正丁醛，酸性催化剂B，15～45℃搅拌反应，反应完成后，降温至-5～5℃结晶，过滤，用有机溶剂F精制，干燥，得到所述的布地奈德。

进一步，步骤1)中所述有机溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或甲苯中的一种，其体积用量为底物醋酸泼尼松龙的5～20倍；其中所述有机碱为吡啶、三乙胺、哌啶或吗啉中的一种，其体积用量为底物醋酸泼尼松龙的0.5～2.0倍；其中所述三氟醋酸酐的体积用量为底物醋酸泼尼松龙的0.4～1.2倍。

进一步，步骤2)中所述有机溶剂B为吡啶或2H-吡咯中的一种，其体积用量为所述中间体(2)的3～10倍；其中所述N-氯代丁二酰亚胺重量用量为所述中间体(2)的0.5～1.2倍；其中所述二氧化硫的吡啶溶液的质量浓度为10～30％，其体积用量为所述中间体(2)的1.0～5.0倍。

进一步，步骤3)中所述有机溶剂C为丙酮、丁酮中的一种，其体积用量为所述中间体(3)的30～50倍；其中所述酸性催化剂A为甲酸、冰醋酸、草酸中的一种，其体积用量为所述中间体(3)的0.1～0.5倍；其中所述高锰酸钾水溶液的质量浓度为5～20％，其体积用量所述中间体(3)的2～10倍；其中所述亚硫酸盐水溶液为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钾或亚硫酸氢钾的水溶液中的一种，其质量浓度为5～20％，其体积用量为所述中间体(3)的0.5～5倍。

进一步，步骤4)中所述有机溶剂D为二氯甲烷和甲醇/乙醇/丙醇按体积比为0.3:1-3:1的混合剂，其体积用量为中间体(4)的15～30倍；其中所述碱液为氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾的甲醇溶液或水溶液中的一种，碱液质量浓度为1～5％，其体积用量为中间体(4)的1～5倍，其中所述醋酸水溶液质量浓度为5～50％。

进一步，步骤5)中所述有机溶剂E为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃中的一种，其体积用量为所述中间体(5)的2～10倍；其中所述正丁醛体积用量为所述中间体(5)的0.2～1.0倍；其中所述酸性催化剂B为对甲苯磺酸、苯磺酸中的一种，其重量用量为所述中间体(5)的0.1～0.5倍，其中所述有机溶剂F为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1、本发明工艺路线短，总质量收率高于60％，产品纯度高于99.0％。

2、本发明反应温和，全部在低温或室温条件下进行，对反应装置要求低。

3、本发明避免使用毒性较大且环境不友好的四氧化锇，减少对环境的污染

4、本发明运行成本低，操作简便，适于工业化生产，有较好的市场前景。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。

实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1一种布地奈德的制备方法，包括如下步骤：

1)保护反应：将50g醋酸泼尼松龙溶于250ml三氯甲烷，加入25ml哌啶、20ml三氟醋酸酐，-10℃搅拌反应，反应结束后，水洗，浓缩，干燥，得到58.2g中间体2；

2)脱水反应：将58.2g中间体(2)溶于582ml吡啶，加入30g N-氯代丁二酰亚胺，60ml30％二氧化硫的吡啶溶液，-20℃搅拌反应，反应结束后，水析，过滤，干燥，得到43.7g中间体3；

3)双羟反应：将43.7g中间体(3)溶于1320ml丁酮，加入4.5ml冰醋酸，加入20％高锰酸钾水溶液100ml，控制温度-20℃搅拌反应，反应完成后，加入5％亚硫酸钠水溶液200ml，过滤，滤液浓缩掉有机溶剂，加水水析，过滤，干燥，得到43.5g中间体4；

4)水解反应：将步43.5g中间体(4)溶于650ml二氯甲烷和660ml乙醇，加入5％氢氧化钠水溶液43.5ml，-20℃搅拌反应，反应结束后，用20％醋酸水溶液中和，浓缩，加水水析，过滤，干燥，得到30.5g中间体5；

5)缩合反应：将30.5g中间体(5)溶于305ml乙腈，加入15ml正丁醛，15g对甲苯磺酸，15℃搅拌反应，反应完成后，降温至-5℃结晶，过滤，用乙醇精制，干燥，得到30.6g布地奈德，总质量收率61.2％，产品熔点196.3～198.1℃，HPLC含量99.5％。

实施例2一种布地奈德的制备方法，包括如下步骤：

1)保护反应：将50g醋酸泼尼松龙溶于1000ml二氯甲烷，加入100ml三乙胺、50ml三氟醋酸酐，-20℃搅拌反应，反应结束后，水洗，浓缩，干燥，得到58.5g中间体2；

2)脱水反应：将58.5g中间体(2)溶于120ml2H-吡咯，加入70g N-氯代丁二酰亚胺，250ml10％二氧化硫的吡啶溶液，-40℃搅拌反应，反应结束后，水析，过滤，干燥，得到44.1g中间体3；

3)双羟反应：将44.1g中间体(3)溶于1500ml丙酮，加入20ml甲酸，加入5％高锰酸钾水溶液440ml，控制温度-10℃搅拌反应，反应完成后，加入20％亚硫酸氢钠水溶液20ml，过滤，滤液浓缩掉有机溶剂，加水水析，过滤，干燥，得到43.8g中间体4；

4)水解反应：将步43.8g中间体(4)溶于150ml二氯甲烷和500ml甲醇，加入1％氢氧化钾的甲醇溶液200ml，-10℃搅拌反应，反应结束后，用50％醋酸水溶液中和，浓缩，加水水析，过滤，干燥，得到31.0g中间体5；

5)缩合反应：将31.0g中间体(5)溶于150ml四氢呋喃，加入6ml正丁醛，3.1g苯磺酸，45℃搅拌反应，反应完成后，降温至5℃结晶，过滤，用甲醇精制，干燥，得到30.9g布地奈德，总质量收率61.8％，产品熔点196.1～198.0℃，HPLC含量99.3％。

实施例3一种布地奈德的制备方法，包括如下步骤：

1)保护反应：将50g醋酸泼尼松龙溶于500ml甲苯，加入50ml吡啶、60ml三氟醋酸酐，-30℃搅拌反应，反应结束后，水洗，浓缩，干燥，得到58.0g中间体2；

2)脱水反应：将58.0g中间体(2)溶于250ml吡啶，加入50g N-氯代丁二酰亚胺，150ml20％二氧化硫的吡啶溶液，-30℃搅拌反应，反应结束后，水析，过滤，干燥，得到43.8g中间体3；

3)双羟反应：将43.8g中间体(3)溶于1700ml丙酮，加入15ml草酸，加入15％高锰酸钾水溶液150ml，控制温度0℃搅拌反应，反应完成后，加入10％亚硫酸钾水溶液100ml，过滤，滤液浓缩掉有机溶剂，加水水析，过滤，干燥，得到43.0g中间体4；

4)水解反应：将步43.0g中间体(4)溶于500ml二氯甲烷和200ml丙醇，加入2％氢氧化钠的甲醇溶液100ml，0℃搅拌反应，反应结束后，用5％醋酸水溶液中和，浓缩，加水水析，过滤，干燥，得到30.3g中间体5；

5)缩合反应：将30.3g中间体(5)溶于65mlN，N-二甲基甲酰胺，加入30ml正丁醛，5g对甲苯磺酸，25℃搅拌反应，反应完成后，降温至0℃结晶，过滤，用异丙醇精制，干燥，得到30.5g布地奈德，总质量收率61.0％，熔点195.8～197.9℃，HPLC含量99.2％。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。