阅读说明：本技术 一种经济实用的2,2`-联苯酚类化合物的拆分方法 (Economical and practical resolution method of 2,2' -biphenol compound ) 是由 刘艳 柯翠连 徐伟平 徐亮 蔡祥 丸岡啓二 于 2020-04-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种2,2’-联苯酚类化合物的拆分方法。包括将消旋体6,6’-二甲基-3,3’-二叔丁基-5,5’–二溴-2,2’-联苯酚、氢化钠溶于四氢呋喃中,在室温条件下,与(R)-2-甲氧基苯乙酰氯反应完成后分离提纯得到产率为49％,非对映异构体选择性大于99％的单酯化产物,产率为32％,非对映异构体选择性大于99％的双酯化产物。所得的单酯化产物或双酯化产物分别与四氢铝锂溶于四氢呋喃中,在0℃至室温条件下,反应后提纯得到产率均为96％,对映异构体选择性大于99％的2,2’-联苯酚类化合物。本发明提供的拆分方法,操作简单,条件温和,产率高。(The invention discloses a resolution method of 2,2' -biphenol compounds. Includes dissolving 6,6 '-dimethyl-3, 3' -di-tert-butyl-5, 5 '-dibromo-2, 2' -biphenol and sodium hydride in tetrahydrofuran, and separating and purifying to obtain a mono-esterification product with the yield of 49 percent and the diastereoisomer selectivity of more than 99 percent, a di-esterification product with the yield of 32 percent and the diastereoisomer selectivity of more than 99 percent after the reaction with (R) -2-methoxybenzyl acetyl chloride at room temperature. Respectively dissolving the obtained mono-esterification product or di-esterification product and lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran, and purifying after reaction at 0-room temperature to obtain the 2,2' -biphenol compound with the yield of 96% and the enantiomer selectivity of more than 99%. The resolution method provided by the invention has the advantages of simple operation, mild condition and high yield.)

一种经济实用的2,2`-联苯酚类化合物的拆分方法

技术领域

本发明属于合成化学技术领域，更具体地，涉及一种经济实用的2,2'-联苯酚类化合物的拆分方法。

背景技术

联苯类化合物是一类不含手性中心，但具有C₂对称轴的阻转异构化合物。其化学性质与联萘类化合物高度相似性：轴对称性、刚性、手性构型的高度稳定性和高反应位点修饰性等。利用其优异的化学性质，Maruoka小组以手性联苯类化合物[(S)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚]为重要前体合成出一系列联苯类手性季铵盐相转移催化剂。这些联苯类手性季铵盐相转移催化剂运用到以N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯为底物与不同的烷基类化合物反应(不对称烷基化反应)中，获得高产率和高选择性的N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯烷基化产物。Maruoka小组早期对联苯类衍生物(6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴 -2,2'-联苯酚)进行了手性拆分,以(R,R)-二苯基乙二胺为拆分剂,通过与轴手性的联苯酚消旋体进行成盐反应对其进行了化学拆分,拆分后的单一联苯衍生物的对映体过量值(ee值)>99％,然而,(R,R)-二苯基乙二胺作为拆分剂价格昂贵,不利于工业化生产。因此,为了获得光学纯的联苯类催化剂骨架,急需开发更加实用的拆分方法。

发明内容

本发明提供了一种基于廉价易得的(R)-2-甲氧基苯乙酸为拆分剂的2,2'-联苯酚类化合物的化学拆分方法，操作简单，条件温和，并能达到较好的产率和高的立体选择性。

本发明以消旋体6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚和(R)-2-甲氧基苯乙酰氯、氢化钠为原料，在无水四氢呋喃和室温条件下，生成单酯化产物和双酯化产物，再用四氢铝锂还原，获得(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚。该方法操作简单，条件温和，并能达到较好的产率。

本发明的上述技术目的通过以下技术方案实现：

一种经济实用的2,2'-联苯酚类化合物的拆分方法，包括将消旋体6,6'-二甲基 -3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚和(R)-2-甲氧基苯乙酰氯、氢化钠溶于无水四氢呋喃，在室温条件下，反应完成提纯得到单酯化产物和双酯化产物，再用四氢铝锂还原，获得(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚；

消旋体6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚、氢化钠和(R)-2-甲氧基苯乙酰氯的反应摩尔比为1:3:4；单酯化产物、双酯化产物与四氢铝锂的反应摩尔比为1:2～3.5；

单酯化产物或双酯化产物的反应时间为4小时；单酯化产物或双酯化产物还原反应时间为1小时；

所述的单酯化产物[(R,S)-3]、双酯化产物[(R,R,R)-4]、(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'- 二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚[(S)-1/(R)-1]的结构式分别为

反应过程如下：

优选地，在室温条件下，单酯化产物或双酯化产物的反应时间为4小时；在 0℃至室温条件下，单酯化产物或双酯化产物还原反应时间为1小时；

优选地，消旋体6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚、氢化钠和(R)-2-甲氧基苯乙酰氯的反应摩尔比为1:3:4；单酯化产物、双酯化产物与四氢铝锂的反应摩尔比为1:2～3.5；

优选地，采用价格低廉的(R)-2-甲氧基苯乙酸制备(R)-2-甲氧基苯乙酰氯；

优选地，单酯化产物或双酯化产物直接通过柱层析硅胶柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，1:1:90～1:1:50)，可获得产率分别为49％和32％，再通过二氯甲烷/正己烷(1:2，体积比)重结晶，可获得非对映异构体的选择性大于 99％。

优选地，(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚化合物通过柱层析硅胶柱快速分离(洗脱剂：正己烷)，可获得产率为96％,对映异构体的选择性大于99％。

相对于现有技术，本发明具有如下的优点及效果：

本发明提供了一种经济实用的2,2'-联苯酚类化合物的拆分方法，拆分剂经济实惠，操作简单，条件温和，并能达到较好的产率和高的立体选择性。

具体实施方式

以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。

除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。

实施(R,S)-4和(R,R,R)-5制备方法 (R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰氯2制备

在两口瓶(250mL)中加入化合物(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(7.98g,48 mmol)，连通氩气，置换气体三次。在0℃条件下，加入无水二氯甲烷(70mL), 再缓慢滴加2M草酰氯(24mL,48mmol)和无水的N,N-二甲基甲酰胺(800μL)，反应15分钟后，在室温继续反应6h。浓缩，抽干15分钟得(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰氯2。

在0℃和氩气保护的条件下，向氢化钠(1.44g,36mmol)的干燥四氢呋喃(80 mL)混合液中，缓慢滴入化合物1(5.81g,12mmol)的干燥四氢呋喃(50mL)溶液，滴加完毕后，反应混合物在常温下继续搅拌反应3h。将现制的(R)-2-甲氧基-2- 苯基乙酰氯2(8.86g,48mmol)逐滴加入上述反应体系中，剧烈搅拌反应1h，将反应体系缓慢倒入冰水中，二氯甲烷萃取三次，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到的粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷, 1:1:90～1:1:50)分离纯化,经二氯甲烷/正己烷(1:2/1:3)重结晶，可得产物为49％， ee值大于99％的白色固体单酯化产物(R,S)-3；产物为32％，ee值大于99％的白色固体双酯化产物(R,R,R)-4。

单酯化产物(R,S)-3结构测试：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.60(s,1H),7.41 (s,1H),7.33～7.35(m,3H),7.25～7.23(m,1H),5.05(s,1H),4.17(s,1H),3.02(s,3H), 2.01(s,3H),1.94(s,3H),1.35(s,9H),0.97(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ: 169.6,151.7,147.7,142.2,138.0,137.1,134.7,134.0,131.9,131.5,130.7,129.2, 128.8,127.8,126.6,123.4,116.2,82.9,57.6,34.9,34.4,29.6,29.4,20.0,19.8.

双酯化产物(R,R,R)-4结构测试：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.60(s,2H), 7.44～7.34(m,10H),3.98(s,2H),2.99(s,6H),2.14(s,6H),0.94(s,18H)；¹³C NMR (100MHz,CDCl₃)δ:168.0,146.9,141.6,138.0,135.0,132.3,131.3,129.1,128.6, 127.8,123.6,82.2,58.0,34.2,29.9,20.4.

实施(S)-1和(R)-1制备方法

在0℃及氩气保护的条件下，向(R,S)-3(556.5mg,0.88mmol)的无水四氢呋喃(1.8mL)溶液中，缓慢滴加1M四氢铝锂(1.8mL，1.76mmol)，反应1h，将反应体系缓慢倒入冰水混合物中，二氯甲烷萃取三次，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到的粗产品经硅胶柱层析(正己烷)分离纯化，得409.3mg白色固体目标物(S)-1，收率96％，ee值大于99％。

(S)-1结构测试：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.54(s,2H),4.87(s,2H),1.99 (s,6H),1.39(s,18H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:151.8,136.8,135.5,132.0, 121.7,116.4,35.0,29.4,19.9.

在0℃及氩气保护的条件下，向(R,R,R)-4(1.13g,1.44mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液中，缓慢滴加1M四氢铝锂(5mL，5.04mmol)，反应1h，将反应体系缓慢倒入冰水混合物中，二氯甲烷萃取三次，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到的粗产品经硅胶柱层析(正己烷)分离纯化，得669.3 mg白色固体目标物(R)-1。收率96％，ee值大于99％。

(R)-1结构测试：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.54(s,2H),4.87(s,2H),1.99 (s,6H),1.39(s,18H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:151.8,136.8,135.5,132.0, 121.7,116.4,35.0,29.4,19.9。