阅读说明：本技术 一种微通道反应合成4-正丁基间苯二酚的方法 (A kind of method that microchannel plate should synthesize Lucin ) 是由 谭新刚 张宗华 孙欣怡 于 2019-09-03 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种微通道反应合成4-正丁基间苯二酚的方法,属于化妆品中间体合成技术领域。该方法为：将4-正丁酰基间苯二酚溶于有机溶剂中,加入硼氢化钠还原剂,先在室温下反应；然后将其加至预热模块,预热到60-90℃作为物料1,同时雷尼镍/有机溶剂浊液也在预热模块预热到60-90℃作为物料2,将二者加至反应模块进行反应获得4-正丁基间苯二酚。本发明提供的方法所用催化剂成本低、反应条件较温和,氢气可以缓慢释放来进行还原,操作相对简且安全性高,收率高达96%。(The invention discloses a kind of methods that microchannel plate should synthesize Lucin, belong to cosmetics intermediate synthesis technical field.This method are as follows: the positive bytyry resorcinol of 4- is dissolved in organic solvent, sodium borohydride reduction agent is added, first reacts at room temperature；Then warm-up block is added to, 60-90 DEG C is preheating to and is used as material 1, while Raney's nickel/organic solvent turbid is also preheating to 60-90 DEG C in warm-up block and is used as material 2, the two is added into reaction module and carries out reaction acquisition Lucin.Method used catalyst provided by the invention is at low cost, reaction condition is milder, and hydrogen can be restored with slow release, operation letter relatively and highly-safe, and yield is up to 96%.)

一种微通道反应合成4-正丁基间苯二酚的方法

技术领域

本发明涉及间苯二酚类化合物的合成，具体涉及到一种微通道反应合成4-正丁基间苯二酚的方法，属于化妆品中间体合成技术领域。

背景技术

4-正丁基间苯二酚，又称作Rucinol,是多种化妆品的有效成分，可以 起到抑制黑色素生成的作用，其分子结构如下：

具体而言，能够抑制黑色素生成时所必需的两种酶，即酪氨酸酶和5,6-二羟基 吲哚-2-羧酸-氧化酶。

目前合成4-正丁基间苯二酚的方法主要有以下两种：

方法一：采用钯碳在甲醇溶剂中，对4-丁酰基间苯二酚催化氢化方法进行还原。 催化氢化是典型的气-液-固三相非均相反应，为了确保三相充分接触，就需要高 温高压(15atm)的条件，不仅能耗高，且体系中H₂有易燃易爆的属性，万一泄 露的话存在巨大的安全隐患，再加上使用了钯碳，成本较高。

方法二：采用锌汞齐在120℃下盐酸条件下对4-丁酰基间苯二酚进行还原。由于 反应在被活化的锌表面进行，因此每次做该步反应都需要新制锌汞齐；反应温度 较高，导致盐酸的浓度会损失较大，需要补加浓盐酸维持酸度；产生大量的污染 物锌汞齐。

以上提到的两种方法，为目前报道过的常规方法，在工艺放大时存在明显的缺陷。 此外传统的反应釜反应，加料时反应放热且产生大量气体，存在很大的安全隐患， 加大了工艺放大的难度。

发明内容

为克服以上缺点，本发明提供了一种合成4-正丁基间苯二酚的方法， 目前该方法未见文献报道，如下所示：

为进一步完善合成4-正丁基间苯二酚的工艺方法，本发明还使用了微通道反应 器，与传统反应釜相比，微通道反应器具有操作简单、传热传质高效、反应时间 可以精确设定、占地面积小且绿色环保等优势；该设备操作方便、放热可控、生 产周期短、安全性高，且所合成的产品收率高、纯度高。

所使用的微通道反应器包括预热模块组和反应模块组两部分。其中预热模块组与反应模块组串联，多个预热模块组并联，多个反应模块组串联。

本发明中，采用微通道反应合成4-正丁基间苯二酚的方法，包括如下操作：

操作1：将4-正丁酰基间苯二酚溶于有机溶剂中，然后加入还原剂，混合后作为物料1，反应一定时间，然后进入预热模块1；

操作2：将雷尼镍与有机溶剂作为物料2进入预热模块2；

需要说明的是：操作1和2不分先后。

操作3：两个物料预热后使其进入反应模块继续反应，收集流出的反应液，后处理得4-正丁基间苯二酚。

进一步地，在上述技术方案中，所述还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、四甲基硼氢化铵或四丁基硼氢化铵。优选还原剂为硼氢化钠。

进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂采用甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；优选为异丙醇作为反应的有机溶剂。

进一步地，在上述技术方案中，4-正丁酰基间苯二酚、硼氢化钠与雷尼镍摩尔比1：0.5-2：1-3。

进一步地，在上述技术方案中，预热模块1、预热模块2和反应模块1温度均控制在60-90℃。

进一步地，在上述技术方案中，操作1为先冰浴下加入还原剂，再室温过夜，最后进入预热模块加热至60-90℃。

进一步地，在上述技术方案中，物料在反应模块组中的总停留时间为90-360s。

进一步地，在上述技术方案中，作为最佳技术方案：反应溶剂为异丙醇；还原剂为硼氢化钠；预热模块1、预热模块2和反应模块1温度均为80℃；4-正丁酰基间苯二酚、硼氢化钠与雷尼镍摩尔比1：1.5：2；物料在反应模块组中的总停留时间为200s。

进一步地，在上述技术方案中，4-正丁酰基间苯二酚溶于有机溶剂中最佳浓度为1-2mol/L。

本发明的优选方案中，每一步反应的物料浓度比例使用计量泵来有效控制；所述的反应模块材质为特种玻璃、聚四氟乙烯、碳硅陶瓷或不锈钢金属涂上耐腐蚀层，能够承受住的最大保障压力是1.5-1.8MPa；所述预热模块为直型结构或者两进一出的心型结构模块；所述反应模块为两进一出或者单进单出的心型结构模块。

其中两进一出的反应模块适用于先进行预热后的混合反应，单进单出的反应模块适用于延长反应停留时间，如同本发明的操作3中，反应需要停留时间较长才能反应完全。

进一步地，在上述技术方案中，本发明后处理的方法为：反应液进入冰水中，维持收集装置内温度为0℃-10℃，过滤固体，蒸除过量有机溶剂，然后萃取蒸干得到产品。

本发明的显著优势表现在以下几点：

1、使用雷尼镍大大降低了生产成本，该步还原反应过程温和，避免了锌汞齐的方法反应剧烈容易冲料。

2、硼氢化钠提供氢源，缓慢释放氢气，避免了钯碳还原时还要通入氢气并且在15个大气压下高温反应，大大降低了危险系数。

3、反应收率和纯度提高，减少废酸废渣，相对更加绿色环保。

4、能够准确地控制各个物料的进料比例以及停留反应时间，避免了常规反应釜只能低温慢慢滴加才能避免局部浓度过大或者局部放热温度过高。

5、微通道反应器的使用，操作简单，减少了人力成本，且节约了设备占地空间。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例1

称取100g 4-正丁酰基间苯二酚溶于甲苯中，冰浴至0℃，然后分批慢慢加入32g（1.5eq）硼氢化钠，加完后室温反应12h；然后将其注入预热模块1，预热至80℃；将67g雷尼镍与异丙醇混合加入预热模块2，预热至80℃。然后将前述两个预热好的物料加入反应模块，停留时间控制在200s。收集流出的反应液，倒入冰水淬灭，过滤掉固体，蒸掉大部分甲苯，加入二氯甲烷330mL萃取，蒸干二氯甲烷，得到白色固体4-正丁基间苯二酚82g，产率89%，HPLC纯度99.3%。

实施例2

称取100g 4-正丁酰基间苯二酚溶于异丙醇中，冰浴至0℃，然后分批慢慢加入32g（1.5eq）硼氢化钠，加完后室温反应12h；然后将其注入预热模块1，预热至80℃；将67g雷尼镍与异丙醇混合进入预热模块2，预热至80℃。然后将前述两个预热好的物料加入反应模块，停留时间控制在200s。收集流出的反应液，倒入冰水淬灭，过滤掉固体，蒸掉过量异丙醇，加入二氯甲烷350mL萃取，蒸干二氯甲烷，得到白色固体4-正丁基间苯二酚89g，产率96%，HPLC纯度99.6%。

实施例3

称取100g 4-正丁酰基间苯二酚溶于异丙醇中，冰浴至0℃，然后分批慢慢加入21g（1eq）硼氢化钠，加完后室温反应12h；然后将其注入预热模块1，预热至80℃；将67g雷尼镍与异丙醇混合加入预热模块2，预热至80℃。然后将前述两个预热好的物料加入反应模块，停留时间控制在200s。收集流出的反应液，倒入冰水淬灭，过滤掉固体，蒸掉过量异丙醇，加入二氯甲烷350mL萃取，蒸干二氯甲烷，得到白色固体4-正丁基间苯二酚84g，产率91%，HPLC纯度99.5%。

实施例4

称取100g 4-正丁酰基间苯二酚溶于异丙醇中，冰浴至0℃，然后分批慢慢加入32g（1.5eq）硼氢化钠，加完后室温反应12h；然后将其注入预热模块1，预热至80℃；将67g雷尼镍与异丙醇混合进入预热模块2，预热至80℃。然后将前述两个预热好的物料加入反应模块，停留时间控制在100s。收集流出的反应液，倒入冰水淬灭，过滤掉固体，蒸掉过量异丙醇，加入二氯甲烷350mL萃取，蒸干二氯甲烷，加入庚烷和乙酸乙酯10:1打浆处理，得到4-正丁基间苯二酚76g，产率82%，纯度99.0%。

实施例5

称取100g 4-正丁酰基间苯二酚溶于异丙醇中，冰浴至0℃，然后分批慢慢加入32g（1.5eq）硼氢化钠，加完后室温反应12h；然后将其注入预热模块1，预热至80℃；将34g雷尼镍与异丙醇混合进入预热模块2，预热至80℃。然后将前述两个预热好的物料加入反应模块，停留时间控制在200s。收集流出的反应液，倒入冰水淬灭，过滤掉固体，蒸掉过量异丙醇，加入二氯甲烷萃取350mL萃取，蒸干二氯甲烷，得到白色固体4-正丁基间苯二酚82g，产率89%，纯度99.2%。

实施例6

称取100g 4-正丁酰基间苯二酚溶于异丙醇中，冰浴至0℃，然后分批慢慢加入32g（1.5eq）硼氢化钠，加完后室温反应12h；然后将其注入预热模块1，预热至50℃；将67g雷尼镍与异丙醇中加入预热模块2，预热至50℃。然后将前述两个预热好的物料加入反应模块，停留时间控制在200s。收集流出的反应液，倒入冰水淬灭，过滤掉固体，蒸掉过量异丙醇，加入二氯甲烷萃取300mL萃取，蒸干二氯甲烷，得到白色固体4-正丁基间苯二酚48g，产率52%。

实施例7

称取100g 4-正丁酰基间苯二酚溶于异丙醇中，冰浴至0℃，然后分批慢慢加入53g（1.5eq）甲酸铵，加完后室温反应12h；然后将其注入预热模块1，预热至80℃；将67g雷尼镍与异丙醇中加入预热模块2，预热至80℃。然后将前述两个预热好的物料加入反应模块，停留时间控制在200s收集流出的反应液，倒入冰水淬灭，过滤掉固体，蒸掉过量异丙醇，加入二氯甲烷萃取萃取，蒸干二氯甲烷，得到的固体，经过分析均为未反应的原料，并没有目标产物4-正丁基间苯二酚生成，产率0%。

实施例8

称取100g 4-正丁酰基间苯二酚溶于异丙醇中，冰浴至0℃，然后分批慢慢加入32g（1.5eq）硼氢化钠，加完后室温反应12h；然后将其注入预热模块1，预热至80℃；将67g雷尼镍与异丙醇中加入预热模块2，预热至80℃。然后将前述两个预热好的物料加入反应模块，停留时间控制在100s。收集流出的反应液，倒入冰水淬灭，过滤掉固体，蒸掉过量的异丙醇，加入二氯甲烷萃取，蒸干二氯甲烷析出白色固体4-正丁基间苯二酚76g，产率82%，纯度99.3%。

实施例9

称取100g 4-正丁酰基间苯二酚溶于异丙醇中，将67g雷尼镍和 32g硼氢化钠一起加进去；然后直接将混合液注入预热模块，预热至80℃，进入反应模块，停留时间控制在200s；收集流出反应液，倒入冰水淬灭，然后过滤掉固体，蒸掉过量异丙醇，加入二氯甲烷萃取后蒸干。分析产物中有三个点，分别是4-正丁酰基间苯二酚、4-正丁基间苯二酚以及还原羰基到醇的中间态，延长反应时间三个点依旧并存，无法反应完全。

本发明开发了一种化妆品中间体4-正丁基间苯二酚的创新性合成方法，且通过连续流技术使得工艺更加高效。该优化的方法降低了成本、操作简单、反应条件温和、反应收率高、纯度高。