阅读说明：本技术 一种以异硫脲盐与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯制备泰妙菌素的方法 (Method for preparing tiamulin from isothiourea salt and pleuromutilin p-methylbenzenesulfonate ) 是由 陈剑慧 沈敏祥 于 2020-05-29 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种兽用原料药泰妙菌素的化学合成方法,特别涉及一种以异硫脲盐与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯制备泰妙菌素的方法。本发明所述方法包括以溴氯乙烷与二乙胺制备的氨基氯乙烷和硫脲反应制备异硫脲盐,以截短侧耳素和对甲苯磺酰氯反应制备对甲基苯磺酸截短侧耳素酯,后将异硫脲盐加入对甲基苯磺酸截短侧耳素酯,反应液经碱性洗涤、中性洗涤、转相等提取步骤,制得高纯度泰妙菌素。本发明完全避开了受监管的危险中间体二乙氨基乙硫醇,采取较温和的路线制备泰妙菌素,大大降低了产品管控成本,原料易得,从而使得本发明非常适合工业化大生产的应用。(The invention relates to a chemical synthesis method of veterinary bulk drug tiamulin, in particular to a method for preparing tiamulin by using isothiourea salt and p-toluenesulfonic acid pleuromutilin ester. The method comprises the steps of reacting chloroethane prepared from bromochloroethane and diethylamine with thiourea to prepare isothiourea salt, reacting pleuromutilin with p-toluenesulfonyl chloride to prepare p-toluenesulfonate pleuromutilin ester, adding isothiourea salt into the p-toluenesulfonate pleuromutilin ester, and extracting reaction liquid through alkaline washing, neutral washing, phase inversion and the like to prepare the high-purity tiamulin. The invention completely avoids the supervised dangerous intermediate diethylaminoethanethiol, adopts a milder route to prepare tiamulin, greatly reduces the product control cost, and has easily obtained raw materials, thereby being very suitable for application of industrial mass production.)

一种以异硫脲盐与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯制备泰妙菌素 的方法

技术领域

本发明涉及一种兽用原料药的化学合成方法，特别涉及一种以异硫脲盐与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯制备泰妙菌素的方法。

背景技术

延胡索酸泰妙菌素是一种截短侧耳类动物专用抗生素，其抗菌谱与大环内酯类抗生素相似，主要用于防治禽呼吸系统疾病。延胡索酸泰妙菌素有着吸收迅速、血药浓度高、体内分布广、残留较低、不易产生耐药性、对环境无污染等优点，因此该药已在全球范围得到推广使用，跻身十大兽用抗生素行列，市场需求量极大。

泰妙菌素是一种半合成化合物，目前工业上主要以二乙氨基乙硫醇为原料，通过以下几个步骤合成泰妙菌素。步骤一：2006年8月9日公开的200510122952.1“生产泰妙菌素过程中含截短侧耳素的原料的制备方法”，公布了以高等真菌侧耳属担子菌发酵提取得到截短侧耳素。步骤二：2013年12月18日公开的201210169854.3“一种合成对甲苯磺酸截短侧耳素酯的方法”，公布了在无机碱催化下，截短侧耳素与对甲苯磺酰氯合成反应制备对甲基苯磺酸截短侧耳素酯。步骤三：2013年12月18日公开的201210169855.8“一种合成泰妙菌素的方法”，公布了在无机碱催化下，对甲基苯磺酸截短侧耳素酯与二乙氨基乙硫醇进行亲核取代反应得到泰妙菌素。此流程存在的主要问题是中间体二乙氨基乙硫醇具有较大的毒性和强烈的刺激性气味，是合成化学武器氮芥气的主要原料，所以被《禁止化学武器公约》规定为严密控制的第二类监控化学品，其购买和使用均受到严格的监控。

为摆脱二乙氨基乙硫醇购买和使用的制约，开发了一系列避开二乙氨基乙硫醇作为原料的制备泰妙菌素的方法。例如，2015年3月25日公开的201410842597.4“一锅法合成泰妙菌素的方法”，它将生产泰妙菌素的三大原料，对甲基苯磺酸截短侧耳素酯、二乙胺、环硫乙烷，直接混在一起反应的“一锅法”。该方法避免了直接使用二乙氨基乙硫醇，但其杂质多而且无法分离，泰妙菌素收率极低，其一直停留在实验室研究阶段，在工业生产上无任何意义。

例如，2013年5月22日公开的201310068656.2“一种泰妙菌素碱的制备方法”，通过对截短侧耳素中羟基进行氯化后，和硫脲反应制得截短侧耳素硫脲盐，再加入二乙氨基乙醇，得到泰妙菌素碱。2015年9月9日公开的201510231192.1“泰妙菌素的合成方法”，它以对甲基苯磺酸截短侧耳素酯与硫脲、焦亚硫酸钠制得硫代截短侧耳素，再加入二乙氨基乙烷衍生物及其盐制得泰妙菌素。2018年3月14日公开的201710943351.X“一种泰妙菌素的制备方法”，它以化合物截短侧耳素为原料，经对甲苯磺酰化，与β-巯基乙醇发生亲核取代反应，再经卤化试剂或磺酰化试剂活化，最后与二乙胺反应合成得到泰妙菌素。以上三种方法虽都成功避开了二乙氨基乙硫醇，但其泰妙菌素的收率都远低于使用二乙氨基乙硫醇的传统方法；还引入了新的管控化学品，例如二乙氨基乙醇、二乙氨基乙烷衍生物、巯基乙醇；采用了国家安监部门严管的氯化工艺；所以以上三种方法在工业生产上并无任何意义。

发明内容

本发明所要解决的问题是避开监控化学品的使用，提供一种安全、环保的适于工业生产的泰妙菌素的合成方法。

为了解决上述问题，本发明以二乙胺和溴氯乙烷反应，再加入硫脲反应生成异硫脲盐；截短侧耳素和对甲苯磺酰氯反应生成对甲基苯磺酸截短侧耳素酯；将异硫脲盐加入对甲基苯磺酸截短侧耳素酯反应生成泰妙菌素，具体技术方案如下：a,氨基氯乙烷的制备，向反应器中加入溴氯乙烷，升温，然后逐步加入二乙胺，二乙胺投料时间小于1小时，反应温度80-120℃，维持反应时间1-3小时，将反应液降至室温，调pH值≧12.0洗涤，再将pH值控制6.0-7.5洗涤，分弃水相得到氨基氯乙烷。b,二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐的制备，将硫脲和水加入步骤a的氨基氯乙烷中，反应温度60-80℃，维持反应时间1.5-2.5小时，生成60-70%的二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐溶液。c,对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的制备，在反应器中加入酮类或苯类有机溶媒，加入截短侧耳素、对甲苯磺酰氯及无机碱，反应体系pH值维持≧12，反应温度50-60℃，反应时间0.5-1小时，然后分弃水相，得到对甲基苯磺酸截短侧耳素酯溶液。d,异硫脲盐与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的反应，将步骤b中制得的二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐溶液投入到步骤c制得的对甲基苯磺酸截短侧耳素酯溶液中，再加入四丁基溴化铵和无机碱，在反应温度50-60℃，反应时间0.5-1小时，得到泰妙菌素反应液。e,泰妙菌素的提取：泰妙菌素反应液分弃水相，再依次经过碱性洗涤、中性洗涤、转相等过程而去除杂质，碱性洗涤的pH值≧12.0，中性洗涤控制pH值为6.0-7.5，在pH值≦3.0下转入水相后重新转回有机相，二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐40℃-45℃，且分相界面清晰，再用甲醇和水的配比液洗涤去除杂质，最后减压蒸去溶剂回用，得到泰妙菌素。

具体的，步骤a氨基氯乙烷的制备中，溴氯乙烷和二乙胺摩尔比为1:1.0-1.3。

具体的，步骤b二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐的制备中，硫脲的加入量与步骤a中溴氯乙烷加入量的摩尔比为1：1.0-1.1。

具体的，酮类有机溶媒为甲基异丁基酮或甲乙酮,苯类有机溶媒为甲苯或二甲苯。

具体的，步骤c对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的制备中，截短侧耳素与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.02-1.10。

具体的，步骤d异硫脲盐与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的反应中，对甲基苯磺酸截短侧耳素酯与二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐摩尔比为1:1.1-1.3

具体的，步骤d异硫脲盐与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯制备泰妙菌素中，四丁基溴化铵的加入量为对甲基苯磺酸截短侧耳素酯加入量的0.5-1%。

具体的，无机碱为32%离子膜碱，步骤c对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的制备中，32%离子膜碱加入量为截短侧耳素加入量的45%-55%，步骤d异硫脲盐与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯制备泰妙菌素中，32%离子膜碱加入量为对甲基苯磺酸截短侧耳素酯加入量的30-40%。

具体的，步骤e泰妙菌素的提纯中，甲醇和水的配比液加入量不低于泰妙菌素量的75%。

具体的，甲醇和水的配比液，甲醇含量为10-40%。

本发明通过异硫脲盐和对甲基苯磺酸截短侧耳素酯反应制得泰妙菌素，完全避开了监控化学品二乙氨基乙硫醇的使用，同时泰妙菌素的得率也与使用二乙氨基乙硫醇途径的得率相类似。

具体实施方式

本发明采用的方法如下：

a,氨基氯乙烷的制备：向反应器中加入溴氯乙烷，升温，然后逐步加入二乙胺。二乙胺投料时间小于1小时，溴氯乙烷和二乙胺投料摩尔比为1:1.0-1.3，反应温度80-120℃，维持反应时间1-3小时，将反应液降至室温。调pH值≧12.0洗涤，再将pH值控制6.0-7.5洗涤，分弃水相得到氨基氯乙烷。

b,二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐的制备：将硫脲和水加入步骤a的氨基氯乙烷中，硫脲的加入量与步骤a中溴氯乙烷加入量的摩尔比为1：1.0-1.1，反应温度60-80℃，维持反应时间1.5-2.5小时，生成60-65%的二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐溶液。

c,对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的制备：在反应器中加入酮类或苯类为有机溶媒，酮类可以是甲基异丁基酮、甲乙酮，苯类可以是甲苯、二甲苯等。再加入截短侧耳素、对甲苯磺酰氯及无机碱，截短侧耳素与对甲苯磺酰氯的投料摩尔比为1:1.02-1.10，无机碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾等强碱，最好是通过离子交换膜法电解制得的离子膜碱，离子膜碱加入量为截短侧耳素加入量的45-55%，反应体系pH值维持≧12，反应温度50-60℃，反应时间0.5-1小时，分弃水相，得到对甲基苯磺酸截短侧耳素酯溶液。

d,异硫脲盐与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的反应：将步骤b中制得的二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐溶液投入到步骤c制得的对甲基苯磺酸截短侧耳素酯溶液中，再加入催化剂四丁基溴化铵和无机碱，对甲基苯磺酸截短侧耳素酯与二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐摩尔比为1：1.1-1.3，无机碱最好是离子膜碱，其加入量为截短侧耳素加入量的30-40%，在反应温度50-60℃，反应时间0.5-1小时，得到泰妙菌素反应液。

e,泰妙菌素的提取：先将泰妙菌素反应液分弃水相，再依次经过碱性洗涤、中性洗涤、转相等过程而提取去除杂质，碱性洗涤的pH值≧12.0，中性洗涤控制pH值为6.0-7.5，在pH值≦3.0下转入水相后重新转回有机相，二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐40℃-45℃，且分相界面清晰。再用甲醇和水的配比液洗涤去除杂质，甲醇含量为10-40%，甲醇和水的配比液加入量不低于泰妙菌素量的75%。最后减压蒸去溶剂回用，得到高纯度泰妙菌素。产生的废液收集至废水池进行集中处理，后可以再循环应用于溶液的配制或洗涤。

实施例1

向带搅拌和冷凝回流装置的500ml反应器中加入143g溴氯乙烷，加热升温至80℃，在1小时内逐步加入二乙胺73g，然后在120℃下维持反应1小时，将反应液降至室温。用250ml30%K₂CO₃洗涤，再用50ml水pH值控制在6.0-7.5洗涤，分弃水相，得到氨基氯乙烷。

向氨基氯乙烷中加入80ml水和69.2g硫脲，反应温度60-75℃，维持反应2小时，生成二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐溶液，检测异硫脲盐的含量为61.21%，待用。

向带搅拌的500ml反应器中加入溶剂甲基异丁基酮200ml，再加入截短侧耳素30g、对甲苯磺酰氯16g及15g 32%的离子膜烧碱，反应体系pH值维持在≧12，反应温度50℃，反应时间1小时，分弃水相，得到对甲基苯磺酸截短侧耳素酯溶液228ml，检测对甲基苯磺酸截短侧耳素酯含量为18.28%。

向对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的酮溶液中加入二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐溶液35g、0.3g催化剂四丁基溴化铵、15g 32%的离子膜烧碱，反应温度60℃，反应时间0.5小时，得到泰妙菌素的反应液。

泰妙菌素反应液分弃水相，调pH值≧12.0洗涤，再调pH值控制在6.0-7.5范围内进行中性洗涤，再在pH值≦3.0下转入水相后重新转回有机相，在二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐40℃-45℃，且分相界面清晰。再用25%的甲醇水溶液30ml洗涤，在95℃、-0.095MPa的条件下减压蒸去溶剂，得到泰妙菌素36.08g，检测纯度为96.12%。

实施例2

向带搅拌和冷凝回流装置的500ml反应器中加入143g溴氯乙烷，加热升温至80℃，在1小时内逐步加入二乙胺93g，然后在100℃下维持反应3小时，反应液降至室温。用250ml 30%K₂CO₃洗涤、再用50ml水pH值控制在6.0-7.5洗涤，分弃水相，得到氨基氯乙烷。

向氨基氯乙烷中加入80ml水和75g硫脲，反应温度65-80℃，维持反应1.5小时，生成二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐溶液，检测异硫脲盐的含量为62.03%，待用。

向带搅拌的500ml反应器中加入溶剂甲基异丁基酮200ml，再加入截短侧耳素30g、对甲苯磺酰氯15.5g及15g 32%的离子膜烧碱，反应体系pH值维持在≧12，反应温度60℃，反应时间0.5小时，分弃水相，得到对甲基苯磺酸截短侧耳素酯溶液231ml，检测对甲基苯磺酸截短侧耳素酯含量为18.14%。

向对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的酮溶液中加入二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐溶液30g、0.3g催化剂四丁基溴化铵、15g 32%的离子膜烧碱，反应温度50℃，反应时间1小时，得到泰妙菌素的反应液。

泰妙菌素反应液分弃水相，调pH值≧12.0洗涤，再调pH值控制在6.0-7.5范围内进行中性洗涤，再在pH值≦3.0下转入水相后重新转回有机相，在二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐40℃-45℃，且分相界面清晰。再用35%的甲醇水溶液26ml洗涤，在95℃、-0.095MPa的条件下减压蒸去溶剂，得到泰妙菌素35.98g，检测纯度为96.01%。

实施例3

向带搅拌和冷凝回流装置的500ml反应器中加入143g溴氯乙烷，加热升温至80℃，在1小时内逐步加入二乙胺93g，然后在100℃下维持反应3小时，反应液降至室温。用250ml 30%K₂CO₃洗涤、再用50ml水pH值控制在6.0-7.5洗涤，分弃水相，得到氨基氯乙烷。

向氨基氯乙烷中加入80ml水和72.6g硫脲，反应温度65-80℃，维持反应1.5小时，生成二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐溶液，检测异硫脲盐的含量为62.03%，待用。

向带搅拌的500ml反应器中加入溶剂甲苯200ml，再加入截短侧耳素30g、对甲苯磺酰氯16g及15g 32%的离子膜烧碱，反应温度50℃，反应时间1小时，分弃水相，得到对甲基苯磺酸截短侧耳素酯溶液224ml，检测对甲基苯磺酸截短侧耳素酯含量为18.5%。

向对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的酮溶液中加入二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐溶液30g、0.3g催化剂四丁基溴化铵、15g 32%的离子膜烧碱，反应温度50℃，反应时间1小时，得到泰妙菌素的反应液。

泰妙菌素反应液分弃水相，调pH值≧12.0洗涤，再调pH值控制在6.0-7.5范围内进行中性洗涤，再在pH值≦3.0下转入水相后重新转回有机相，在二乙氨基乙基异硫脲盐酸盐40℃-45℃，使分相界面清晰。再用15%的甲醇水溶液35ml洗涤，在95℃、-0.095MPa的条件下减压蒸去溶剂，得到泰妙菌素36.33g，检测纯度为95.83%。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。