阅读说明：本技术 一种支架表面覆膜的方法 (Method for coating film on surface of stent ) 是由 董何彦 胡义平 张秀兰 于 2019-12-31 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种支架表面覆膜的方法,采用粘合方式将可伸展的管状膜裹覆至支架表面,所述粘合方式为粘合基质,所述支架表面为支架的外表面。本发明采用粘合基质粘连支架和管状膜,压握后实现覆膜和支架的稳固结合,覆膜不移位或脱落,工艺简便可控,且覆膜支架具有安全的生物学特性,解决了支架表面无法以非缝制手段进行稳固覆膜制得基于单膜单架的覆膜支架的技术难题。另外,本发明提供的技术方案基于单膜单架的覆膜支架,可有效封堵血管穿孔和覆盖血管瘤,降低支架扩张过程中覆膜内漏或血管撕裂的风险。管状膜为微孔结构,有利于血管快速内皮化。覆膜表面涂覆药物涂层,可抑制病变部位和病变血管的不良反应,获得远期安全性。(The invention relates to a method for coating a stent surface, which is characterized in that an extensible tubular film is coated on the stent surface by adopting an adhesion mode, wherein the adhesion mode is an adhesive matrix, and the stent surface is the outer surface of a stent. The invention adopts the adhesive substrate to adhere the stent and the tubular membrane, realizes the stable combination of the tectorial membrane and the stent after being pressed and held, has the advantages of no displacement or falling off of the tectorial membrane, simple and controllable process and safe biological characteristic of the tectorial membrane stent, and solves the technical problem that the tectorial membrane stent based on a single membrane and a single frame can not be prepared by stably tectorial membrane on the surface of the stent by a non-sewing method. In addition, the technical scheme provided by the invention is based on the single-membrane single-frame covered stent, so that the puncture of the blood vessel and the covering of hemangioma can be effectively blocked, and the risk of inner leakage of the covered membrane or tearing of the blood vessel in the stent expansion process is reduced. The tubular membrane is of a microporous structure, and is beneficial to rapid endothelialization of blood vessels. The surface of the coating is coated with a drug coating, which can inhibit the adverse reaction of the lesion part and the lesion blood vessel and obtain long-term safety.)

一种支架表面覆膜的方法

技术领域

本发明涉及一种医疗器械的制作方法，具体涉及一种支架表面覆膜的方法，属于医疗器械领域。

背景技术

冠状动脉穿孔是经皮冠状动脉介入治疗术中少见但严重的并发症之一，可导致急性心包压塞、急性心肌梗死，可能需要行心包穿刺或急诊冠状动脉旁路移植术。发生率为0.1%~3.0%，多数报道发生率为0.5%左右，与患者危险因素、器械使用和术者经验等有关。冠状动脉瘤也是严重威胁患者生命的不良症状之一，发生率为0.3%~4.5%。冠状动脉瘤常合并不同程度冠状动脉狭窄，尤其合并冠状动脉严重狭窄的病例，风险大，处理棘手。对于冠状动脉穿孔和冠状动脉瘤，若发现不及时或处理不当可危及患者生命。覆膜支架可对冠状动脉穿孔或冠状动脉瘤部位进行便捷的即刻封堵或瘤体覆盖，是治疗冠状动脉穿孔或冠状动脉瘤的首选方式。无覆膜支架可用或覆膜支架无法成功植入时，才考虑行急诊冠状动脉旁路移植术或自制覆膜支架。

目前，市场上可用的冠状动脉覆膜支架只有美国雅培公司的GRAFTMASTER^®冠状动脉预装带膜支架系统（国械注进20153462417，美国发明专利US8496697B2）。该冠状动脉覆膜支架呈“三明治”夹心结构，采用两根支架之间嵌入一层膨体聚四氟乙烯薄膜，无药物涂层。“三明治”结构使该覆膜支架通过外径较大，体积较大，柔韧性差，通过病变能力差，尤其对于远端血管和迂曲血管，支架很难完全覆盖病变，植入过程可能非常困难、耗时甚至失败或者发生支架内漏、移位和脱载；并且反复操作覆膜支架无法顺利到位时，冠状动脉穿孔的持续出血可能引发心包压塞和血流动力学不稳定。并且，该支架释放名义压力需要15 atm，接近16 atm的额定爆破压力，高于一般药物洗脱支架释放所需压力；释放过程可能发生球囊破裂，支架膨胀不全而无法有效封闭破口或瘤体，贴壁不良也可能诱发晚期血栓或再狭窄[Briguori C, et al. Emergency polytetrafluoroethylene-covered stentimplantation to treat coronary ruptures. Circulation, 2000; 102: 3028-3031]。此外，该覆膜支架的“三明治”结构导致早期再内皮化延迟严重，血栓发生率高，且由于无药物涂层，远期支架内再狭窄发生率高[Ly H, et al. Angiographic and clinicaloutcomes of polytetrafluoroethylene-covered stent use in signifcant coronaryperforations. Am J Cardiol, 2005; 95: 244-246]。

此外，美国雅培公司的发明专利CN103313734B、US8784477B2和EP2661286B1涉及一种具有高塑性和高刚性的双聚四氟乙烯层系统的支架移植物。该支架具有双膜双架结构，内外支架之间有两层聚四氟乙烯膜，其中一层具有较高塑性而另一层具有较高刚性。可见该支架体积和外径更大，需要更高的名义压力，生产工艺更复杂。

美国发明专利US7354449B2涉及一种可降低名义压力释放支架的双层聚四氟乙烯覆膜结构的覆膜支架，但该覆膜支架的覆膜工艺非常复杂，九步工序方可实现双层覆膜，较多的工艺不利于生产过程的质控，且双层聚四氟乙烯膜可能影响支架植入后的早期内皮化。

发明专利申请CN104490502A涉及一种用于冠状动脉穿孔的生物可吸收膜覆膜支架。该生物可吸收膜覆膜支架由同轴管状雕刻的内层支架和外层支架组成，内层支架、外层支架之间设置有由生物可吸收材料制成的覆膜。可见该发明专利申请采用与雅培GRAFTMASTER^®冠状动脉覆膜支架类似的夹心结构设计，将中间的聚四氟乙烯膜改为生物可吸收材料覆膜。但该生物可吸收覆膜存在强度和疲劳性能不足的缺陷，且夹心的双层支架结构同样使得该覆膜支架通过外径大，体积大，柔韧性差，通过病变能力差，无法有效解决目前雅培覆膜支架存在的问题。

发明专利CN102961788B涉及一种肝素负载动脉瘤治疗覆膜支架，该覆膜支架的覆膜层由肝素负载的乳液静电纺纳米纤维构成，肝素负载的纳米纤维呈现多芯层结构。利用静电纺丝技术在支架表面形成纤维覆膜，构建覆膜支架，但静电纺丝纤维膜的强度和所构建支架系统的疲劳性能不足，覆膜可能在体内输送、植入和扩张过程中破裂损坏，存在安全隐患。此外，该覆膜支架的静电纺丝覆膜工艺复杂，不利于生产和质控。

实用新型专利CN204600791U提供一种生物可降解高分子膜单层金属覆膜支架，包括管状的单层金属支架主体，支架表面的编织层和覆盖在支架主体外侧的覆膜。支架主体为金属结构，支架表面编织层为静电纺丝无纺布，外侧覆膜材料为可降解聚合物。虽然该支架覆膜可降解，克服了目前使用聚四氟乙烯膜不可降解的问题，但静电纺丝纤维的材料及其生物相容性未知，且编织层与支架主体和覆膜与编织层的结合力也未知，使用静电纺丝表面编织和可降解聚合物覆膜可能影响覆膜支架系统的疲劳性能和覆膜强度，存在较大的安全性风险。此外，该覆膜支架的静电纺丝编织和可降解聚合物覆膜工艺复杂，同样不利于生产和质控。

目前，国内覆膜支架产品主要集中于主动脉、颅内动脉及外周动脉，如上海微创的WILLIS^®颅内覆膜支架系统、Hercules^®直管型覆膜支架和Aegis^®分叉型大动脉覆膜支架等。大动脉覆膜支架由单层金属支架和覆膜组成，采用医用非吸收性缝合线机械性地将覆膜缝合至自膨胀式支架。由于连接欠紧密，存在内漏风险。采用缝线装载方式后外径较大，而冠状动脉直径较小，无法使用缝线缝合方式对冠状动脉支架进行覆膜。

发明内容

本发明旨在提供一种支架表面覆膜的方法，能够解决支架表面无法以非缝制手段进行稳固覆膜制得基于单膜单架的覆膜支架的技术问题。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种支架表面覆膜的方法，采用粘合方式将可伸展的管状膜裹覆至支架表面，所述粘合方式为粘合基质，所述支架表面为所述支架的外表面。

所述管状膜材质为合成高分子材料或天然高分子材料。

所述管状膜材质为聚四氟乙烯、膨体聚四氟乙烯、聚全氟乙炳烯、聚偏氟乙烯、聚三氟氯乙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、超高分子量聚乙烯、低密度聚乙烯或高密度聚乙烯。

所述管状膜为微孔结构。

所述粘合方式为先在所述支架表面涂覆所述粘合基质，再裹覆所述管状膜，所述支架与所述管状膜间经所述粘合基质粘连。

所述粘合基质为带粘性的聚合物、糖或蛋白质。

所述粘合基质为淀粉、蛋白质、糊精、动物胶、植物胶、虫胶、皮胶、胶原蛋白、明胶、聚氨基酸及其衍生物、鹿角菜胶、玉米蛋白、白蛋白、果胶酸、透明质酸、壳聚糖及其衍生物、阿替尼克酸、肝素、硫酸软骨素、葡聚糖、环糊精、阿拉伯胶、瓜尔胶、松香、磷脂、聚乙二醇及其衍生物、聚乙烯醇及其衍生物、聚乳酸及其衍生物、乙交酯丙交酯共聚物、聚乙交酯及其衍生物、聚己内酯及其衍生物、羧甲基纤维素、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯及其衍生物、聚氨酯及其衍生物、聚磷酸酯及其衍生物、聚四氟乙烯和纤维素及其衍生物的一种或多种。

在所述支架表面涂覆所述粘合基质的工艺为浸涂、涂抹、喷涂、借助容积定量涂布设备的一种或多种。

所述支架材质为不锈钢、钴基合金、铁基合金、镁基合金、铂基合金、钛基合金、镍基合金、锌基合金、高分子聚合物的一种或多种。

所述管状膜裹覆至支架表面后压握至球囊导管形成覆膜支架系统。

所述覆膜支架系统表面涂覆药物涂层。

所述药物涂层工艺为浸涂、涂抹、喷涂、借助容积定量涂布设备的一种或多种。

所述药物涂层包含活性药物。

所述活性药物为细胞抑制剂、微管抑制剂、免疫抑制剂、抗炎剂、消炎剂、抗凝血剂、有丝分裂抑制剂、血栓形成抑制剂、降脂剂、抗氧化剂的一种或多种。

所述活性药物为抗生素、紫杉醇及其衍生物、紫杉烷、紫杉酚、多西紫杉醇、埃博霉素、卡巴他赛、康普瑞汀、三水多西紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物、依维莫司、佐他莫司、他克莫司、biolimus、novolimus、myolimus、坦西莫司、5-氟尿嘧啶、地塞米松、普罗布考、秋水仙碱、肝素、华法林纳、维生素K拮抗剂、阿司匹林、前列腺素、长春碱、长春新碱、长春花碱、灰黄霉素、青霉素、头孢霉素、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素及其衍生物、喜树碱及其衍生物、抗体类抗肿瘤药物、环磷酰胺、顺铂、阿西美辛、白藜芦醇、阿加曲班、他汀类药物、氨基蝶岭、抗霉菌素、三氧化二砷、阿司匹林、小蘖碱、银杏酚、银杏叶提取物、激素和植物碱的一种或多种。

所述药物涂层包含载药基质。

所述载药基质为淀粉、蛋白质、糊精、动物胶、植物胶、虫胶、皮胶、胶原蛋白、明胶、聚氨基酸及其衍生物、鹿角菜胶、玉米蛋白、白蛋白、果胶酸、透明质酸、壳聚糖及其衍生物、阿替尼克酸、肝素、硫酸软骨素、葡聚糖、环糊精、阿拉伯胶、瓜尔胶、松香、磷脂、聚乙二醇及其衍生物、聚乙烯醇及其衍生物、聚乳酸及其衍生物、乙交酯丙交酯共聚物、聚乙交酯及其衍生物、聚己内酯及其衍生物、羧甲基纤维素、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯及其衍生物、聚氨酯及其衍生物、聚磷酸酯及其衍生物、聚四氟乙烯和纤维素及其衍生物的一种或多种。

与现有技术相比，本发明的有益效果：本发明提供了一种支架表面覆膜的方法，采用粘合基质粘连支架和管状膜，压握后实现覆膜和支架的稳固结合，覆膜不移位或脱落，工艺简便可控，且覆膜支架具有安全的生物学特性，解决了支架表面无法以非缝制手段进行稳固覆膜制得基于单膜单架的覆膜支架的技术难题。而且，本发明提供的基于单膜单架的覆膜支架，可有效封堵血管穿孔和覆盖血管瘤，降低支架扩张过程中覆膜内漏或血管撕裂的风险。管状膜为微孔结构，有利于血管快速内皮化。覆膜表面涂覆药物涂层，可抑制病变部位和病变血管的不良反应，获得远期安全性。

附图说明

图1是本发明覆膜支架结构示意图；

图中：1、粘合基质，2、球囊，3、膜，4、支架。

具体实施方式

在本发明的实施例中，管状膜为微孔结构，有利于血管快速内皮化。

在本发明的实施例中，管状膜具有弹性、可伸展。

在本发明的实施例中，覆膜支架系统表面涂覆药物涂层，可抑制病变部位和病变血管的不良反应，获得远期安全性。

为进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明的优选方案进行描述。这些描述只是举例说明本发明的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。

实施例1

取不锈钢支架，表面喷涂虫胶，干燥1h。喷涂参数为：注射泵流0.06ml/min，超声功率0.8W，氮气压力7psi，转速350rpm，前进速度0.1mm/s。虫胶层厚度为2μm。膨体聚四氟乙烯管状膜切割，预套在支架上，粘合，压握至球囊导管的前端球囊。

实施例2

取实施例1中压握至球囊的覆膜支架，表面再喷涂紫杉醇和乙交酯丙交酯共聚物，药物涂层厚度为2μm。

实施例3

取不锈钢支架，表面喷涂虫胶，干燥1h。喷涂参数为：注射泵流0.06ml/min，超声功率0.8W，氮气压力7psi，转速350rpm，前进速度0.1mm/s。虫胶层厚度为2μm。高密度聚乙烯管状膜切割，预套在支架上，粘合，压握至球囊导管的前端球囊。覆膜表面再喷涂紫杉醇和乙交酯丙交酯共聚物，药物涂层厚度为2μm。

实施例4

取不锈钢支架，表面喷涂葡聚糖，干燥1h。喷涂参数为：注射泵流0.06ml/min，超声功率0.8W，氮气压力7psi，转速350rpm，前进速度0.1mm/s。葡聚糖层厚度为3μm。膨体聚四氟乙烯管状膜切割，预套在支架上，粘合，压握至球囊导管的前端球囊。覆膜表面再喷涂紫杉醇和乙交酯丙交酯共聚物，药物涂层厚度为2μm。

实施例5

取不锈钢支架，浸入葡聚糖溶液中，浸入10min，自然干燥10min，重复6次。葡聚糖层厚度为4μm。膨体聚四氟乙烯管状膜切割，预套在支架上，粘合，压握至球囊导管的前端球囊。

实施例6

取实施例5中压握至球囊的覆膜支架，表面再喷涂紫杉醇和乙交酯丙交酯共聚物，药物涂层厚度为2μm。

实施例7

取钴铬合金支架，表面喷涂白蛋白，干燥0.5h。喷涂参数为：注射泵流0.05ml/min，超声功率0.8W，氮气压力7psi，转速350rpm，前进速度0.1mm/s。白蛋白层厚度为3μm。膨体聚四氟乙烯管状膜切割，预套在支架上，粘合，压握至球囊导管的前端球囊。覆膜表面再喷涂紫杉醇和乙交酯丙交酯共聚物，药物涂层厚度为2μm。

实施例8

取钴铬合金支架，表面喷涂虫胶，干燥1h。喷涂参数为：注射泵流0.05ml/min，超声功率0.8W，氮气压力7psi，转速350rpm，前进速度0.1mm/s。虫胶层厚度为2μm。膨体聚四氟乙烯管状膜切割，预套在支架上，粘合，压握至球囊导管的前端球囊。覆膜表面再喷涂雷帕霉素和聚乳酸，药物涂层厚度为3μm。

实施例9

取钴铬合金支架，表面喷涂虫胶，干燥1h。喷涂参数为：注射泵流0.05ml/min，超声功率0.8W，氮气压力7psi，转速350rpm，前进速度0.1mm/s。虫胶层厚度为2μm。膨体聚四氟乙烯管状膜切割，预套在支架上，粘合，压握至球囊导管的前端球囊。覆膜支架浸入肝素钠和聚乙二醇溶液，浸入5min，自然干燥10min，重复6次。药物涂层厚度为4μm。

对比例1

膨体聚四氟乙烯管状膜切割，套在不锈钢支架上，预紧缩挤压，压握至球囊导管的前端球囊。

细胞毒性测试

取实施例1、实施例5和对比例1制备的覆膜支架，以培养基为浸提介质，37ºС、72h制备试验液。取处于对数期生长的人血管平滑肌细胞，与试验液共培养，采用MTT 比色法测定各组细胞相对增殖率，结果如表1所示：

表1 细胞相对增殖率

编号	细胞相对增殖率（%）
		实施例1	102
实施例5	103
		对比例1	101

可见，人血管平滑肌细胞与实施例1、实施例5和对比例1制备覆膜支架的浸提液共培养后生长正常。根据标准GB/T 14233.2《医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法》分级，浸提液的细胞毒性反应为0级，无细胞毒性。可见实施例1、实施例5和对比例1制备的覆膜支架无细胞毒性。表明引入粘合基质不产生生物安全性风险。

药物释放测试

将实施例2制备的覆膜支架释放后浸入一定体积缓释液（磷酸盐缓冲液），37ºС、60rpm振荡。分别在预定时间点取出支架，浸入新鲜缓释液，继续缓释。取待测样品，加等体积乙腈稀释。稀释液以0.45μm滤器过滤，取续滤液注入高效液相色谱系统检测，测得药物释放率如表2所示：

表2 药物释放率

释放时间	累积释放率
		1天	29%
7天	48%
		14天	57%
28天	75%
		60天	94%

可见，实施例2制备的覆膜支架可在两个月内持续释放药物紫杉醇。覆膜支架在发挥封堵血管穿孔或覆盖血管瘤的同时可持续释放紫杉醇抑制内膜增生，获得远期安全性。

本发明的方法及引用已经通过较佳实施例进行了描述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。特别需要指出的是，这些改动或适当变更与组合也落入本发明权利要求请求保护的范围内。相关技术人员能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。