阅读说明：本技术 用于制备降胭脂树素或胭脂树素乙酯的新型中间体化合物及其制备方法 (Novel intermediate compound for preparing norbixin or bixin ethyl ester and preparation method thereof ) 是由 具相湖 金多惠 穆罕默德·沙里富·阿拉姆 于 2019-07-09 设计创作，主要内容包括：本发明涉及从新型中间体化合物制备作为类胡萝卜素化合物的降胭脂树素或胭脂树素乙酯的方法,在利用新型中间体化合物的情况下,可通过简单的工序以高收率制备降胭脂树素或胭脂树素乙酯。(The present invention relates to a method for producing norbixin or bixin ethyl ester as a carotenoid compound from a novel intermediate compound, and when the novel intermediate compound is used, norbixin or bixin ethyl ester can be produced in a high yield by a simple process.)

用于制备降胭脂树素或胭脂树素乙酯的新型中间体化合物及 其制备方法

本工作由韩国国家研究基金会通过基础科学研究项目(NRF-2016R1A2B4007684)赞助。

技术领域

本发明涉及用于制备降胭脂树素或胭脂树素乙酯的新型中间体化合物及其制备方法，更具体地涉及可通过简单的工序从新型中间体化合物以高收率制备作为类胡萝卜素化合物的降胭脂树素或胭脂树素乙酯的新型中间体化合物及其制备方法。

背景技术

色素可分为天然色素或合成色素，用于食品、化妆品及服装染色用等多种领域。合成色素的着色率高、稳定、价格低廉，一直以来代替天然色素而广泛使用。然而，随着合成色素对人体具有毒性的安全性问题的提出，其使用受到限制。由于这种合成色素的安全问题，最近，对用于食品色素的天然色素的关注增加。

与合成色素不同，天然色素的安全性高，色调的种类多样，大部分的成分来自可食用的食品，因此，用作所有食品的着色剂。但是，由于着色原料的受限性和种类，天然色素具有价格贵、难以获取的缺点。

降胭脂树素(Norbixin)为从称为胭脂树(Annatto)的热带植物(Bixa OrellanaL.)的籽中提取的极性类胡萝卜素化合物，广泛用作食品及化妆品着色剂。降胭脂树素具有向天然染料赋予抗氧化及抗菌作用的共轭多烯酸(polyene acid)的结构特征。与具有优秀的水溶性的普通认知不同，该红色颜料几乎不溶于水，因此，可从酸性水溶液中提取来分离极性类胡萝卜素。胭脂树素乙酯(bixin ethyl ester)也为从称为胭脂树(Annatto)的热带植物(Bixa Orellana L.)的籽提取的着色剂，为呈现黄色或橘色的类胡萝卜素化合物。当利用碱溶液进行皂化时，胭脂树素乙酯的水溶性形态为降胭脂树素。

作为胭脂树素乙酯的有机合成方法，在半个世纪以前报道了下述反应的方法，即，在由化学式4表示的C₂₀-藏红花酸二醛(C₂₀crocetin dialdehyde(4))和由化学式5表示的溴乙酸乙酯(ethyl bromoacetate(5))中诱导的基于磷亚基(phosphorus ylene)进行维蒂希烯化(Wittig olefination)的方法，在上述方法中，需要合成并利用难以合成的由化学式4表示的C₂₀二醛(4)，因此，合成方法并不实用。

因此，本发明人为了克服上述现有技术的问题而努力深入研究，结果，发明了可容易制备用作天然色素的降胭脂树素或胭脂树素乙酯的新型中间体，经确认，在利用上述新型中间体制备降胭脂树素或胭脂树素乙酯的情况下，可通过简单的工序获取高收率的降胭脂树素或胭脂树素乙酯，并完成了本发明。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：KR10-0733023B。

非专利文献

非专利文献1：G.Giuliano，C.Rosati，P.M.Bramley，Trends Biotechnol.，2003，21，513-516；

非专利文献2：F.Bouvier，O.Dogbo，B.Camara，Science，2003，300，2089-2091；

非专利文献3：J.F.Reith，J.W.Gielen，J.Food Sci.，1971，36，861-864；

非专利文献4：O.Isler，H.Gutmann，M.Montavon，R.Ruegg，G.Ryser，P.Zeller，Helv.Chim.Acta，1957，40，1242-1249。

发明内容

发明要解决的课题

本发明的主要目的在于，提供可通过简单的工序以高收率制备降胭脂树素或胭脂树素乙酯的新型中间体化合物及其制备方法。

本发明的另一目的在于，提供利用上述新型中间体化合物的降胭脂树素或胭脂树素乙酯的制备方法。

用于解决课题的方案

根据本发明的一个实施方式，本发明提供由下述化学式7表示的溴醇(bromohydrin,(7))化合物。

[化学式7]

本发明人为了制备由上述化学式7表示的溴醇化合物(7)，经确认，通过香叶基砜(geranyl sulfone)与香叶基溴(geranyl bromide)之间的耦合生成物的双烯丙位氧化，从而可制备由化学式6表示的C₂₀二醛(6)，该化合物为在砜烯烃方案中可代替由化学式4表示的C₂₀-藏红花酸二醛(4)的代替物，为了寻找诱导与醛的耦合反应并起到离去基团作用的适当的阴离子稳定剂，通过利用由化学式5表示的溴乙酸乙酯(5)及由化学式6表示的C₂₀二醛(6)的烯化反应从而制备了由化学式7表示的溴醇(7)化合物。

[化学式4]

[化学式5]

[化学式6]

利用由上述化学式5表示的溴乙酸乙酯(5)及由化学式6表示的C₂₀二醛(6)来制备由化学式7表示的溴醇(7)化合物的方法如下。

根据本发明的另一个实施方式，本发明提供下述化学式7的溴醇化合物的制备方法，该制备方法包括：

步骤(a)，对金属-氨化物碱混合由下述化学式5表示的化合物来制备第1混合物；以及

步骤(b)，对上述第1混合物添加由下述化学式6表示的二醛并使其反应来获取由下述化学式7表示的溴醇化合物。

[化学式5]

[化学式6]

[化学式7]

上述化学式7的溴醇化合物的具体制备方法如下。首先，为了对金属-氨化物(metal-amide)碱混合由化学式5表示的化合物来制备第1混合物并对上述第1混合物添加由化学式6表示的二醛(6)来制备第2混合物，在-70℃至80℃搅拌3小时至5小时。利用盐酸(HCl)对上述搅拌的第2混合物进行猝灭(quenching)并利用乙酸乙酯(EtOAc)进行萃取，之后，可通过对萃取物进行清洗、干燥、过滤及浓缩来获取由化学式7表示的溴醇化合物。

在本发明的溴醇(7)化合物的制备方法中，其特征在于，上述步骤(a)的金属-氨化物碱为二异丙基氨基锂(LDA，Lithium diisopropylamide)或双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS，Lithium bis(trimethylsilyl)amide)。

根据本发明的一个实施例，经确认，在利用作为金属-氨化物-碱的二异丙基氨基锂(LDA)或双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)的反应中，制备出由化学式7表示的溴醇(7)化合物，相反，在利用作为金属-氨化物-碱的双(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)的反应中，未制备出由化学式7表示的溴醇(7)化合物。通过上述结果，在制备作为本发明的新型中间体化合物的由化学式7表示的溴醇(7)化合物的过程中，金属-氨化物-碱为重要的结构要素(参照实验例1及表1)。

在制备由上述化学式7表示的溴醇(7)化合物的方法中，以高收率制备出溴醇化合物，但是，还一同生成无法生成降胭脂树素的环氧化生成物(化学式8及9)。因此，为了增加工序的效率，提出了在减少环氧化生成物的同时制备溴醇化合物的方法，具体方法如下。

[化学式8]

[化学式9]

根据本发明的另一个实施方式，提供下述化学式7的溴醇化合物的制备方法，该制备方法包括：

步骤(a)，对金属-氨化物碱混合由下述化学式5表示的化合物来制备第1混合物；

步骤(b)，对上述第1混合物混合镁盐来制备第2混合物；以及

步骤(c)，对上述第2混合物添加由下述化学式6表示的二醛并使其反应来获取由下述化学式7表示的溴醇化合物。

[化学式5]

[化学式6]

[化学式7]

上述化学式7的溴醇化合物的具体制备方法如下。首先，对金属-氨化物碱混合由下述化学式5表示的化合物来制备第1混合物，对上述第1混合物添加镁盐并进行搅拌来制备第2混合物，之后，对上述第2混合物添加由下述化学式6表示的二醛(6)来制备第3混合物并搅拌。利用盐酸(HCl)对上述搅拌的第3混合物进行猝灭并利用乙酸乙酯萃取，之后，可通过对上述萃取物进行干燥、过滤及浓缩来获取由化学式7表示的溴醇化合物。

在本发明的化学式7的溴醇(7)化合物的制备方法中，其特征在于，上述步骤(b)的镁盐为MgBr₂(Magnesium bromide)或Mg(N-i-Pr₂)₂。

根据本发明的一个实验例，经确认，在将二异丙基氨基锂(LDA)用作金属-氨化物碱且将BF₃.OEt₂用作添加剂的反应中，不生成由化学式7表示的溴醇(7)化合物，不仅如此，也不生成由化学式8及化学式9表示的单环氧化生成物(8)及二环氧化生成物(9)，相反，在将作为镁盐的Mg(N-i-Pr₂)₂或MgBr₂用作添加剂的反应中，不生成环氧化生成物，仅生成由化学式7表示的溴醇化合物。根据这种结果得到启示，烯醇化镁为可减少环氧化生成物的生成并仅制备溴醇化合物的重要结构要素(参照实验例1及表1)。

根据本发明的另一个实施方式，提供由下述化学式1表示的降胭脂树素(Norbixin)的制备方法，该制备方法包括：

步骤(a)，对由下述化学式7表示的溴醇化合物添加对甲苯磺酸吡啶盐(pyridinium p-toluenesulfonate)及乙烯基乙醚(ethyl vinyl ether)来获取由下述化学式10表示的1-乙氧基乙醚；以及

步骤(b)，对上述步骤(a)获取的1-乙氧基乙醚添加环己烷及苯并使其与碱进行反应来获取由化学式1表示的降胭脂树素。

[化学式7]

[化学式10]

[化学式1]

作为在上述步骤(b)中利用的碱，可利用选自MeOK、EtOK、t-BuOK、MeONa、EtONa、KOMe及t-BuONa中任一种，在本发明的一个实施例中，利用了KOMe，并不局限于此。

在基于上述制备方法的烯烃化中，利用由化学式7表示的溴醇(7)生成直接生产降胭脂树素(1)的由化学式10表示的1-乙氧基乙醚(10)(参照图3)，之后，以高收率获取了降胭脂树素1。

根据本发明的另一个实施方式，本发明提供由下述化学式15表示的酯(ester)化合物。

[化学式15]

根据本发明的另一个实施方式，提供由下述化学式15表示的酯化合物(15)的制备方法，该制备方法包括：

步骤(a)，对搅拌的四氢呋喃及(2-乙氧基-2-氧代乙基)三苯基溴化膦的溶液添加氢化钠(NaH)来制备混合物；以及

步骤(b)，对上述混合物添加由下述化学式13表示的醛并使其反应来获取由化学式15表示的酯化合物。

[化学式13]

[化学式15]

上述化学式15的酯化合物的具体制备方法如下。首先，对搅拌四氢呋喃(THF)及(2-乙氧基-2-氧代乙基)三苯基溴化膦((2-ethoxy-2-oxoethyl)triphenylphosphoniumbromide))的溶液添加氢化钠来制备混合物，对上述混合物添加由下述化学式13表示的醛(13)并进行搅拌，之后，利用乙酸乙酯稀释并利用10％氯化铵水溶液进行猝灭来从有机层获取粗生成物。可通过对上述获取的粗生成物进行提纯来获取由化学式15表示的酯化合物(15)。

根据本发明的另一个实施方式，本发明提供由下述化学式11表示的砜(sulfone)化合物。

[化学式11]

根据本发明的另一个实施方式，本发明提供由下述化学式11表示的砜化合物(11)的制备方法，该制备方法包括：

步骤(a)，制备混合尿素-H₂O₂、酞酐及乙腈的溶液；以及

步骤(b)，对上述步骤(a)的溶液添加由下述化学式15表示的酯化合物溶液并使其反应来获取由下述化学式11表示的砜化合物。

[化学式15]

[化学式11]

上述化学式11的砜化合物的具体制备方法如下。首先，对混合尿素-H₂O₂、酞酐及乙腈的溶液混合由下述化学式15表示的酯化合物(15)溶液来制备混合物，在搅拌上述混合物之后，除去溶剂来获取粗生成物。可对上述获取的粗生成物进行提纯来获取由化学式11表示的砜化合物(11)。

根据本发明的另一个实施方式，本发明提供由下述化学式16表示的化合物。

[化学式16]

根据本发明的另一个实施方式，本发明提供由下述化学式16表示的化合物(16)的制备方法，该制备方法包括：

步骤(a)，搅拌由化学式11表示的砜化合物及由下述化学式12表示的醛化合物来制备混合物；以及

步骤(b)，对上述步骤(a)中搅拌的混合物添加1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU，1,8-diazabicycloundec-7-ene)并使其反应来获取由下述化学式16表示的化合物。

[化学式11]

[化学式12]

[化学式16]

由上述化学式16表示的化合物的具体制备方法如下。首先，对搅拌的由化学式11表示的砜化合物(11)及由下述化学式12表示的醛化合物(12)的溶液添加1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU，1,8-diazabicycloundec-7-ene)来制备混合物，对上述混合物进行搅拌并利用10％氯化铵水溶液进行猝灭，之后，利用二氯甲烷进行萃取来获取粗生成物。可通过对上述获取的粗生成物进行提纯来获取由化学式16表示的化合物(16)。

根据本发明的另一个实施方式，本发明提供由下述化学式2表示的胭脂树素乙酯(Bixin ethyl ester,(2))的制备方法，该制备方法包括：

步骤(a)，搅拌由下述化学式11表示的砜化合物及由下述化学式16表示的化合物来制备混合物；以及

步骤(b)，对上述步骤(a)中搅拌的混合物添加1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU，1,8-diazabicycloundec-7-ene)并使其反应来获取由下述化学式2表示的胭脂树素乙酯。

[化学式11]

[化学式16]

[化学式2]

由上述化学式2表示的胭脂树素乙酯的具体制备方法如下。首先，对搅拌的由化学式11表示的砜化合物(11)及由化学式16表示的化合物(16)的溶液添加1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU，1,8-diazabicycloundec-7-ene)来混合并使其反应，在使上述混合物进行20小时至26小时的反应之后，利用10％氯化铵(NH₄Cl)水溶液进行猝灭。对上述猝灭的混合物进行萃取、干燥、过滤及浓缩来获取粗生成物，之后，可通过对上述粗生成物进行提纯来获取由下述化学式2表示的胭脂树素乙酯(2)。

根据本发明的另一个实施方式，本发明提供由下述化学式2表示的胭脂树素乙酯(2)的制备方法。该制备方法包括：

步骤(a)，搅拌由下述化学式11表示的砜化合物及由下述化学式12表示的化合物来制备混合物；

步骤(b)，对上述步骤(a)搅拌的混合物添加1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU，1,8-diazabicycloundec-7-ene)并使其反应来获取由下述化学式2表示的胭脂树素乙酯。

[化学式11]

[化学式12]

[化学式2]

由上述化学式2表示的胭脂树素乙酯的具体制备方法如下。首先，对搅拌了由化学式11表示的砜化合物(11)及由化学式12表示的醛化合物(12)的溶液添加1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU，1,8-diazabicycloundec-7-ene)来混合并使其反应，使上述混合物进行10小时至14小时的反应之后，利用10％氯化铵(NH₄Cl)水溶液进行猝灭。对上述猝灭的混合物进行萃取、干燥、过滤及浓缩来获取粗生成物，之后，可通过对上述粗生成物进行提纯来获取由下述化学式2表示的胭脂树素乙酯(2)。

本发明的由化学式2表示的胭脂树素乙酯(2)的合成通过作为新型中间体的由化学式11表示的BT-砜(苯并噻唑基砜,benzothiazolyl-sulfone(11))及由化学式12表示的C₁₀二醛(C₁₀aldehyde(12))的Julia-Kocienski烯化反应(Julia-Kocienski olefination)而进行(参照图4)。由化学式11表示的BT-砜(11)通过以往所周知的C₅BT-硫化物(苯并噻唑基硫化物,benzothiazolyl-sulfide)13与2-(三苯基-5-膦亚基)乙酸乙酯(ethyl 2-(triphenyl-λ⁵-phosphaneylidene)acetate(14))的维蒂希反应生成链延伸的C₇双烯基BT硫化物(C7dienyl BT-sulfide(15))(91％收率)，之后，并通过邻苯二甲酸酐与尿素-H₂O₂的氧化反应生成。

在25℃于CH₂Cl₂中利用1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯进行2当量的由化学式11表示的BT-砜(11)及由1当量的由化学式12表示的C₁₀二醛(12)的Julia-Kocienski烯化反应来生成了由化学式16表示的单烯烃(mono-olefination)化合物(16)(70％收率)。当对由化学式12表示的二醛(12)使用4当量的由化学式11表示的BT-砜(11)时，获取了由化学式16表示的单烯烃化合物(16)(收率53％)和由化学式2表示的胭脂树素乙酯(2)(收率12％)。

并且，在利用上述生产的由化学式16表示的单烯烃化合物(16)及由化学式11表示的BT-砜(11)(2当量)进行Julia-Kocienski烯化反应的情况下，以70％的收率获取了由化学式2表示的胭脂树素乙酯(2)(参照图5)。

发明效果

根据本发明新制备的化学式7的溴醇化合物(bromohydrin)可仅通过2个步骤的工序来以高收率制备作为类胡萝卜素化合物的降胭脂树素(norbixin)。

并且，根据本发明新制备的化学式11的砜(sulfone)化合物可与化学式12的醛(aldehyde)化合物进行反应来制备作为新型中间体化合物的由化学式16表示的化合物及胭脂树素乙酯(bixin ethyl ester)。

并且，由化学式16表示的化合物可与由化学式11表示的砜(sulfone)化合物进行反应来以高收率制备作为类胡萝卜素化合物的胭脂树素乙酯(bixin ethyl ester)。

附图说明

图1示出本发明的一个实施例的由化学式7表示的新型中间体化合物的合成机理。

图2示出本发明的一个实施例的由化学式7表示的新型中间体化合物的合成的机理。

图3示出利用本发明的由化学式7表示的新型中间体化合物的降胭脂树素的合成机理。

图4示出本发明的另一个实施例的胭脂树素乙酯的合成机理。

图5示出本发明的另一个实施例的胭脂树素乙酯的合成机理。

具体实施方式

以下，通过实施例更详细地说明本发明。这些实施例仅用于例示本发明，本发明的范围不应局限于这些实施例来解释。

除非另行提及，¹H-及¹³C-NMR谱以内部基准利用包含四甲基硅烷(tetramethylsilane)的CDCl₃通过400MHz及100MHz NMR分光仪分别记录。高分辨率质谱仪通过使用磁畴分析仪来进行。柱色谱使用EtOAc/己烷的梯度混合物根据Still的方法利用70-230目ASTM的硅胶来进行。除非另行提及，在氩气氛条件下在干燥的烧瓶进行反应。

实施例1-1：(4E，8E，12E，16E)-2，19-二溴-3，18-二羟基-4，8，13，17-四甲基-10- (苯磺酰)二十碳-4，8，12，16-四烯二酸二乙酯7及3，3'-((2E，6E，10E，14E)-6，11-二甲基- 8-(苯磺酰)十六碳-2，6，10，14-四烯-2，15-二基)二(环氧乙烷-2-羧酸)二乙酯(9)的制备

在-78℃对THF(20mL)添加1.0M的二异丙基氨基锂(Lithium diisopropylamide)THF/己烷溶液(7.0mL，6.84mmol，5.2当量)来进行搅拌。对上述溶液缓慢地添加溴乙酸乙酯(ethyl bromoacetate，(5))(0.73mL，6.57mmol，5当量)。将混合物搅拌20分钟，对THF(10mL)添加了二醛(dialdehyde，(6))(582mg，1.32mmol)溶液。在-78℃将混合物搅拌4小时，用1M的HCl溶液进行了猝灭。将混合物加热至室温，利用EtOAc进行萃取，之后，利用1MHCl溶液进行清洗，利用无水Na₂SO₄使其干燥之后进行过滤，并在减压下进行了浓缩。通过硅胶柱色谱对粗生成物进行提纯，以黄色油形态获取了溴醇(bromohydrin，(7))(470mg，0.61mmol，46％收率，在40％EtOAc/己烷中R_f＝0.40)、单环氧化物(mono-epoxide，(8))(117mg，0.17mmol，13％，R_f＝0.50)及双环氧化物(di-epoxide，(9))(60mg，0.098mmol，7％收率，R_f＝0.58)。

实施例1-2：(4E，8E，12E，16E)-2，19-二溴-3，18-二羟基-4，8，13，17-四甲基-10- (苯磺酰)二十碳-4，8，12，16-四烯二酸二乙酯(7)的制备

在-78℃对THF(20mL)添加1.0M二异丙基氨基锂THF/己烷溶液(4.8mL，4.79mmol，5.2当量)并进行搅拌。对上述溶液缓慢地添加溴乙酸乙酯(ethyl bromoacetate,(5))(0.51mL，4.61mmol，5当量.)。将混合物搅拌20分钟，并添加了溴化镁(magnesium bromide)(882mg，4.79mmol，5.2当量)。在-78℃继续搅拌20分钟，并对THF(10mL)添加了二醛(dialdehyde(6))(408mg，0.92mmol)的溶液。在-78℃将混合物搅拌1小时并加热，在室温搅拌5小时。利用1M HCl溶液对混合物进行猝灭，利用EtOAc进行萃取，并利用无水Na₂SO₄进行干燥，之后进行过滤，并在减压下进行了浓缩。利用SiO₂快速柱色谱对粗生成物进行提纯，以黄色油的形态获取了77％收率的溴醇(bromohydrin，(7))(554mg，0.71mmol)。

对上述实施例1-1及实施例1-2制备的化合物7的NMR及IR分析结果如下，化合物7的结构如下述化学式7。

[化学式7]

R_f＝0.40(2:3EtOAc/hexane)；¹H-NMRδ＝1.18-1.36(m，6H)，1.54-1.66(m，12H)，1.94-2.20(m，8H)，2.30-2.44(m，1H)，2.70-2.86(m，1H)，3.70-3.86(m，1H)，4.15-4.46(m，8H)，4.92-5.10(m，2H)，5.43-5.66(m，2H)，7.48-7.59(m，2H)，7.59-7.68(m，1H)，7.78-7.90(m，2H)ppm；IR(neat)v＝3474，2982，2930，1737，1446，1372，1297，1178，1141，1081，1021，865，753，693，663，604cm^-1；HRMS(FAB)calcd for C₃₄H₄₅Br₂O₆S[C₃₄H₄₉Br₂O₈S-2H₂O]739.1304，found 739.1310。

对上述实施例1-1制备的化合物9的NMR及IR分析结果如下，化合物9的结构如下述化学式9。

[化学式9]

R_f＝0.58(2:3EtOAc/hexane)；¹H-NMRδ＝1.20-1.26(m，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，6H)，1.45(s，3H)，1.47(s，3H)，1.56-1.62(s，3H)，1.92-2.20(m，8H)，2.28-2.44(m，1H)，2.82-2.92(m，1H)，3.42(d，J＝2.0Hz，1H)，3.43(br s，1H)，3.50(d，J＝1.6Hz，1H)，3.53(d，J＝2.0Hz，1H)，3.75(dt，J_d＝3.6，J_t＝10.4Hz，1H)，4.16-4.32(m，4H)，4.94-5.08(m，2H)，5.58-5.67(m，2H)，7.50-7.56(m，2H)，7.60-7.66(m，1H)，7.82-7.87(m，2H)ppm；IR(neat)v＝2982，2937，1737，1610，1446，1372，1297，1252，1185，1148，1081，1029，865，745，693，604cm^-1；HRMS(FAB)calcd for C₂₈H₃₉O₅[C₃₄H₄₆O₈S-PhSO₂-H₂O]455.2797，found 455.2803。

实施例2：(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E，16E，18E)-4，8，13，17-四甲基二十碳-2，4， 6，8，10，12，14，16，18-九烯二酸；降胭脂树素(1)的制备

在0℃，对在CH₂Cl₂(25mL)中搅拌溴醇(bromohydrin，(7))(437mg，0.56mmol)的溶液添加了对甲苯磺酸吡啶盐(pyridinium p-toluenesulfonate)(28mg，0.11mmol)及乙烯基乙醚(ethyl vinyl ether)(1.60mL，16.80mmol)。对混合物缓慢加热并在室温条件下搅拌了12小时。利用CH₂Cl₂稀释反应混合物并利用NaHCO₃水溶液进行清洗，之后，利用无水K₂CO₃进行干燥并过滤，接着，在减压下进行浓缩，从而以橘黄色油形态获取了1-乙氧基乙醚(1-ethoxyethyl ether，(10))(516mg，0.56mmol)。

对在环己烷(cyclohexane)(20mL)及苯(benzene)(20mL)中搅拌1-乙氧基乙醚(1-ethoxyethyl ether，(10))的溶液中添加了KOMe(1.18g，16.80mmol，30当量)。将混合物在80℃加热18小时，并在室温冷却。利用1M HCl溶液(pH～1)对混合物进行猝灭，利用Et₂O(60mL×3)完全萃取来除去副产物。接着，利用CH₂Cl₂(60mL×3)萃取水性层。过滤在水相中未溶解的固体并使其溶解于丙酮。一同混合有机相(丙酮及CH₂Cl₂溶液)，在无水Na₂SO₄相中进行干燥并过滤，在减压下进行浓缩通过2个步骤以82％的收率从溴醇(bromohydrin，(7))制备了的降胭脂树素(norbixin，(1))(175mg，0.46mmol)。其可利用丙酮进行重结晶来提纯为纯净的暗红色固体。

对上述实施例2制备的化合物1的NMR及IR分析结果如下，化合物1的结构如下述化学式1。

[化学式1]

m.p.>300℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ＝1.93(s，6H)，1.98(s，6H)，5.84(d，J＝15.6Hz，2H)，6.41-6.51(m，2H)，6.60(d，J＝14.8Hz，2H)，6.64(d，J＝11.2Hz，2H)，6.72(dd，J＝14.8，11.2Hz，2H)，6.76-6.86(m，2H)，7.27(d，J＝15.6Hz，2H)ppm；¹³C-NMR(DMSO-d₆)δ＝11.9，12.0，116.7，124.3，130.9，132.9，134.2，136.3，138.5，140.9，147.6，167.2ppm；IR(neat)v＝2915，1670，1610，1558，1424，1312，1282，1260，1193，1141，1006，954，857，827，775，708，619，559，477，425cm-¹；HRMS(FAB)calcd for C₂₄H₂₈O₄380.1988，found 380.1993。

实施例3：(2E，4E)-6-苯[d]噻唑-2-基硫基)-4-甲基己碳-2，4-二烯酸乙酯(15)的 制备

在氩气氛下对在THF(100mL)中搅拌(2-乙氧基-2-氧乙基)三苯基溴化膦((2-ethoxy-2-oxoethyl)triphenylphosphonium bromide)(14.60g，34.01mmol)的悬浊液添加了60％NaH(1.95g，48.75mmol)。将混合物在室温条件下剧烈搅拌1小时，对THF(20mL)添加了醛(aldehyde，(13))(8.00g，32.08mmol)的溶液。将混合物搅拌24小时，利用EtOAc进行稀释，并利用10％NH₄Cl进行猝灭。在无水Na₂SO₄相中对有机层进行干燥并过滤，在减压下进行浓缩。通过柱色谱(利用SiO₂、己烷中含10-25％EtOAc进行洗脱)对粗生成物进行提纯，以91％收率获取了亮黄色的具有粘性的液体的酯(ester，(15))(9.32g，29.18mmol)。

对上述实施例3制备的化合物15的NMR及IR分析结果如下，化合物15的结构如下述化学式15。

[化学式15]

R_f＝0.68(1:4EtOAc/hexane)；¹H-NMRδ＝1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.90(d，J＝0.8Hz，3H)，4.14(d，J＝8.4Hz，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，5.89(d，J＝15.6Hz，1H)，6.09(dt，J_d＝0.8Hz，J_t＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝15.6Hz，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.84-7.88(m，1H)ppm；¹³C-NMRδ＝12.2，14.1，31.2，60.1，118.0，120.8，121.4，124.2，125.9，133.2，135.3，136.4，147.7，152.9，165.3，166.7ppm；IR(neat)v＝3060，2992，1706，1623，1458，1394，1302，1235，1170，990，848，755cm-¹；HRMS(FAB)calcd for C₁₆H₁₈NO₂S₂320.0079，found 320.0075。

实施例4：(2E，4E)-6-(苯[d]噻唑-2-磺酰)-4-甲基己碳-2，4-二烯酸乙酯(11)的 制备

将尿素-H₂O₂(6.80g，72.29mmol)及酞酐(phthalic anhydride)(5.35g，36.12mmol)的混合物在MeCN(70mL)中搅拌2小时。在冷水水槽中对上述混合物添加了混合于MeCN(15mL)的硫化物(sulfide，(15))(3.30g，10.33mmol)溶液。将混合物在室温搅拌20小时，在减压下除去了溶剂的大部分。使粗生成物溶于CHCl₃，利用水进行清洗，并利用无水Na₂SO₄进行干燥，进行过滤之后，在减压下进行了浓缩。通过SiO₂快速柱色谱(己烷中含10-50％EtOAc)对粗生成物进行提纯，以81％收率获取了白色的米色形态的砜(sulfone，(11))(2.95g，8.39mmol)。

对上述实施例4制备的化合物11的NMR及IR分析结果如下，化合物11的结构如下述化学式11。

[化学式11]

R_f＝0.46(2:1EtOAc/hexane)；m.p.:120-122℃；¹H-NMRδ＝1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.76(d，J＝1.2Hz，3H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.44(d，J＝8.4Hz，2H)，5.87(dt，J_d＝0.8Hz，J_t＝8.4Hz，1H)，5.89(d，J＝15.6Hz，1H)，7.26(d，J＝15.6Hz，1H)，7.58-7.68(m，2H)，8.00-8.04(m，1H)，8.21-8.25(m，1H)ppm；¹³C-NMRδ＝12.7，14.2，54.8，60.6，120.1，122.0，122.4，125.4，127.8，128.2，136.9，142.0，146.5，152.6，165.3，166.6ppm；IR(neat)v＝2982，1710，1623，1466，1414，1394，1300，1234，1146，1023，903，854，756cm-¹；HRMS(ESI)calcd for C₁₆H₁₇NO₄S₂Na 374.0491，found 374.0494。

实施例5：(2E，4E，6E，8E，10E，12E)-4，8，13-三甲基-14-氧代十四碳-2，4，6，8，10， 12-六烯酸乙酯(16)的制备

在氩气氛下对在CH₂Cl₂(50mL)中搅拌砜11(sulfone，(11))(2.55g，7.26mmol，2.0eq.)及C₁₀二醛(dialdehyde，(12))(0.60g，3.65mmol)的溶液缓慢地添加了1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(1.38g，9.10mmol)。将混合物在室温搅拌12小时，并利用10％NH₄Cl溶液进行了猝灭。利用CH₂Cl₂萃取混合物，在无水Na₂SO₄相中进行干燥并过滤，在减压下进行了浓缩。通过SiO₂快速柱色谱(己烷中含5％～15％EtOAc)对粗生成物进行提纯，以70％收率获取了深红色粉末形态的单耦合的生成物(16)(0.77g，2.56mmol)。

对上述实施例5制备的化合物16的NMR及IR分析结果如下，化合物16的结构如下述化学式16。

[化学式16]

R_f＝0.38(1:4EtOAc/hexane)；m.p.:148-150℃；¹H-NMRδ＝1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.90(s，3H)，1.97(s，3H)，2.05(s，3H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，5.93(d，J＝16.0Hz，1H)，6.39(d，J＝11.6Hz，1H)，6.51(d，J＝11.6Hz，1H)，6.52(d，J＝14.8Hz，1H)，6.75(dd，J＝14.8，11.6Hz，2H)，6.97(d，J＝11.6Hz，1H)，7.03(dd，J＝14.8，11.6Hz，1H)，7.38(d，J＝16.0Hz，1H)，9.47(s，1H)ppm；¹³C-NMRδ＝9.6，12.7，13.0，14.3，60.3，117.3，126.3，128.7，133.1，134.9，137.1，137.6，138.6，140.7，140.8，148.4，148.5，167.3，194.5ppm；IR(neat)v＝2977，2915，2803，2708，1740，1660，1587，1442，1376，1303，1170，975，835cm-¹；HRMS(ESI)calcd for C₁₉H₂₄O₃Na 323.1618，found 323.1621。

实施例6-1：从化合物16制备(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E，16E，18E)-4，8，13，17- 四甲基二十碳-2，4，6，8，10，12，14，16，18-九烯二酸二乙酯(2)

在氩气氛下将在CH₂Cl₂(40mL)中搅拌BT-砜(11)(1.07g，3.04mmol，2当量)及单耦合的生成物(16)(0.46g，1.53mmol)的溶液缓慢地添加到1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(0.60g，3.97mmol)中。将混合物在室温搅拌24小时，利用10％NH₄Cl溶液进行猝灭。接着，利用CH₂Cl₂萃取混合物，在无水Na₂SO₄相中进行干燥并过滤，在减压下进行浓缩。通过SiO₂快速柱色谱(己烷中含5％EtOAc)对粗生成物进行提纯，以70％收率获取了深红色粉末形态的胭脂树素乙酯(bixin ethyl ester，(2))(0.47g，1.07mmol)。

实施例6-2：从化合物11及12制备(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E，16E，18E)-4，8，13， 17-四甲基二十碳-2，4，6，8，10，12，14，16，18-九烯二酸二乙酯(2)

在氩气氛下将在CH₂Cl₂(50mL)中搅拌BT-砜(11)(2.14g，6.09mmol，4.0当量)及C₁₀二醛(12)(0.25g，1.52mmol)的溶液缓慢地添加到1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(1.01g，6.68mmol)中。将混合物在室温搅拌12小时，利用10％NH₄Cl溶液进行猝灭。利用CH₂Cl₂萃取混合物，在无水Na₂SO₄相中进行干燥并过滤，之后，在减压下进行浓缩。通过SiO₂快速柱色谱(己烷中的5％～15％EtOAc)对粗生成物进行提纯，获取了深红色粉末形态的、53％收率的单耦合的生成物(16)(0.24g，0.80mmol)及12％的收率的胭脂树素乙酯(bixin ethylester，(2))(80mg，0.18mmol)。

对上述实施例6-1及实施例6-2制备的化合物2的NMR及IR分析结果如下，化合物2的结构如下述化学式2。

[化学式2]

R_f＝0.41(1:4EtOAc/hexane)；m.p.:170-172℃；¹H-NMRδ＝1.31(t，J＝7.2Hz，6H)，1.95(s，6H)，1.99(s，6H)，4.22(q，J＝7.2Hz，4H)，5.88(d，J＝15.6Hz，2H)，6.25-6.40(m，2H)，6.50(d，J＝12.0Hz，2H)，6.51(d，J＝14.4Hz，2H)，6.63(dd，J＝14.4，12.0Hz，2H)，6.64-6.74(m，2H)，7.38(d，J＝15.6Hz，2H)ppm；¹³C-NMRδ＝12.7，12.8，14.4，60.2，116.4，124.5，131.1，133.6，134.7，136.9，139.3，141.6，148.8，167.5ppm；IR(neat)v＝2920，2852，1703，1614，1563，1457，1366，1304，1259，1165，1027，976，841，753cm-¹；HRMS(ESI)calcd for C₂₈H₃₆O₄Na 459.2506，found 459.2509。

实验例1：确认溴醇化合物(bromohydrin)的收率

确认了根据实施例1-1及实施例1-2制备的由化学式7表示的溴醇化合物的收率，并在下述表1示出了结果。

表1

其结果可在上述表1中确认，借助二异丙基氨基锂(LDA)从化学式5的化合物生成的醇酸盐在-78℃与化学式6的化合物进行反应，分别以13％及7％的收率获取了单环氧化生成物(8)及双环氧化生成物(9)，同时以43％的收率获取了本发明所要制备的由化学式7表示的溴醇化合物。并且，在将双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)用作金属-氨化物碱的情况下，也得到了与利用上述二异丙基氨基锂(LDA)的反应相似的结果，但是，在将双(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)用作金属-氨化物碱的情况下，未生成任何化合物。

接着，在将二异丙基氨基锂用作金属-氨化物碱并将BF₃.OEt₂用作添加剂的反应中，未生成由化学式7表示的溴醇化合物，不仅如此，也未生成单环氧化生成物(8)及双环氧化生成物(9)。相反，在将Mg(N-i-Pr₂)₂或MgBr₂用作添加剂的反应中，未生成环氧化生成物，仅生成了由化学式7表示的溴醇化合物。