一种含氟羧酸类化合物及其制备方法

文档序号：1282299 发布日期：2020-08-28 浏览：30次 >En<

阅读说明：本技术 一种含氟羧酸类化合物及其制备方法 (Fluorine-containing carboxylic acid compound and preparation method thereof ) 是由余达刚李静颜思顺吴东山叶剑衡龚莉曾昕冉川昆贵永远于 2019-04-02 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种含氟羧酸类化合物及其制备方法和应用,制备方法包括：将含氟烯烃类化合物与CO2在铜催化剂、配体、碱和硼试剂的存在下于溶剂中发生反应,反应温度为50-100℃,反应时间为2-28h,制得。本发明所用原料来源广泛,反应条件温和,并且避免了有毒物质及贵金属的使用,同时为温室气体的合理高效利用开辟了一条重要的途径。(The invention provides a fluorine-containing carboxylic acid compound and a preparation method and application thereof, wherein the preparation method comprises the following steps: reacting a fluorine-containing olefin compound with CO 2 Reacting in a solvent in the presence of a copper catalyst, a ligand, alkali and a boron reagent at the temperature of between 50 and 100 ℃ for 2 to 28 hours to obtain the catalyst. The invention has wide source of raw materials and mild reaction conditions, avoids the use of toxic substances and noble metals, and opens up an important way for the reasonable and efficient utilization of greenhouse gases.)

一种含氟羧酸类化合物及其制备方法

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种含氟羧酸类化合物及其制备方法。

背景技术

有机氟化合物在医药、农药、含氟芳香族中间体等方面具有不可取代的地位。在医药中，含氟基团的引入可以有效改善药物的代谢途径和速度，使药物具有更好的生物利用度和生物选择性，而含有α-氟代羧基结构的分子，在药物、活性分子中具有重要地位。以下均为含有的α-氟代羧基结构的药物分子：

但目前合成该类化合物的方法往往存在步骤繁琐、官能团兼容性差、底物适用范围窄、选择性差、收率低、底物获取难等缺点，而且含氟砌块的引入、羧基的形成以及当量试剂的使用均大大限制了该类反应的应用。因此，从来源较为广泛的全氟或多氟分子，直接通过惰性C-F的选择性羧基化反应，构建众多重要的α-氟代羧酸类化合物在现代有机合成和药物化学中具有重要的学术意义和应用前景。但由于C-F键的强惰性，更难以实现其活化。而在温和条件下，对多氟化合物C-F键的选择性催化转化更是极为困难。值得一提的是：对于有机金属催化的惰性碳氟键选择性断裂的交叉偶联反应，虽然目前在国内外均有相关研究，但反应往往仅限于硼化、氢化或硅化等过程。总的来说，目前惰性碳氟键的催化转化还未涉及到与CO₂的偶联羧基化反应。

另一方面，随着近年来环境和资源问题越来越突出，化石资源消耗巨大，资源短缺，大量CO₂废气的排放引起温室效应，导致全球海平面上升。而可循环再生、廉价易得、无毒害的CO₂不仅仅只是一种温室气体，同时也是良好的C1资源，利用其制备有机物具有重要的学术和环保价值。但CO₂本身的性质又成为其利用的挑战。在CO₂的各种化学转化中，化学工作者相应地发展了多种CO₂参与合成高附加值化学品的新途径，获得许多种类的化学品。尽管在CO₂化学转化方面已开展了大量研究工作，但在温和条件下实现CO₂的转化利用仍存在着诸多挑战。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种含氟羧酸类化合物及其制备方法，在 CO₂参与的温和条件下，由二氟烯烃类、α-三氟甲基苯乙烯类化合物制备α-氟代羧酸类化合物，其原料来源广泛，反应条件温和，并且避免了有毒物质及贵金属的使用，同时为温室气体的合理高效利用开辟了一条重要的途径。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种含氟羧酸类化合物，结构通式为：

其中，R₁为芳基、杂芳基、酯基、烯基及其衍生物，R₂为H、烷基、芳基及其衍生物， R₃为H、卤素、甲氧基、氰基，烷基、羰基、酯基、芳基和杂芳基及其衍生物。

进一步地，烷基为具有1-20个碳原子的直链烷基、支链烷基、环烷基，如甲基、乙基、异丙基、正丁基、环戊基等；芳基为具有6-20个碳原子的芳基，如苯基、苄基、萘基等；杂芳基为具有6-20个碳原子的杂芳基，如喹啉、异喹啉、吡啶、噻吩等。

进一步地，含氟羧酸类化合物的具体结构式为：

上述含氟羧酸类化合物的制备方法包括：将含氟烯烃类化合物与CO₂在铜催化剂、配体、碱和硼试剂的存在下于溶剂中发生反应，反应温度为50-100℃，反应时间为2-28h，制得。

上述式1化合物的制备方法包括：二氟烯烃类化合物与CO₂在铜催化剂、配体、碱和硼试剂的存在下于溶剂中发生反应，反应温度为50-100℃，反应时间为2-28h，制得氟代丙烯酸类化合物；其中二氟烯烃类化合物与铜催化剂的摩尔比为40:1-5:1，二氟烯烃类化合物与配体的摩尔比为40:1-5:1，二氟烯烃类化合物与碱的摩尔比为1:1-1:6，二氟烯烃类化合物与硼试剂的摩尔比为1:1-1:5，反应式如下：

进一步地，二氟烯烃类化合物与铜催化剂的摩尔比为20:1，二氟烯烃类化合物与配体的摩尔比为20:1，二氟烯烃类化合物与碱的摩尔比为1:3.5，二氟烯烃类化合物与硼试剂的摩尔比为1:1.5。

进一步地，铜催化剂为有机铜催化剂，如噻吩-2-甲酸亚铜(CuTc)或醋酸亚铜(CuOAc)；以及无机铜催化剂，如氯化亚铜(CuCl)、溴化亚铜(CuBr)或碘化亚铜(CuI)；优选为为噻吩-2-甲酸亚铜(CuTc)。

进一步地，配体为双磷配体，如4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、双(2-二苯基磷苯基)醚(DPEphos)、4,6-双(二苯基膦)吩嗪(Nixantphos)、双二苯基膦乙烷(dppe)、双二苯基膦丁烷(dppb)等；优选为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、双(2-二苯基磷苯基)醚(DPEphos)、4,6-双(二苯基膦)吩嗪(Nixantphos)；更优选为4,5-双二苯基膦-9,9- 二甲基氧杂蒽(Xantphos)。

进一步地，碱为强碱或弱碱，如氟化钾(KF)、氟化铯(CsF)、甲醇钾(KOMe)、醋酸钾(KOAc)、叔丁醇锂(LiO^tBu)、叔丁醇钾(KO^tBu)等；优选为叔丁醇锂(LiO^tBu)。

进一步地，硼试剂为联硼酸频那醇酯(B₂Pin₂)、联硼酸新戊二醇酯(B₂nep₂)、联硼酸邻苯二酚酯、双联(2,4-二甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯等；优选为联硼酸频那醇酯(B₂Pin₂)。

进一步地，溶剂为非极性溶剂或强极性有机溶剂，如邻二甲苯(o-xylene)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等；优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。

在制备式1化合物时，当底物中苯环上存在取代基时，甲氧基、苯氧基、氰基、卤素取代的邻、间、对底物都可以很好兼容。对于萘环取代二氟烯烃类化合物，不论是1位还是2位，反应都可以顺利地进行，但是当R₂为甲基等位阻较大的底物时，相对位阻小的底物，反应性能较差。另外，杂芳环的底物也可以较好的收率得到目标产物，对于底物中同时存在芳基二氟烯烃和烷基二氟烯烃，反应可以专一的实现芳基二氟烯烃的C-F键羧基化，而没有检测到烷基二氟烯烃官能团羧基化的产物，显示了反应的化学选择性。

上述式2化合物的制备方法包括：α-三氟甲基苯乙烯类化合物与CO₂在铜催化剂、配体、碱和硼试剂的存在下于溶剂中发生反应，反应温度为50-100℃，反应时间为2-28h，制得α- 二氟代丁烯酸酯类化合物；其中α-三氟甲基苯乙烯类化合物与铜催化剂的摩尔比为40:1-5:1，α-三氟甲基苯乙烯类化合物与配体的摩尔比为40:1-5:1，α-三氟甲基苯乙烯类化合物与碱的摩尔比为1:1-1:6，α-三氟甲基苯乙烯类化合物与硼试剂的摩尔比为1:1-1:5，反应式如下：

进一步地，α-三氟甲基苯乙烯类化合物与铜催化剂的摩尔比为10:1，α-三氟甲基苯乙烯类化合物与配体的摩尔比为10:1，α-三氟甲基苯乙烯类化合物与碱的摩尔比为1:3.0，α-三氟甲基苯乙烯类化合物与硼试剂的摩尔比为1:1.5。

进一步地，铜催化剂为有机铜催化剂，如噻吩-2-甲酸亚铜(CuTc)、乙酰丙酮酸铜、醋酸亚铜(CuOAc)或醋酸铜(Cu(OAc)₂)；以及无机铜催化剂，如氯化亚铜(CuCl)、氟化铜(CuF₂)、溴化铜(CuBr₂)或氯化铜(CuCl₂)；优选为氯化亚铜(CuCl)。

进一步地，碱为强碱或弱碱，如氟化钾(KF)、碳酸铯(Cs₂CO₃)、甲醇钾(KOMe)、甲醇钠(NaOMe)、叔丁醇锂(LiO^tBu)、叔丁醇钾(KO^tBu)等；优选为甲醇钾(KOMe)、叔丁醇锂(LiO^tBu)、叔丁醇钾(KO^tBu)；更优选为甲醇钾(KOMe)。

进一步地，硼试剂为联硼酸频那醇酯(B₂Pin₂)、联硼酸新戊二醇酯(B₂nep₂)、联硼酸邻苯二酚酯、双联(2,4-二甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯等；优选为双联(2-甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯。

进一步地，溶剂为极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等；优选为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。

在制备式2化合物时，当底物中苯环上存在取代基时，甲基、苯基、甲氧基、苯氧基、酯基、羰基、氰基、卤素取代的底物都能很好的兼容。对于萘环取代的α-三氟甲基乙烯类化合物，不论是1位还是2位，反应都可以顺利地进行。对于所有底物均实现了一个C-F键的羧基化反应，显示了反应专一的化学选择性。

本发明提供的含氟羧酸类化合物及其制备方法，具有以下有益效果：

本发明通过铜硼物质B对不饱和键加成，而后发生β-F消除形成硼中间体D，进而与铜发生进一步的转金属化，生成活性的有机铜亲核试剂E，而后对二氧化碳进攻，生成α-氟代羧酸类目标产物。具体反应过程如下：

本发明在温和条件下，实现α-氟代羧酸类化合物的构建，并且本发明合成方法中利用了温室气体二氧化碳，有一定的学术价值和经济环境意义。本发明对于合成α-氟代丙烯酸和α- 二氟代丁烯酸酯类化合物具有高的化学、区域和非对映异构体选择性，良好的官能团兼容性，较宽的底物范围以及容易实现克级规模及衍生等优点，为其在医药、材料等领域的应用奠定了坚实的基础。

具体实施方式

实施例1 Z-2-氟-3-(4-苯基苯基)丙烯酸(以下称为化合物2a)的制备

将二氟烯烃类化合物(1a，0.4mmol)、硼试剂(0.4mmol，2mL)、铜催化剂(0.02mmol)、配体(0.02mmol)和碱(1.4mmol)混合，然后充入CO₂(1个大气压)，在CO₂气氛下加入有机溶剂，在80℃搅拌反应24h，最后冷却至室温，用乙酸乙酯和盐酸淬灭反应产物，再用乙酸乙酯萃取3次后浓缩旋干，纯化，制得最终纯的目标产物。具体反应原料见下表，反应式如下：

序号

硼试剂

配体

铜催化剂

碱

溶剂

产率[％][b]

B2Pin2

Xantphos

CuTc

KOAc

DMF

N.D.

B2Pin2

Xantphos

CuTc

CsF

DMF

Trace

B2Pin2

Xantphos

CuTc

LiOtBu

DMF

88(85)

B2Pin2

Xantphos

CuTc

NaOtBu

DMF

B2Pin2

Xantphos

CuTc

KOtBu

DMF

B2Pin2

Xantphos

CuI

LiOtBu

DMF

B2Pin2

Xantphos

CuOAc

LiOtBu

DMF

B2Pin2

Xantphos

CuTc

LiOtBu

DMAc

B2Pin2

Xantphos

CuTc

LiOtBu

o-xylene

B2Pin2

Xantphos

LiOtBu

DMF

N.D.

B2Pin2

Xantphos

CuTc

DMF

N.D.

12[c]

B2Pin2

Xantphos

CuTc

LiOtBu

DMF

85％

上表中，[b]为以茴香醚为内标的UPLC收率，括号内为分离收率；[c]为反应时间为2h；Trace为痕量，N.D.为未检出。

由上表可知，序号为12的反应过程时间短，所得目标产物的产率较大，其具体操作过程如下：

向含有磁子的干燥的史莱克(Schlenk)管(25mL)中加入反应底物(86.5mg，0.4mmol， 1equiv)，联硼酸频哪醇酯(B₂Pin₂)(152mg，0.6mmol，1.5equiv)，然后将史莱克管转入手套箱中，再加入噻吩-2-甲酸亚铜(CuTc)(3.8mg，0.02mmol，5mol％)，4,5-双二苯基膦-9,9- 二甲基氧杂蒽(Xantphos)(11.6mg，0.02mmol，5mol％)，叔丁醇锂(LiO^tBu)(112mg，1.4mmol， 3.5equiv)。将Schlenk管封死后从手套箱中取出并连接到连有CO₂钢瓶的双排管上，拧松盖子并在双排管上抽充置换CO₂ 3次，使其管中充满CO₂气体，然后在CO₂气氛下加入超干N,N- 二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)。最后，将反应管置于金属浴上，于80℃下搅拌反应2h。冷却至室温后用2mL乙酸乙酯，2mL盐酸水溶液(2mol/L)猝灭混合物，然后用6mL乙酸乙酯萃取三次后将萃取液合并浓缩旋干。残余物通过快速柱层析纯化(PE/EA＝10:1～1:1)，最终得到纯的所需产物，产物为白色固体，质量为82.3mg，产率为85％，R_f(PE/EA 1:1):0.20；¹H NMR (400MHz,DMSO-d₆)δ13.66(s,1H),7.85–7.75(m,4H),7.75–7.69(m,2H),7.54–7.46(m, 2H),7.45–7.36(m,1H),7.10(d,J＝36.8Hz,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-123.47；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ162.45(d,J＝34.7Hz),147.78(d,J＝265.4Hz),141.60(d,J＝2.5 Hz),139.62,131.16(d,J＝8.0Hz),130.55(d,J＝4.0Hz),129.49,128.44,127.53,127.17,116.70 (d,J＝4.2Hz).HRMS(ESI-):calcd for C₁₅H₁₀FO₂ ^-[M-H]^-241.0670,found 241.0671.

实施例2-33 α-氟代丙烯酸(酯)类化合物(化合物2b-2ag)的制备

该类化合物的合成步骤与化合物2a的合成步骤一致，仅为原料不同，具体反应式和化合物具体结构如下：

上述[b]为CuTc(0.04mmol)，Xantphos(0.04mmol)。[c]为碘甲烷酯化后的分离收率。[d] 为¹⁹F-NMR分析得到Z/E选择性的结果。

所得α-氟代丙烯酸(酯)类化合物(化合物2b-2ag)的结构式和参数如下：

Z-2-氟-3-(4-苯基苯基)丙烯酸甲酯(2a')

结构式为：

其为白色固体，质量为78mg，收率为76％，R_f(PE/EA 10:1):0.50；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.73–7.69(m,2H),7.66–7.59(m,4H),7.49–7.42(m,2H).,7.42–7.33(m,1H),6.97(d,J＝35.3Hz,1H),3.90(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-125.44.¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ161.90(d,J＝34.4Hz),146.82(d,J＝267.2Hz),142.42(d,J＝2.7Hz),140.08,130.81 (d,J＝7.9Hz),130.00(d,J＝5.0Hz),128.90,127.86,127.43,127.05,117.47(d,J＝4.1Hz),52.69. HRMS(ESI+):calcd for C₁₆H₁₃FNaO₂ ⁺[M+Na]⁺279.0792,found279.0786.

Z-2-氟-3-苯基丙烯酸(2b)

结构式为：

其为白色固体，质量为46mg，收率为70％，R_f(PE/EA 1:1):0.20；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.76–7.66(m,2H),7.52–7.40(m,3H),7.05(d,J＝36.7Hz,1H)；¹⁹F NMR(376 MHz,DMSO-d₆)δ-123.74；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ162.43(d,J＝34.8Hz),147.68(d, J＝264.4Hz),131.42(d,J＝4.0Hz),130.52(d,J＝7.9Hz),130.16(d,J＝2.1Hz),129.38,117.02 (d,J＝4.2Hz).LRMS(ESI-):calcd for C₉H₆FO₂ ^-[M-H]^-165.04,found 164.83.

Z-2-氟-3-(4-甲基苯基)丙烯酸(2c)

结构式为：

其为白色固体，质量为43mg，收率为60％，R_f(PE/EA 1:1):0.20；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.57(s,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝37.0Hz, 1H),2.30(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-124.73；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ162.48(d,J＝34.3Hz),147.12(d,J＝262.5Hz),140.05(d,J＝2.7Hz),130.48(d,J＝7.9Hz), 129.96,128.58(d,J＝4.1Hz),117.05(d,J＝4.3Hz),21.43.LRMS(ESI-):calcdfor C₁₀H₈FO₂ ^- [M-H]^-179.05,found 178.86.

Z-2-氟-3-(4-异丙基苯基)丙烯酸(2d)

结构式为：

其为白色固体，质量为50mg，收率为60％，R_f(PE/EA 1:1):0.25；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(d,J＝36.9Hz,1H),2.97–2.85(m,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-124.79；¹³C NMR(101 MHz,DMSO-d₆)δ162.55(d,J＝34.6Hz),150.80(d,J＝2.4Hz),147.23(d,J＝263.7Hz), 130.65(d,J＝7.9Hz),129.02(d,J＝4.1Hz),127.35,117.06(d,J＝4.4Hz),33.82,24.02.HRMS(ESI-):calcd for C₁₂H₁₂FO₂ ^-[M-H]^-207.0827,found 207.0825.

Z-2-氟-3-(4-叔丁基苯基)丙烯酸(2e)

结构式为：

其为白色固体，质量为67mg，收率为76％，R_f(PE/EA 1:1):0.25；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝36.9Hz,1H),1.29(s,9H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-124.72；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ162.49(d,J＝34.6Hz),152.94(d,J＝2.4Hz),147.28(d,J＝263.9Hz),130.33(d,J＝7.8Hz),128.60(d,J＝4.0 Hz),126.14,116.91(d,J＝4.5Hz),34.96,31.27.HRMS(ESI-):calcd for C₁₃H₁₄FO₂ ^-[M-H]^- 221.0983,found 221.0983.

Z-2-氟-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸(2f)

结构式为：

其为白色固体，质量为44mg，收率为55％，R_f(PE/EA 1:1):0.18；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.44(s,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.08–6.91(m,3H),3.80(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-127.14；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ167.34(d,J＝35.7Hz), 165.45(d,J＝3.1Hz),151.02(d,J＝262.8Hz),137.04(d,J＝8.0Hz),128.61(d,J＝4.1Hz),121.73(d,J＝4.4Hz),119.61,60.45.LRMS(ESI-):calcd for C₁₀H₈FO₃ ^-[M-H]^-195.05,found 194.83.

Z-2-氟-3-(4-苯氧基苯基)丙烯酸(2g)

结构式为：

其为白色固体，质量为85mg，收率为82％，R_f(PE/EA 1:1):0.20；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.61(s,1H),7.78–7.73(m,2H),7.51–7.43(m,2H),7.28–7.20(m,1H),7.16–6.99(m,5H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-125.64；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ 162.51(d,J＝34.7Hz),158.48(d,J＝3.3Hz),156.08,146.98(d,J＝263.8Hz),132.59(d,J＝8.1 Hz),130.68,126.35(d,J＝4.0Hz),124.70,119.89,118.72,116.50(d,J＝4.3Hz).HRMS(ESI-):calcd for C₁₅H₁₀FO₃ ^-[M-H]^-257.0619,found 257.0618.

Z-2-氟-3-(4-三氟甲氧基苯基)丙烯酸(2h)

结构式为：

其为白色固体，质量为64mg，收率为64％，R_f(PE/EA 1:1):0.18；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.12(d,J＝36.1Hz,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-56.86,-123.14；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ162.16(d,J＝34.8Hz),149.11(q,J＝1.6Hz),148.05(d,J＝264.8Hz),132.40(d,J＝8.1Hz),130.64(d,J＝3.8Hz), 121.60,120.39(q,J＝256.9Hz),115.43(d,J＝4.2Hz).HRMS(ESI-):calcd forC₁₀H₅F₄O₃ ^- [M-H]^-249.0180,found 249.0179.

Z-2-氟-3-(4-氟苯基)丙烯酸(2i)

结构式为：

其为白色固体，质量为50mg，收率为68％，R_f(PE/EA 1:1):0.22；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.83–7.73(m,2H),7.36–7.25(m,2H),7.08(d,J＝36.4Hz,1H)；¹⁹F NMR(376 MHz,DMSO-d₆)δ-110.29,-124.87；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ162.89(dd,J＝248.6,3.8 Hz),162.33(d,J＝34.6Hz),147.34(d,J＝265.3Hz),132.82(t,J＝8.4Hz),127.99(t,J＝3.6Hz), 116.38(d,J＝21.7Hz),115.90(d,J＝4.1Hz).HRMS(ESI-):calcd for C₉H₅F₂O₂ ^-[M-H]^- 183.0263,found 183.0270.

Z-2-氟-3-(4-氯苯基)丙烯酸(2j)

结构式为：

其为白色固体，质量为52mg，收率为65％，R_f(PE/EA 1:1):0.18；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.08(d,J＝36.3Hz,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-122.77；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ162.24(d,J＝34.7Hz),148.00(d,J＝266.4Hz),134.69(d,J＝3.7Hz),132.18(d,J＝8.1Hz),130.34(d,J＝4.0Hz),129.44, 115.81(d,J＝4.0Hz).HRMS(ESI-):calcd for C₉H₅ClFO₂ ^-[M-H]^-198.9968,found198.9970.

Z-2-氟-3-(4-溴苯基)丙烯酸(2k)

结构式为：

其为白色固体，质量为69mg，收率为70％，R_f(PE/EA 1:1):0.18；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.66(s,4H),7.06(d,J＝36.2Hz,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-122.41；¹³CNMR(101MHz,DMSO-d₆)δ162.25(d,J＝34.8Hz),148.07(d,J＝267.1Hz),132.38, 132.37(d,J＝8.0Hz),130.66(d,J＝3.9Hz),123.51(d,J＝3.7Hz),115.89(d,J＝4.0Hz). HRMS(ESI-):calcd for C₉H₅BrFO₂ ^-[M-H]^-242.9462,found 242.9467.

Z-2-氟-3-(4-(N,N-二苯胺基)苯基)丙烯酸(2l)

结构式为：

其为白色固体，质量为113mg，收率为85％，R_f(PE/EA 1:1):0.25；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.57(d,J＝8.9Hz,2H),7.44–7.28(m,4H),7.19–7.03(m,6H),7.00–6.83(m,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-126.67；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ162.65(d,J＝34.3Hz),148.97(d,J＝2.9Hz),146.80,146.43(d,J＝261.7Hz),131.91(d,J＝8.0Hz),130.21, 125.61,124.66,124.30(d,J＝4.1Hz),121.40,116.94(d,J＝4.5Hz).HRMS(ESI-):calcd for C₂₁H₁₅FNO₂ ^-[M-H]^-332.1092,found 332.1087.

Z-2-氟-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酸(2m)

结构式为：

其为白色固体，质量为69mg，收率为69％，R_f(PE/EA 5:1):0.60；¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),6.95(d,J＝34.3Hz,1H),3.92(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-62.98,-122.36；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ161.37(d,J＝34.5Hz), 147.95(d,J＝271.5Hz),134.37(dd,J＝4.3,1.4Hz),131.18(qd,J＝32.7,2.9Hz),130.36(d,J＝ 8.3Hz),125.70(q,J＝3.7Hz),123.74(q,J＝272.2Hz),116.08(d,J＝4.3Hz),52.89.GC-MS (EI):calcd for C₁₁H₈F₄O₂m/z 248.0,found 248.1.

Z-2-氟-3-(4-(甲氧基羰基)苯基)丙烯酸甲酯(2n)

结构式为：

其为白色固体，质量为72mg，收率为75％，R_f(PE/EA 30:1):0.60；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11–8.02(m,2H),7.74–7.65(m,2H),6.95(d,J＝34.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.91(s, 3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-122.22；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ166.41,161.49(d,J＝34.5Hz),147.87(d,J＝271.5Hz),135.29(d,J＝4.5Hz),130.80(d,J＝2.8Hz),130.12(d,J＝8.3 Hz),129.95,116.56(d,J＝4.4Hz),52.86,52.30.HRMS(ESI+):calcd for C₁₂H₁₂FO₄ ⁺[M+H]⁺ 239.0714,found 239.0717.

Z-2-氟-3-(4-氰基苯基)丙烯酸甲酯(2o)

结构式为：

其为白色固体，质量为58mg，收率为70％，R_f(PE/EA 5:1):0.55；¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ7.71(q,J＝8.3Hz,4H),6.94(d,J＝33.9Hz,1H),3.93(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ -120.49；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ161.13(d,J＝34.5Hz),148.44(d,J＝273.7Hz),135.34 (d,J＝4.4Hz),132.49,130.55(d,J＝8.5Hz),118.34,115.66(d,J＝4.2Hz),112.89(d,J＝3.3 Hz),53.04.GC-MS(EI):calcd for C₁₁H₈FNO₂m/z 205.0found205.0.

Z-2-氟-3-(4-甲砜基苯基)丙烯酸甲酯(2p)

结构式为：

其为白色固体，质量为68mg，收率为66％，R_f(PE/EA 5:1):0.30；¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ8.01–7.94(m,2H),7.87–7.77(m,2H),6.98(d,J＝33.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.08(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-120.53；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ161.11(d,J＝34.5Hz),148.53(d,J＝273.6Hz),140.88(d,J＝3.0Hz),136.23(d,J＝4.4Hz),130.81(d,J＝8.3Hz), 127.82,115.49(d,J＝4.3Hz),53.01,44.39.HRMS(ESI+):calcd for C₁₁H₁₁FNaO₄S⁺[M+Na]⁺ 281.0254,found 281.0257.

Z-2-氟-3-(4-吡啶基2-苯基)丙烯酸甲酯(2q)

结构式为：

其为白色固体，质量为76mg，收率为73％，R_f(PE/EA 5:1):0.40；¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ8.70(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.79–7.67(m,4H),7.24(d,J＝2.9Hz,1H),6.97(d,J＝ 35.2Hz,1H),3.89(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-124.56；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 161.76(d,J＝34.4Hz),156.20,149.77,147.01(d,J＝268.2Hz),140.34(d,J＝1.7Hz),136.84, 131.54(d,J＝4.5Hz),130.71(d,J＝8.2Hz),127.15,122.57,120.61,117.33(d,J＝4.6Hz),52.67. HRMS(ESI+):calcd for C₁₅H₁₃FNO₂ ⁺[M+H]⁺258.0925,found258.0915.

Z-2-氟-3-(3-甲基苯基)丙烯酸(2r)

结构式为：

其为白色固体，质量为53mg，收率为74％，R_f(PE/EA 1:1):0.20；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.53–7.46(m,2H),7.37–7.32(m,1H),7.26–7.22(m,1H),6.99(d,J＝36.7Hz,1H),2.34(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-123.75；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ 162.45(d,J＝33.7Hz),147.60(d,J＝266.0Hz),138.56,131.33(d,J＝4.0Hz),131.00(d,J＝7.6Hz),130.86(d,J＝2.0Hz),129.27,127.70(d,J＝8.0Hz),117.10(d,J＝4.2Hz),21.39.HRMS (ESI-):calcd for C₁₀H₈FO₂ ^-[M-H]^-179.0514,found 179.0523.

Z-2-氟-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸(2s)

结构式为：

其为白色固体，质量为56mg，收率为71％，R_f(PE/EA 1:1):0.17；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.65(s,1H),7.37–7.32(m,1H),7.28–7.21(m,2H),7.06–6.93(m,2H),3.74(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-123.00；¹³C NMR(101MHz,acetone-d₆)δ161.24(d,J＝35.0Hz),159.91,132.45(d,J＝4.1Hz),129.86,122.56(d,J＝8.2Hz),117.17(d,J＝4.1Hz), 115.49(d,J＝2.2Hz),115.27(d,J＝8.0Hz),54.69.HRMS(ESI-):calcd forC₁₀H₈FO₃ ^-[M-H]^- 195.0463,found 195.0464.

Z-2-氟-3-(3-氯苯基)丙烯酸(2t)

结构式为：

其为白色固体，质量为54mg，收率为78％，R_f(PE/EA 1:1):0.20；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.75(s,1H),7.71–7.64(m,1H),7.54–7.44(m,2H),7.08(d,J＝36.1Hz,1H)；¹⁹FNMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-121.61；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ162.09(d,J＝34.9Hz),148.39(d,J＝266.8Hz),133.94,133.46(d,J＝3.9Hz),131.16,129.86(d,J＝10.2Hz),129.83, 128.96(d,J＝8.4Hz),115.54(d,J＝3.9Hz).HRMS(ESI-):calcd for C₉H₅ClFO₂ ^-[M-H]^- 198.9968,found 198.9967.

Z-2-氟-3-(3-氰基苯基)丙烯酸甲酯(2u)

结构式为：

其为白色固体，质量为58mg，收率为70％，R_f(PE/EA 5:1):0.55；¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ7.93(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.69–7.64(m,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),6.91(d,J＝ 33.8Hz,1H),3.93(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-121.86；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 161.15(d,J＝34.4Hz),148.10(d,J＝272.0Hz),134.10(d,J＝8.1Hz),133.38(d,J＝8.7Hz), 132.75(d,J＝2.6Hz),132.22(d,J＝4.2Hz),129.74,118.16,115.29(d,J＝4.3Hz),113.28, 52.99.GC-MS(EI):calcd for C₁₁H₈FNO₂m/z 205.0found 205.0.

Z-2-氟-3-(2-氟苯基)丙烯酸(2v)

结构式为：

其为白色固体，质量为62mg，收率为84％，R_f(PE/EA 1:1):0.20；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.87(s,1H),7.81(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.50–7.43(m,1H),7.33–7.24(m,2H), 7.03(d,J＝35.4Hz,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-115.01(d,J＝7.2Hz),-121.35(d,J ＝7.0Hz)；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ161.93(d,J＝34.8Hz),159.97(dd,J＝250.5,1.7 Hz),148.75(d,J＝268.3Hz),132.33(dd,J＝8.8,1.8Hz),130.93(dd,J＝12.5,1.8Hz),125.48(d, J＝3.5Hz),118.90(dd,J＝12.1,4.2Hz),116.21(d,J＝21.8Hz),108.04(dd,J＝6.8,4.9Hz). LRMS(ESI-):calcd for C₉H₅F₂O₂ ^-[M-H]^-183.03,found182.84.

Z-2-氟-3-(2-甲基苯基)丙烯酸(2w)

结构式为：

其为白色固体，质量为38mg，收率为52％，R_f(PE/EA 1:1):0.20；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.68(d,J＝6.8Hz,1H),7.42–7.23(m,3H),7.11(d,J＝35.3Hz,1H),2.35(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-125.59；¹³C NMR(101MHz,acetone-d₆)δ161.43(d,J＝35.7Hz),147.22(d,J＝265.2Hz),137.40(d,J＝1.2Hz),130.46,129.71(d,J＝11.5Hz),129.71(d,J ＝3.8Hz),129.46(d,J＝1.5Hz),126.19,114.37(d,J＝5.1Hz),19.16.HRMS(ESI-):calcd for C₁₀H₈FO₂ ^-[M-H]^-179.0514,found 179.0522.

Z-2-氟-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酸(2x)

结构式为：

其为白色固体，质量为52mg，收率为66％，R_f(PE/EA 1:1):0.18；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.77(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.45–7.39(m,1H),7.27(d,J＝37.2Hz,1H),7.11(d, J＝8.4Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),3.86(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-125.36；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ162.43(d,J＝35.7Hz),157.34,147.61(d,J＝263.1Hz), 131.83(d,J＝1.5Hz),130.51(d,J＝13.4Hz),121.17,119.47(d,J＝4.7Hz),111.86,110.44(d,J ＝3.5Hz),56.17.LRMS(ESI-):calcd for C₁₀H₈FO₃ ^-[M-H]^-195.05,found 194.83.

Z-2-氟-3-萘-2-丙烯酸(2y)

结构式为：

其为白色固体，质量为71mg，收率为82％，R_f(PE/EA 1:1):0.22；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.74(s,1H),8.27(s,1H),8.09–7.93(m,3H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.68–7.52(m,2H),7.22(d,J＝36.5Hz,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-123.41；¹³C NMR(101 MHz,DMSO-d₆)δ162.44(d,J＝35.7Hz),147.84(d,J＝266.4Hz),133.48(d,J＝1.4Hz), 133.18,130.79(d,J＝7.8Hz),129.00(d,J＝4.2Hz),128.90,128.87,128.01,127.83,127.19,127.08(d,J＝8.1Hz),117.10(d,J＝4.1Hz).LRMS(ESI-):calcd for C₁₃H₈FO₂ ^-[M-H]^-215.05, found 214.85.

Z-2-氟-3-萘-1-丙烯酸(2z)

结构式为：

其为白色固体，质量为57mg，收率为66％，R_f(PE/EA 1:1):0.22；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.10(d,J＝8.1Hz,1H),8.06–7.96(m,2H),7.92(d,J＝7.2Hz,1H),7.77–7.56(m,4H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-123.86；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ162.35(d,J＝35.1Hz),148.56(d,J＝265.9Hz),133.62,131.13,130.26,129.13,128.67(d,J＝10.1Hz),127.54, 127.30(d,J＝3.3Hz),126.74,125.98,123.98,113.52(d,J＝5.9Hz).HRMS(ESI-):calcd for C₁₃H₈FO₂ ^-[M-H]^-215.0514,found 215.0515.

Z-2-氟-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酸(2aa)

结构式为：

其为白色固体，质量为57mg，收率为67％，R_f(PE/EA 1:1):0.18；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.50(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.36–7.25(m,2H),7.05(d,J＝36.3Hz,1H),3.88(s, 3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-124.52,-132.26；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ 162.32(d,J＝34.6Hz),152.38(dd,J＝249.0,3.6Hz),147.58(d,J＝10.8Hz),147.31(d,J＝264.3Hz),128.35(t,J＝3.9Hz),123.56(dd,J＝9.2,7.3Hz),116.80(d,J＝18.6Hz),116.31(d,J ＝2.4Hz),115.87(dd,J＝7.5,2.2Hz),56.36.HRMS(ESI-):calcd forC₁₀H₇F₂O₃ ^-[M-H]^- 213.0369,found 213.0365.

Z-2-氟-3-苯并噻吩-2-丙烯酸(2ab)

结构式为：

其为浅黄色固体，质量为62mg，收率为70％，R_f(PE/EA 1:1):0.16；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.31(s,1H),8.08(t,J＝7.4Hz,2H),7.54–7.46(m,2H),7.39(d,J＝35.2Hz,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-120.10；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ162.26(d,J＝34.3 Hz),148.61(d,J＝265.3Hz),139.10,137.83,131.36(d,J＝14.9Hz),125.83(d,J＝3.3Hz),125.49,125.36,123.38,122.00,108.39(d,J＝7.3Hz).HRMS(ESI-):calcd for C₁₁H₆FO₂S^-[M-H]^-221.0078,found 221.0074.

Z-2-氟-3-喹啉-3-丙烯酸(2ac)

结构式为：

其为浅黄色固体，质量为48mg，收率为52％，R_f(PE/EA 5:1):0.30；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.05(d,J＝1.5Hz,1H),8.48(d,J＝1.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.79–7.73(m,1H),7.63–7.53(m,1H),7.09(d,J＝35.0Hz,1H),3.94(s,3H)；¹⁹FNMR(376MHz,CDCl₃)δ-121.87；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ161.27(d,J＝34.3Hz), 151.08(d,J＝6.6Hz),148.27(d,J＝270.1Hz),147.88(d,J＝2.3Hz),137.22(d,J＝10.8Hz),130.79,129.29,128.48,127.56,127.36,124.40(d,J＝5.0Hz),114.49(d,J＝5.4Hz),52.89. HRMS(ESI+):calcd for C₁₃H₁₁FNO₂ ⁺[M+H]⁺232.0768,found 232.0758.

Z-2-氟-3-(4,4-二氟-3-丁烯基苯基)丙烯酸(2ad)

结构式为：

其为白色固体，质量为70mg，收率为68％，R_f(PE/EA 1:1):0.20；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.64(d,J＝7.9Hz,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H),7.02(d,J＝36.8Hz,1H),4.47(m,J ＝26.9,2.8Hz,1H),2.70(t,J＝7.5Hz,2H),2.27(q,J＝7.7Hz,2H)；¹⁹F NMR(376 MHz,DMSO-d₆)δ-89.37(d,J＝49.4Hz),-91.58(d,J＝49.5Hz),-124.45；¹³C NMR(101MHz, DMSO-d₆)δ162.45(d,J＝34.7Hz),155.78(dd,J＝286.3,283.5Hz),147.30(d,J＝264.0Hz),143.22(d,J＝2.5Hz),130.55(d,J＝7.9Hz),129.42,129.23(d,J＝4.1Hz),116.93(d,J＝4.4Hz), 78.38(dd,J＝21.5,19.1Hz),34.87(t,J＝2.3Hz),23.75(d,J＝4.4Hz)；HRMS(ESI-):calcd for C₁₃H₁₀F₃O₂ ^-[M-H]^-255.0638,found 255.0638.

(2Z,4E)-2-氟-5-苯基-2,4-戊二烯酸甲酯(2ae)

结构式为：

其为浅黄色油状液体，质量为63mg，收率为76％，R_f(PE/EA 5:1):0.60；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.50–7.43(m,2H),7.39–7.27(m,3H),7.14–7.02(m,1H),6.89–6.70(m,2H),3.85(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-128.82；¹³C NMR(101MHz, CDCl₃)δ161.52(d,J＝33.7Hz),146.55(d,J＝264.3Hz),139.12(d,J＝4.6Hz),136.03(d,J＝1.8Hz),129.17,128.85,127.28(d,J＝0.9Hz),119.20(d,J＝8.8Hz),118.76(d,J＝2.0Hz), 52.47.GC-MS(EI):calcd for C₁₂H₁₁FO₂m/z 206.1found 206.1.

Z-2-氟-5,5-二苯基-2,4-戊二烯酸甲酯(2af)

结构式为：

其为浅黄色油状液体，质量为81mg，收率为72％，R_f(PE/EA 5:1):0.60；¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.44–7.40(m,3H),7.34–7.29(m,5H),7.24–7.20(m,2H),7.02(dd,J＝11.9,0.4Hz, 1H),6.72(dd,J＝31.1,11.9Hz,1H),3.79(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-132.82；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ161.56(d,J＝34.1Hz),150.13(d,J＝5.2Hz),147.32(d,J＝265.0 Hz),141.20(d,J＝1.3Hz),138.41,130.35,128.78,128.45,128.39,128.37,128.21,117.41(d,J＝ 1.9Hz),116.77(d,J＝7.0Hz),52.43.HRMS(ESI+):calcd forC₁₈H₁₆FO₂ ⁺[M+H]⁺283.1129, found 283.1137.

(2Z,4E)-2-氟-4-甲基-5-苯基-2,4-戊二烯酸甲酯(2ag)

结构式为：

其为浅黄色油状液体，质量为54mg，收率为61％，R_f(PE/EA 30:1):0.40；¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.41–7.23(m,5H),6.80(s,1H),6.69(dd,J＝35.3,0.6Hz,1H),3.86(s,3H),2.22 (dd,J＝2.8,1.3Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-128.08；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 162.18(d,J＝34.6Hz),145.60(d,J＝266.3Hz),137.51(d,J＝6.4Hz),136.44(d,J＝1.5Hz), 131.34(d,J＝5.9Hz),129.37(d,J＝1.0Hz),128.30,127.67,122.73(d,J＝3.9Hz),52.55(d,J＝ 0.6Hz),16.46(d,J＝7.2Hz).HRMS(ESI+):calcd for C₁₃H₁₃FNaO₂ ⁺[M+Na]⁺243.0792,found 243.0790.

实施例34-48 2,2-二氟-3-丁烯酸正己酯类化合物(4a-4o)的制备

具体制备过程为：

向含有磁子的干燥的史莱克(Schlenk)管(25mL)中加入反应底物(0.2mmol)，双联(2-甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯(76.2mg，0.3mmol，1.5equiv)，然后将史莱克(Schlenk)管转入手套箱中，再加入氯化亚铜(CuCl)(2.0mg，0.02mmol，10mol％)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(11.6mg，0.02mmol，10mol％)，甲醇钾(KOMe)(42mg，0.6mmol，3.0equiv)。将Schlenk管封闭后从手套箱中取出并连接到连有CO₂钢瓶的双排管上，拧松盖子并在双排管上抽置换CO₂ 3次，使其管中充满CO₂气体，然后在CO₂气氛下加入超干N- 甲基吡咯烷酮(NMP)(2mL)。最后，将反应管置于金属浴上，于80℃下搅拌反应24h。冷却至室温后用微量进样器加入1-碘己烷(127mg(88uL)，0.6mmol，3.0equiv)，于80℃继续反应4小时，冷却室温后用6mL乙酸乙酯萃取3次后将萃取液浓缩旋干。残余物通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯50:1～10:1梯度洗脱)，最终得到纯的所需产物。

具体反应式和化合物具体结构如下：

2,2-二氟-3-(4-苯基苯基)-3-丁烯酸正己酯(4a)

结构式为：

其为浅黄色油状液体，质量为50mg，收率为70％，R_f(PE/EA30:1):0.55；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.61–7.55(m,4H),7.52–7.40(m,4H),7.37–7.34(m,1H),5.92(t,J＝1.6Hz,1H),5.79(t,J＝1.6Hz,1H),4.18(t,J＝6.6Hz,2H),1.57–1.49(m,2H),1.26–1.17(m,6H),0.83(t,J＝6.8Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-102.01；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 163.73(t,J＝33.9Hz),141.49,140.88(t,J＝22.1Hz),140.26,133.63(t,J＝1.3Hz),128.83,128.08,127.61,127.09,127.01,119.91(t,J＝8.6Hz),113.11(t,J＝252.1Hz),67.09,31.23,28.16, 25.21,22.43,13.93.HRMS(ESI+):calcd for C₂₂H₂₄F₂NaO₂ ⁺[M+Na]⁺381.1637,found 381.1625. 2,2-二氟-3-(4-甲氧基苯基)-3-丁烯酸正己酯(4b)

结构式为：

其为浅黄色油状液体，质量为35mg，收率为56％，R_f(PE/EA 30:1):0.45；¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.35(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),5.82(t,J＝1.6Hz,1H),5.66(t,J ＝1.6Hz,1H),4.16(t,J＝6.6Hz,2H),3.81(s,3H),δ1.58–1.48(m,2H),1.29–1.16(m,6H), 0.87(t,J＝6.9Hz,3H)；¹⁹F NMR (376MHz,CDCl₃)δ-102.26；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 163.80(t,J＝33.5Hz),159.89,140.57(t,J＝21.9Hz),128.96,127.06(t,J＝1.3Hz),118.64(t,J ＝8.6Hz),113.77,113.16(t,J＝251.9Hz),66.99,55.22,31.23,28.16,25.19,22.42,13.96.HRMS (ESI+):calcd for C₁₇H₂₂F₂NaO₃ ⁺[M+Na]⁺335.1429,found335.1411.

2,2-二氟-3-(4-氯苯基)-3-丁烯酸正己酯(4c)

结构式为：

其为浅黄色油状液体，质量为41mg，收率为64％，R_f(PE/EA30:1):0.50；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37–7.29(m,4H),5.91(t,J＝1.6Hz,1H),5.72(t,J＝1.3Hz,1H),4.17(t,J＝6.6Hz,2H),1.58–1.49(m,2H),1.31–1.16(m,6H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-102.37；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ163.49(t,J＝33.9Hz),140.23(t,J＝22.4Hz),134.87,133.16(t,J＝1.4Hz),129.10(t,J＝1.2Hz),128.65,120.60(t,J＝8.5Hz),112.83(t,J＝ 252.3Hz),67.17,31.21,28.14,25.20,22.44,13.96.HRMS(ESI+):calcd forC₁₆H₁₉ClF₂NaO₂ ⁺ [M+Na]⁺339.0934,found 339.0927.

2,2-二氟-3-(4-溴苯基)-3-丁烯酸正己酯(4d)

结构式为：

其为浅黄色油状液体，质量为45mg，收率为62％，R_f(PE/EA30:1):0.50；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.50–7.46(m,2H),7.30–7.25(m,2H),5.92(t,J＝1.5Hz,1H),5.73(t,J＝1.4Hz,1H),4.17(t,J＝6.6Hz,2H),1.58–1.50(m,2H),1.30–1.15(m,6H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-102.34；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ163.47(t,J＝33.9Hz),140.30(t,J＝22.4Hz),133.64(t,J＝1.4Hz),131.61,129.38(t,J＝1.2Hz),123.11,120.64(t,J＝ 8.5Hz),112.77(t,J＝252.3Hz),67.18,31.21,28.14,25.20,22.44,13.97.HRMS(ESI+):calcd for C₁₆H₁₉BrF₂NaO₂ ⁺[M+Na]⁺383.0429,found 383.0421.

2,2-二氟-3-(4-叔丁基苯基)-3-丁烯酸正己酯(4e)

结构式为：

其为浅黄色油状液体，质量为38mg，收率为56％，R_f(PE/EA30:1):0.60；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39–7.32(m,4H),5.85(t,J＝1.6Hz,1H),5.71(t,J＝1.5Hz,1H),4.16(t,J＝6.6Hz,2H),1.58–1.46(m,2H),1.31(s,9H),1.29–1.17(m,6H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H)；¹⁹FNMR(376MHz,CDCl₃)δ-102.12；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ163.82(t,J＝34.0Hz),151.72,140.96(t,J＝22.1Hz),131.71(t,J＝1.4Hz),127.28,125.35,119.33(t,J＝8.6Hz),113.16(t,J＝ 251.8Hz),66.97,34.58,31.20,28.08,25.15,22.42,13.97.HRMS(ESI+):calcd for C₂₀H₂₈F₂NaO₂ ⁺[M+Na]⁺361.1950,found 361.1945.

2,2-二氟-3-(3-甲氧基苯基)-3-丁烯酸正己酯(4f)

结构式为：

其为浅黄色油状液体，质量为33mg，收率为52％，R_f(PE/EA 30:1):0.45；¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.00–6.96(m,1H),6.95–6.93(m,1H),6.91–6.86(m, 1H),5.90(t,J＝1.6Hz,1H),5.74(t,J＝1.5Hz,1H),4.16(t,J＝6.6Hz,2H),3.80(s,3H),1.58– 1.48(m,2H),1.31–1.14(m,6H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-102.06；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ163.69(t,J＝33.9Hz),159.48,141.16(t,J＝22.1Hz),136.10, 129.47,120.12,120.12(t,J＝8.6Hz),114.22,113.45,113.02(t,J＝252.0Hz),67.06,55.22,31.24, 28.17,25.20,22.42,13.96.HRMS(ESI+):calcd for C₁₇H₂₂F₂NaO₃ ⁺[M+Na]⁺335.1429,found 335.1418.

2,2-二氟-3-(3-氯苯基)-3-丁烯酸正己酯(4g)

结构式为：

其为浅黄色油状液体，质量为39mg，收率为62％，R_f(PE/EA 30:1):0.6；¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.40(s,1H),7.37–7.27(m,3H),5.94(t,J＝1.6Hz,1H),5.74(t,J＝1.5Hz,1H),4.18(t, J＝6.6Hz,2H),1.60–1.50(m,2H),1.31–1.16(m,6H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H)；¹⁹F NMR(376 MHz,CDCl₃)δ-102.31；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ163.44(t,J＝33.9Hz),140.29(t,J＝22.6 Hz),136.55((t,J＝1.3Hz)),134.39,129.70,128.84,128.04,125.99,121.21(t,J＝8.5Hz),112.79 (t,J＝252.4Hz),67.22,31.23,28.17,25.22,22.43,13.96.HRMS(ESI+):calcd for C₁₆H₁₉ClF₂NaO₂ ⁺[M+Na]⁺339.0934,found339.0935.

2,2-二氟-3-(3-苯基苯基)-3-丁烯酸正己酯(4h)

结构式为：

其为浅黄色油状液体，质量为49mg，收率为68％，R_f(PE/EA 30:1):0.55；¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.62(s,1H),7.60–7.54(m,3H),7.46–7.33(m,5H),5.95(t,J＝1.7Hz,1H), 5.79(t,J＝1.5Hz,1H),4.16(t,J＝6.6Hz,2H),1.56–1.46(m,2H),1.23–1.12(m,6H),0.83(t,J ＝6.8Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-101.99；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ163.71(t,J ＝33.9Hz),141.44,141.31(t,J＝22.2Hz),140.59,135.29(t,J＝1.5Hz),128.86,128.82,127.55, 127.46,127.14,126.66–126.52(m,2C),120.32(t,J＝8.5Hz),113.08(t,J＝252.1Hz),67.09, 31.20,28.15,25.17,22.38,13.93.HRMS(ESI+):calcd forC₂₂H₂₄F₂NaO₂ ⁺[M+Na]⁺381.1637, found 381.1635.

2,2-二氟-3-(3,5-二甲基苯基)-3-丁烯酸正己酯(4i)

结构式为：

其为浅黄色油状液体，质量为26mg，收率为42％，R_f(PE/EA 30:1):0.60；¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.01–6.97(m,3H),5.86(t,J＝1.5Hz,IH),5.69(d,J＝1.5Hz,IH),4.17(t,J＝ 6.6Hz,2H),2.31(s,6H),1.58–1.50(m,2H),1.30–1.17(m,6H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-101.99；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ163.77(t,J＝33.9Hz),141.43 (t,J＝21.9Hz),137.87,134.68(t,J＝1.5Hz),130.31,125.50(t,J＝1.0Hz),119.64(t,J＝8.6 Hz),113.11(t,J＝252.0Hz),66.95,31.26,28.16,25.19,22.41,21.28,13.95HRMS(ESI+): calcd for C₁₈H₂₄F₂NaO₂ ⁺[M+Na]⁺333.1637,found 333.1624.

2,2-二氟-3-(3,4-亚甲基二氧代苯基)-3-丁烯酸正己酯(4j)

结构式为：

其为浅黄色油状液体，质量为43mg，收率为65％，R_f(PE/EA30:1):0.30；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.92–6.85(m,2H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),5.97(s,2H),5.83 (t,J＝1.6Hz,1H),5.65(t,J＝1.6Hz,1H),4.17(t,J＝6.6Hz,2H),1.59–1.51(m,2H),1.30– 1.16(m,6H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-102.18；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ163.66(t,J＝34.0Hz),148.00,147.66,140.69(t,J＝22.1Hz),128.58(t,J＝1.5 Hz),121.70(t,J＝1.2Hz),119.33(t,J＝8.5Hz),113.01(t,J＝252.0Hz),108.28(t,J＝1.4Hz), 108.17,101.26,67.03,31.23,28.17,25.20,22.41,13.94.HRMS(ESI+):calcdfor C₁₇H₂₀F₂NaO₄ ⁺ [M+Na]⁺349.1222,found 349.1219.

2,2-二氟-3-萘-2-(3-丁烯)酸正己酯(4k)

结构式为：

其为浅黄色油状液体，质量为39mg，收率为58％，R_f(PE/EA 30:1):0.50；¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.88(s,1H),7.85–7.78(m,3H),7.57–7.44(m,3H),6.00(t,J＝1.6Hz,1H), 5.86(t,J＝1.5Hz,1H),4.13(t,J＝6.6Hz,2H),1.53–1.40(m,2H),1.20–1.01(m,6H),0.79(t,J ＝6.8Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-101.77；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ163.75(t,J ＝34.1Hz),141.13(t,J＝22.0Hz),133.10,132.97,132.04,128.39,128.14,127.55,127.02(d,J＝ 0.8Hz),126.64,126.45,125.28(d,J＝0.6Hz),120.35(t,J＝8.6Hz),113.13(t,J＝252.4Hz), 67.09,31.16,28.14,25.17,22.33,13.94.HRMS(ESI+):calcdfor C₂₀H₂₂F₂NaO₂ ⁺[M+Na]⁺ 355.1480,found 355.1460.

2,2-二氟-3-(3-氟-4-苯基苯基)-3-丁烯酸正己酯(4l)

结构式为：

其为浅黄色油状液体，质量为50mg，收率为66％，R_f(PE/EA 30:1):0.55；¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.59–7.51(m,2H),7.49–7.35(m,4H),7.29–7.22(m,2H),5.96(t,J＝1.5Hz, 1H),5.81(t,J＝1.6Hz,1H),4.21(t,J＝6.6Hz,2H),1.62–1.53(m,2H),1.29–1.17(m,6H), 0.84(t,J＝6.7Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-102.14,-117.35；¹³C NMR(101MHz, CDCl₃)δ163.52(t,J＝33.9Hz),159.38(d,J＝248.5Hz),139.93(td,J＝22.6,2.1Hz),135.51(d, J＝8.2Hz),135.01(d,J＝1.4Hz),130.70(d,J＝4.1Hz),129.33(d,J＝13.5Hz),128.91(d,J＝ 3.1Hz),128.52,127.98,123.65(d,J＝3.4Hz),120.85(t,J＝8.5Hz),115.72–115.39(m,1C), 112.85(t,J＝252.3Hz),67.24,31.22,28.16,25.22,22.43,13.94.HRMS(ESI+):calcd for C₂₂H₂₃F₃NaO₂ ⁺[M+Na]⁺399.1542,found 399.1541.

2,2-二氟-3-(4-萘-2-苯基)-3-丁烯酸正己酯(4m)

结构式为：

其为浅黄色油状液体，质量为45mg，收率为55％，R_f(PE/EA 30:1):0.60；¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ8.03(s,1H),7.94–7.83(m,3H),7.76–7.67(m,3H),7.56–7.45(m,4H),5.95(t, J＝1.6Hz,1H),5.81(t,J＝1.5Hz,1H),4.19(t,J＝6.6Hz,2H),1.59–1.49(m,2H),1.27–1.15 (m,6H),0.82(t,J＝6.9Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-101.97；¹³C NMR(101MHz, CDCl₃)δ163.76(t,J＝33.9Hz),141.38,140.87(t,J＝22.1Hz),137.57,133.70(t,J＝1.3Hz), 133.62,132.75,128.55,128.23,128.18,127.66,127.36,126.41,126.14,125.82,125.25,119.98(t, J＝8.6Hz),113.13(t,J＝252.1Hz),67.13,31.25,28.18,25.22,22.45,13.96.HRMS(ESI+): calcd for C₂₆H₂₆F₂NaO₂ ⁺[M+Na]⁺431.1793,found431.1783.

2,2-二氟-3-(4-(4-氯苯)-苯基)-3-丁烯酸正己酯(4n)

结构式为：

其为浅黄色油状液体，质量为46mg，收率为59％，R_f(PE/EA 30:1):0.55；¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.56–7.46(m,6H),7.43–7.38(m,2H),5.93(t,J＝1.6Hz,1H),5.78(t,J＝1.5 Hz,1H),4.18(t,J＝6.6Hz,2H),1.59–1.50(m,2H),1.26–1.12(m,6H),0.83(t,J＝6.8Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-102.05；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ163.67(t,J＝33.9Hz), 140.76(t,J＝22.3Hz),140.20,138.68,133.98(t,J＝1.3Hz),133.74,128.99,128.23,128.21(t,J ＝1.1Hz),126.91,120.13(t,J＝8.6Hz),113.05(t,J＝252.2Hz),67.11,31.21,28.15,25.19,22.42, 13.92.HRMS(ESI+):calcd for C₂₂H₂₃ClF₂NaO₂ ⁺[M+Na]⁺415.1247,found 415.1246.

2,2-二氟-3-(9,9-二甲基芴-2-(3-丁烯)酸正己酯(4o)

结构式为：

其为浅黄色油状液体，质量为46mg，收率为58％，R_f(PE/EA 30:1):0.55；¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.74–7.63(m,2H),7.46(s,1H),7.44–7.41(m,1H),7.38(dd,J＝7.9,1.6Hz, 1H),7.36–7.28(m,2H),5.93(t,J＝1.6Hz,1H),5.80(t,J＝1.5Hz,1H),4.14(t,J＝6.6Hz,2H), 1.48(s,8H),1.22–1.12(m,6H),0.79(t,J＝6.8Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-101.62；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ163.79(t,J＝33.9Hz),153.88,153.72,141.56(t,J＝21.9Hz), 139.77,138.42,133.61(t,J＝1.3Hz),127.63,127.05,126.70,122.62,121.87(t,J＝1.0Hz), 120.21,119.89,119.51(t,J＝8.6Hz),113.16(t,J＝252.0Hz),67.02,46.92,31.20,28.13,27.05, 25.16,22.36,13.89.HRMS(ESI+):calcd forC₂₅H₂₈F₂NaO₂ ⁺[M+Na]⁺421.1950,found 421.1938.

实施例49产物Z-2-氟-3-(4-(N,N-二苯胺基)苯基)丙烯酸(2l)的克级规模合成

具体操作为：称量联硼酸频哪醇酯(1.52g，6mmol，1.5equiv)和4-N,N-二苯基二氟苯乙烯(1l)(1.23g，4mmol，1.0equiv)置于干燥的装有搅拌子的250mL史莱克瓶中，然后于手套箱中称取CuTc(38mg,0.2mmol,5mol％),Xantphos(116mg,0.2mmol,5mol％)和LiO^tBu(1.12g,14mmol,3.5equiv)，然后抽置换CO₂气体三次，使反应瓶中充满CO₂气体，而后在 CO₂氛围下通过注射器加入20mL超干DMF。拧紧反应瓶活塞，置于80℃下搅拌反应24h后拿出。待冷却至室温后依次加入20mL乙酸乙酯、20mL 2N的盐酸水溶液搅拌下猝灭反应，而后用50mL乙酸乙酯萃取3次，合并减压蒸馏浓缩后，残余物通过快速柱层析纯化 (PE/EA＝10:1)得黄色固体目标产物2l(1.04g，收率：78％)。

实施例50化合物2a'及2b的应用

通过化合物2a’可以以高产率获得化合物5和6，具体制备方法如下：

Z-2-氟-3-(4-苯基苯基)-2-烯丙醇(5)的制备：

依次称取Z-2-氟-3-(4-苯基苯基)丙烯酸甲酯(2a’)(51.3mg,0.2mmol,1.0equiv)，氢化铝锂(7.6mg,0.2mmol,1.0equiv)置于10mL事先干燥装有搅拌子的反应管中，抽充置换 N₂三次后置于-10℃下搅拌冷却，通过注射器加入2mL无水乙醚，搅拌下反应6分钟。待TLC 点板监测原料反应完全后，依次加入H₂O(11μL),15％NaOH(11μL)，H₂O(33μL)。硅藻土过滤后减压蒸馏浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(PE/EA:10/1至2/1梯度洗脱)得白色固体目标产物5，其为白色固体，质量为38.4mg，收率为84％，R_f(PE/EA 5/1):0.30；¹HNMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ7.72–7.66(m,4H),7.61–7.57(m,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.39–7.33 (m,1H),5.98(d,J＝40.9Hz,1H),5.48(t,J＝5.9Hz,1H),4.14(dd,J＝13.3,5.9Hz,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-110.61；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ160.73(d,J＝268.1 Hz),139.97,139.13(d,J＝2.2Hz),132.53(d,J＝2.3Hz),129.40,129.29(d,J＝7.2Hz),127.95, 127.24,126.92,105.66(d,J＝5.3Hz),60.10(d,J＝32.2Hz).HRMS(ESI-):calcd for C₁₅H₁₂FO^- [M-H]^-227.0878,found 227.0881.

1-苄基-3-氟-4-(4-苯基苯基)-3-甲酸甲酯-四氢吡咯(6)的制备：

称取Z-2-氟-3-(4-苯基苯基)丙烯酸甲酯(2a’)(51mg,0.2mmol,1.0equiv),N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺(190mg,0.8mmol,4.0equiv)于事先干燥的带有搅拌子的10mL 反应管中，加入1mL二氯甲烷配制成溶液，置于0℃下加入三氟乙酸(2.3mg,0.02mmol,10mol％)，而后移至25℃下搅拌反应3小时。冷却至室温后减压浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(PE/EA＝30/1～5/1)得白色固体目标产物6，其为白色固体，质量为68mg，收率为87％， Rf(PE/EA 5/1):0.30；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.58–7.49(m,4H),7.45–7.37(m,4H),7.36–7.24(m,6H),4.00–3.72(m,6H),3.62–3.48(m,1H),3.32–3.24(m,1H),3.17–2.99(m,2H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-160.62；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.66(d,J＝28.1 Hz),138.43,133.66(d,J＝3.4Hz),129.53(d,J＝1.4Hz),128.75,128.69,128.44,127.28,127.09, 100.08(d,J＝199.7Hz),63.97(d,J＝24.6Hz),60.20,57.81,52.29(d,J＝20.1Hz).HRMS (ESI+):calc.for C₂₅H₂₅FNO₂ ⁺[M+H]⁺390.1864,found 390.1864.

通过化合物2b可以以高产率获得化合物7和8，具体制备方法如下：

Z-N-仲丁基-2-氟-3-苯基丙烯酰胺(7)的制备:

称取Z-2-氟-3-(4-苯基)丙烯酸(2b)(33mg,0.2mmol，1.0equiv),O-(7-氮杂苯并三唑 -1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(152mg,0.4mmol,2equiv)置于事先干燥的带有搅拌子的10mL反应管中，抽充置换N₂三次，而后依次在N₂氛围下通过注射器加入2-氨基丁烷(22mg，0.3mmol， 1.5equiv)、三乙胺(60.6mg，0.6mmol，3equiv)。最后加入2mL DMF，置于25℃下搅拌反应5小时。TLC监测反应完成后，加H₂O猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并后经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(PE/EA＝10/1)得白色固体目标产物7，其为白色固体，质量为36mg，收率为82％，R_f(PE/EA 10/1):0.35；¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ7.64–7.55(m,2H),7.44–7.30(m,3H),6.93(d,J＝39.5Hz,1H),6.16(s,1H),4.11–4.00(m,1H),1.56(p,J＝7.3Hz,2H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-129.29；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ159.81(d,J＝28.7Hz),150.21(d,J＝275.7Hz),131.44(d,J＝3.5Hz),130.01(d,J＝7.6Hz),129.07(d,J＝2.6Hz),128.70,113.27(d, J＝4.6Hz),46.91,29.63,20.37,10.37.HRMS(ESI+):calc.for C₁₃H₁₇FNO⁺[M+H]⁺222.1289, found 222.1285.

(R,Z)-2-氟-3苯基-N-(3-奎宁基)-丙烯酰胺(8)的制备

称取Z-2-氟-3-(4-苯基)丙烯酸(2b)(33mg,0.2mmol，1.0equiv),O-(7-氮杂苯并三唑 -1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(152mg,0.4mmol,2equiv)置于事先干燥的带有搅拌子的10mL反应管中,抽充置换N₂三次，而后依次在N₂氛围下通过注射器加入R-3-氨基奎宁环二盐酸盐 (40mg，0.2mmol，1.0equiv)、三乙胺(80.8mg，0.8mmol，4equiv)。最后加入2mL DMF，置于25℃下搅拌反应6小时。TLC监测反应完成后，加2mL 1N NaOH猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并后经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，残余物通过快速柱层析纯化 (DCM/MeOH＝50/1～30/1)得目标产物8，其为淡黄色固体，质量为50mg，收率为91％，R_f (PE/EA 1/1):0.35；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.61–7.55(m,2H),7.40–7.29(m,3H),6.91(d, J＝39.5Hz,1H),6.55(s,1H),4.05(s,1H),3.38(dd,J＝14.0,9.7Hz,1H),2.96–2.74(m,4H), 2.57(dd,J＝14.2,4.3Hz,1H),1.97(d,J＝2.8Hz,1H),1.74–1.63(m,3H),1.55–1.43(m,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-129.36；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ160.33(d,J＝29.0Hz), 149.95(d,J＝275.1Hz),131.28(d,J＝3.5Hz),130.05(d,J＝7.6Hz),129.21(d,J＝2.5Hz), 128.73,113.53(d,J＝4.4Hz),55.83,47.36,46.82,46.60,25.72,25.65,20.08.HRMS(ESI+):calc.for C₁₆H₂₀FN₂O⁺[M+H]⁺275.1554,found 275.1549。

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一种含氟羧酸类化合物及其制备方法

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