一种多功能液态金属栓塞剂及其制备和应用

文档序号：1304148 发布日期：2020-08-11 浏览：41次 >En<

阅读说明：本技术 一种多功能液态金属栓塞剂及其制备和应用 (Multifunctional liquid metal embolic agent, preparation and application thereof ) 是由汪达伟饶伟于 2019-02-02 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种多功能液态金属栓塞剂及其制备和应用；所述多功能液态金属栓塞剂包括液态金属、功能性纳米颗粒和高分子材料；所述液态金属呈球状,构成栓塞剂的内核,在液态金属表面分散所述功能性纳米颗粒,所述高分子材料包覆在所述内核和功能性纳米颗粒的外部。本发明提出的多功能液态金属栓塞剂,可以实现栓塞、CT成像、MRI成像、载药、热转换、磁性、等功能,有望实现将靶向的栓塞治疗与化疗、热疗、放疗相结合；本发明提出的多功能液态金属微球栓塞剂制备方法,为更加快速、便捷地制备多功能化、多疗效、诊疗一体的微球栓塞剂提供了可能。(The invention provides a multifunctional liquid metal embolic agent, and preparation and application thereof; the multifunctional liquid metal embolic agent comprises liquid metal, functional nano-particles and a high polymer material; the liquid metal is spherical and forms an inner core of the embolic agent, the functional nano particles are dispersed on the surface of the liquid metal, and the high polymer material is coated outside the inner core and the functional nano particles. The multifunctional liquid metal embolic agent provided by the invention can realize the functions of embolization, CT imaging, MRI imaging, drug loading, heat conversion, magnetism and the like, and is expected to realize the combination of targeted embolization treatment with chemotherapy, thermotherapy and radiotherapy; the preparation method of the multifunctional liquid metal microsphere embolic agent provided by the invention provides possibility for more rapidly and conveniently preparing the multifunctional microsphere embolic agent with multiple curative effects and integrated diagnosis and treatment.)

一种多功能液态金属栓塞剂及其制备和应用

技术领域

本发明属于金属材料领域，具体涉及一种功能性液态金属栓塞剂，及其制备方法和应用。

背景技术

栓塞术也称栓塞治疗,是经动脉或静脉内导管将栓塞材料有控制地注入到病变组织或器官的供应血管内,使之发生闭塞,阻断血供,达到控制出血、治疗血管性病变、肿瘤以及消除病变器官功能的目的。栓塞治疗主要依靠各类栓塞剂实现，按照栓塞剂的物理性状可以分为液体栓塞剂，固体栓塞剂两大类。液体栓塞剂包括无水乙醇、海藻酸钙凝胶、液体硅胶、α-氰基丙烯酸正丁酯、碘化油等。固体栓塞剂包括机械栓塞剂如：可脱球囊、微弹簧圈等，以及种类繁多的颗粒栓塞剂如：明胶微球、淀粉微球、聚乙烯醇珠、胶原颗粒、白蛋白微球、聚乳酸微球、海藻酸钙微球等。目前市场上已有的栓塞材料以碘化油以及聚乙烯醇珠为主，但是碘化油作为液体栓塞剂不能有效栓塞大血管，且在血液流动过程中会产生漏栓、错栓；而聚乙烯醇珠缺乏显影能力，因无法实时跟踪栓塞材料，造成诊疗困难。

此外，传统的栓塞治疗疗效单一，针对一些疑难杂症如癌症，在栓塞治疗后仍有存活的肿瘤细胞，导致治疗失败。因此，需要引入补充治疗方式以提高栓塞治疗效率。随着微纳米材料及精准医学的发展，许多材料都被应用于开发更加优异的血管内栓塞剂，但目前仍没有一种方法能够快速、便捷地制备多功能化、多疗效、诊疗一体的栓塞剂。

发明内容

本发明为解决临床上传统栓塞剂价格昂贵、缺乏显影能力和疗效单一的问题，特提出一类新型的多功能液态金属栓塞剂，以实现栓塞、CT成像、MRI成像、载药、热转换、磁性等功能，为靶向的栓塞治疗与化疗、热疗、放疗的结合提供可能。

本发明的另一目的是提出所述多功能液态金属栓塞剂的制备方法。

本发明的又一目的是提出所述多功能液态金属栓塞剂的应用。

实现本发明上述目的的技术方案为：

一种多功能液态金属栓塞剂，包括液态金属、功能性纳米颗粒和高分子材料；

所述液态金属呈球状，构成栓塞剂的内核，在液态金属表面分散所述功能性纳米颗粒，所述高分子材料包覆在所述内核和功能性纳米颗粒的外部。

其中，所述液态金属为在低于30摄氏度时呈现液体状态的金属或合金；所述功能性纳米颗粒为磁性纳米颗粒、光热纳米颗粒、微波敏感纳米颗粒、载药纳米颗粒、放射性纳米颗粒中的一种或多种；所述高分子材料为明胶、淀粉、聚乙烯醇、胶原蛋白、白蛋白、聚乳酸、凝胶中的一种或多种。

所述凝胶可以为海藻酸凝胶、葡甘露胶、壳聚糖凝胶中的一种，或是海藻酸凝胶、葡甘露胶、壳聚糖凝胶中的两种的复合物。

更优选地，所述液态金属为在低于30摄氏度时呈现银白色。

进一步地，所述液态金属为镓铟合金，镓铟锡合金，镓铟锡锌合金或镓铟锡锌铋合金中的一种；

所述磁性纳米材料为具有磁性或导磁性的纳米材料，选自铁纳米颗粒、氧化铁纳米颗粒、氧化亚铁纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒中的一种或多种；光热纳米颗粒为具有光敏特性的纳米颗粒，选自金纳米壳、碳纳米颗粒、铜纳米颗粒中的一种或多种；微波纳米材料为具有微波敏感特性的纳米材料，为ZrO₂纳米球壳；放射性纳米颗粒为具有放射性的纳米颗粒，选自Y90、Co60、Cs137纳米颗粒中的一种。

本发明还提出一种多功能液态金属栓塞剂的制备方法，包括步骤：

(1)以液态金属以及功能性纳米颗粒为原料，利用液态金属胞吞效应制备得到功能性液态金属；

(2)通过液态金属微纳米颗粒制备方法，制备得到包裹功能性纳米颗粒的液态金属微纳米颗粒，并在表面修饰高分子表面材料；所述液态金属微纳米颗粒制备方法包括超声法、模型法、微流聚焦法中的一种或多种；

(3)将功能性液态金属微纳米颗粒与高分子材料的基底溶液混合，通过微球制备方法制备得到包裹功能性液态金属微纳米颗粒的微液滴，通过固化得到多功能液态金属栓塞剂微球；所述微球制备方法包括锐孔凝固浴法、静电纺丝法、乳化离子交联法、复凝聚法、微乳法中的一种或多种；所述固化的方式为交联固化和/或降温固化；

(4)随后将所得栓塞微球置于洗涤液中，洗涤后干燥；所述洗涤液为中性缓冲溶液、无水乙醇、去离子水中的一种或多种。

其中，步骤(1)中，将液态金属滴到纳米颗粒层上，使纳米颗粒粘附在球状的液态金属表面，再经氧化反应，获得功能性液态金属。

其中，步骤(1)中，液态金属与纳米颗粒的质量比例为10：(1～4)。

其中，步骤(2)中，所述高分子表面材料为Pluronic F 127、PEG、甘油中的一种。修饰高分子表面材料是防止融合。

其中，步骤(2)中，将功能性液态金属置入所述高分子表面材料的溶液中，超声处理10～20min；所述高分子表面材料的溶液浓度为1～10wt％,溶液的溶剂为乙醇、丙酮、乙二醇、三氯乙烷中的一种。

其中，步骤(3)中，将功能性液态金属微纳米颗粒混入浓度为1～10wt％的高分子材料的基底溶液中，利用微球制备方法制备得到包裹功能性液态金属微纳米颗粒的多功能液态金属栓塞剂微球；优选地，所述包裹功能性液态金属微纳米颗粒的浓度为2～500mg/ml。

其中，步骤(3)中，将功能性液态金属微纳米颗粒混入高分子材料的基底溶液中，所述基底溶液浓度根据粘度特性调整。例如基底溶液为海藻酸盐水溶液时，浓度优选为1～2wt％。

步骤(3)所述微球制备方法可根据基底溶液的特性选取，例如基底溶液为明胶水溶液，可选用锐孔凝固浴法、静电纺丝法、微液滴法，优选为微液滴法。

步骤(3)中固化方式可根据基底溶液的特性选取，例如基底溶液为明胶水溶液，可选用降温固化；基底溶液为海藻酸盐水溶液，可选用含二价阳离子的溶液(0.1wt％～5.0wt％Ca²⁺或Sr²⁺)交联固化。

步骤(4)中所述中性缓冲溶液可根据基底溶液的特性选取，缓冲和洗涤溶液可以为去离子水、无水乙醇，优选为去离子水。

本发明所述的多功能液态金属栓塞剂在造影、载药、局部加热、局部施加磁场中的应用。

本发明的有益效果在于：

本发明提出的多功能液态金属栓塞剂，可以实现栓塞、CT成像、MRI成像、载药、热转换、磁性、等功能，有望实现将靶向的栓塞治疗与化疗、热疗、放疗相结合；本发明提出的多功能液态金属微球栓塞剂制备方法，为更加快速、便捷地制备多功能化、多疗效、诊疗一体的微球栓塞剂提供了可能。

附图说明

图1为本发明中功能性液态金属微纳米颗粒的制备方法示意图。

图2为本发明中新型磁性液态金属海藻凝胶微球栓塞剂制备方法示意图。

图3为实施例1中所得到的新型磁性液态金属海藻凝胶微球栓塞剂实物照片。

具体实施方式

以下通过具体实施例说明本发明的技术方案。

实施例中所采用的原料和仪器，对其来源没有特定限制，在市场购买或者按照本领域内技术人员熟知的常规方法制备的即可。

原料中的液态金属按照以下技术方案制备，以Ga_75.5In_24.5为例：

(a)将纯度为99.9％的金属镓与铟进行称量，按照质量比例74.5：24.5取出相应质量的液态金属镓放入烧杯；

(b)将烧杯置于加热恒温磁力搅拌器，加热温度设定为80℃，转速为200r/min，然后向烧杯中加入称量好的铟块；

(c)待铟块溶解后，向液态金属里加入两个磁力搅拌子，搅拌金属液体10min，使之成为匀相。

改变金属镓与铟的质量比例，同样操作可以制得Ga₉₀In₁₀、Ga₈₀In₂₀、Ga₇₀In₃₀、Ga₆₀In₄₀合金。

实施例1

本实施例为一种新型磁性液态金属海藻酸钙凝胶微球栓塞剂的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)取2g铁纳米颗粒，均匀分散在烧杯底部，取10g液态金属(Ga_75.5In_24.5)逐滴滴落进烧杯中，让液态金属表面充分裹上铁纳米颗粒；而后在裹上铁纳米颗粒的液态金属表面滴加浓度为36-37wt％的浓盐酸，制备得到磁性液态金属(盐酸与液态金属表面氧化层反应，改变表面张力，使得铁纳米颗粒浸润进入液态金属)；

(2)将适量磁性液态金属置入Pluronic F 127的无水乙醇溶液(5wt％)中，利用超声法(超声破碎仪，艾默生，超声功率70％，时间15min)制备得到包裹铁纳米颗粒的液态金属微纳米颗粒，冷冻干燥后备用；

(3)将磁性液态金属微纳米颗粒按不同浓度混入浓度为2wt％海藻酸钠溶液中，利用锐孔凝固浴法通过微流体装置将该混合溶液喷射而出，在剪切力、重力及表面张力等力的作用下分化为大量小液滴，随后滴入低浓度(0.8wt％)及高浓度(2.0wt％)氯化钙溶液中分两步与钙离子交联固化得到包裹磁性液态金属微纳米颗粒的海藻酸钙微球。

(4)待充分交联固化后，将新型磁性液态金属海藻酸钙凝胶微球转移到去离子水中，反复洗涤3遍以上，收集完成材料的制备。

本实施例操作的流程图如图1、图2，最终得到的新型磁性液态金属海藻酸钙凝胶微球如图3所示。图3共八个样品，从左向右颜色逐渐变深，是磁性液态金属微纳米颗粒分别按0；2.5；5；10；25；50；100；200mg/ml浓度混入藻酸钠溶液而得，微球的表面光滑、呈现均匀的球形，颜色随着磁性液态金属微纳米颗粒浓度增加而不断加深，CT成像能力随着磁性液态金属微纳米颗粒浓度而增强。

实施例2

本实施例与实施例1的区别仅在于，将实施例1步骤(1)中的铁纳米颗粒替换为铜纳米颗粒。

本实施例制备出包裹含铜纳米颗粒液态金属微纳米颗粒的海藻酸钙凝胶微球。以铜纳米颗粒为功能性纳米颗粒，改善了液态金属的导电、导热性，增加粘附性。

实施例3

本实施例与实施例1的区别仅在于，将实施例1步骤(1)中的Ga_75.5In_24.5液态金属替换为Ga₈₀In₂₀液态金属。