阅读说明：本技术 他汀类化合物及其中间体的制备方法 (Preparation method of statin compound and intermediate thereof ) 是由 杨桂芝 陈雨 傅丽 陈丽姣 于 2019-10-21 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种他汀类化合物及其中间体的制备方法,合成路线引入了一种具有Evans辅基结构的新化合物作为关键中间体,采用JULIA成烯,使E/Z选择性得到改善,脱除辅基时条件温和,可以避免异构化及消除杂质产生,且合成路线简洁,关键中间体(式5化合物、式6化合物)为固体,便于产品纯化及物料科学投放反应,从而得到高纯度产品。(The invention provides a preparation method of statin compounds and intermediates thereof, wherein a new compound with an Evans prosthetic group structure is introduced as a key intermediate in a synthetic route, JULIA is adopted to form alkene, so that the E/Z selectivity is improved, the conditions are mild during prosthetic group removal, isomerization and impurity elimination can be avoided, the synthetic route is simple, the key intermediates (compounds shown in formula 5 and formula 6) are solid, and the product purification and material scientific feeding reaction are facilitated, so that a high-purity product is obtained.)

他汀类化合物及其中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及他汀类化合物及其中间体的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，可用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常，可降低升高的低密度胆固醇，总胆固醇，甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度；可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族型高胆固醇血症的综合治疗，被称为超级他汀。

在治疗中，瑞舒伐他汀以其钙盐给药，并且是单一对映异构体，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，化学名称为双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2∶1)，化学结构式如下：

目前关于瑞舒伐他汀钙的合成报道的路线较多，但大多为避开原研厂家技术保护而研发的一些合成路线。

例如：EP0521471A1报道了如下合成方法：

WO0049014A1公开了如下合成方法：

上述公开的合成路线多步合成中间体为油状物，且大多合成工艺采用WITIG反应，对Z/E选择性控制较差。

CN201910190264公开如下合成方法：

上述线路采用将合成的侧链由烯烃氧化为醛，产量不高，且使用氧化体系，容易造成产品纯度不高。

总体而言，目前的合成路线存在的技术问题有：合成路线复杂，中间体为油状物难以质控纯化，且E/Z选择性还有待改善，难以获得更高的产品纯度。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种他汀类化合物及其中间体的制备方法。合成路线引入了一种具有Evans辅基结构的新化合物作为关键中间体，使得整个合成路线涉及的中间体为固体，便于纯化，而且提供的E/Z选择性得到改善，产品纯度高。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

一方面，本发明提供一种他汀类化合物的制备方法，其包括将式6的化合物转化为式8的化合物：

<式8>

<式6>

其中R为H、烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、C_1-12烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、C_1-6烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、正己基、苯基、苄基等。R可进一步被任意基团取代。

进一步地，式6的化合物在碱作用下氧化反应，反应完成后，经酸调节，分离后，与钙试剂反应，制得式8的化合物。更进一步地，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为THF、二氯甲烷、水、C1-C10醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、二氯甲烷、乙腈和其混合物；优选为THF/水的混合物，二者的体积比为1∶1，1∶2，1∶3，2∶1，3∶1等。

更进一步地，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、磷酸氢钾、氨水等。

更进一步地，所述氧化反应使用的氧化剂包括双氧水、过氧化钠、Fenton试剂等。

更进一步地，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸及其混合物；优选为无机酸如盐酸、硫酸、磷酸或硝酸。更进一步地，所述酸的质量百分比浓度为1～5％，优选为3％。

进一步地，所述分离过程如下：向经酸调节后的混合物中加入醚类溶剂萃取分离，溶剂层浓缩后直接用于与钙试剂反应。醚类溶剂包括MTBE、THF、CPME等。

更进一步地，所述分离过程如下：向经酸调节至pH 9-10后的混合物中加入MTBE(甲基叔丁基醚)萃取分离，MTBE层浓缩后直接用于与乙酸钙反应。

另一方面，本发明提供一种式6的化合物：

<式6>

其中R为H、烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、C_1-12烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、C_1-6烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、正己基、苯基、苄基等。R可进一步被任意基团取代。

又一方面，本发明提供一种式6的化合物的制备方法，其包括将式5的化合物转化为式6的化合物：

<式5>

其中R为H、烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、C_1-12烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、C_1-6烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、正己基、苯基、苄基等。R可进一步被任意基团取代。

进一步地，所述式5的化合物经酸水解制得式6的化合物。更进一步地，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸及其混合物；优选为无机酸如盐酸、硫酸、磷酸或硝酸；更进一步地，所述酸的质量百分比浓度为1～10％，优选为1～5％，优选为5％。更进一步地，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为THF、二氯甲烷、水、C_1-10醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、二氯甲烷、乙腈和其混合物。

另一方面，本发明提供一种式5的化合物：

<式5>

其中R为H、烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、C_1-12烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、C_1-6烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、正己基、苯基、苄基等。R可进一步被任意基团取代。

又一方面，本发明提供一种式5的化合物的制备方法，其包括将式4的化合物和式Z9的化合物反应制备得式5的化合物：

其中R为H、烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、C_1-12烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、C_1-6烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、正己基、苯基、苄基等。R可进一步被任意基团取代。

进一步地，所述式4的化合物和式Z9的化合物在碱的作用下反应，经铵盐淬灭后制得式5的化合物。

更进一步地，所述碱为醇钾/醇试剂、醇钠/醇试剂等；所述醇为C_1-4的醇，例如：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等。所述铵盐为氯化铵等。所述反应在试剂中进行，所述试剂为THF、二氯甲烷、水、C1-C10醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、二氯甲烷、乙腈和其混合物。所述碱在添加至反应体系前，与溶剂进行混合后再滴加。

另一方面，本发明提供一种式4的化合物：

<式4>

其中R为H、烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、C_1-12烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、C_1-6烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、正己基、苯基、苄基等。R可进一步被任意基团取代。

又一方面，本发明提供一种式4的化合物的制备方法，其包括将式3的化合物、DCC、R-吡咯烷酮和DMAP反应制得式4的化合物：

其中R为H、烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、C_1-12烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、C_1-6烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、正己基、苯基、苄基等。R可进一步被任意基团取代。

进一步地，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为水、C1-C10醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和其混合物。所述反应在室温下进行。式3化合物、DCC、R-吡咯烷酮的摩尔比为1∶1∶2。所述DMAP的用量为总反应物的10％wt。

一方面，本发明提供一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，具体步骤如下：

1)式2化合物的制备

PMTA、Na₂CO₃和式1化合物加热反应得到式2化合物；

2)式3化合物的制备

式2化合物、七钼酸胺和H₂O₂搅拌反应得到式3化合物；

3)式4化合物的制备

式3化合物、R-吡咯烷酮、DCC和DMAP反应得到式4化合物；其中R为H、烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、C_1-12烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、C_1-6烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、正己基、苯基、苄基等。R可进一步被任意基团取代；

4)式5化合物的制备

向式4化合物和式Z-9化合物的混合溶液，滴加t-BuOK的THF/t-BuOH溶液，加完继续反应，反应完成后滴加饱和氯化铵淬灭得到式5化合物；

5)式6化合物的制备

式5化合物溶解在THF后，滴加酸，搅拌完成水解得到式6化合物；

6)式7化合物的制备

式6化合物与LiOH和H₂O₂搅拌反应完全后，经后处理所得混合物直接用于下步反应；

7)式8化合物的制备

向上步所得混合物中加入纯化水溶解，滴加乙酸钙溶液，滴加完毕，搅拌反应后，离心，纯化水淋洗甩干，得瑞舒伐他汀钙湿精品；

进一步地，步骤1)中，所述PMTA、Na₂CO₃和式1化合物的摩尔比为1∶1～1.5∶1；优选为1∶1.2∶1；所述加热反应的温度为90℃；所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为水、C_1-10醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、DMF、四氢呋喃、乙腈和其混合物。

进一步地，步骤2)中，所述反应在溶剂中室温下反应，所述溶剂为水、C_1-10醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、DMF、四氢呋喃、乙腈和其混合物。本发明中，所述室温是指温度在15～35℃，例如：25℃、18℃等。

进一步地，步骤3)中，所述式3化合物、R-吡咯烷酮、DCC的摩尔比为1∶1∶2；所述反应在溶剂中，室温下反应，所述溶剂为水、C_1-10醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、DMF、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和其混合物。

进一步地，步骤4)中，所述反应在溶剂中室温下反应，所述溶剂为水、C_1-10醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、DMF、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和其混合物。

进一步地，步骤5)中，所述反应在室温下反应，更进一步地，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸及其混合物；优选为无机酸如盐酸、硫酸、磷酸或硝酸；更进一步地，所述酸的质量百分比浓度为1～10％，优选为1～5％，优选为5％。

进一步地，步骤6)中，式6化合物溶解在THF/H₂O中，与LiOH和H₂O₂搅拌反应完全后，饱和亚硫酸氢钠淬灭双氧水，减压蒸馏除去THF，加入纯化水，经3％HCl调节pH＝9-10，向反应器中加入MTBE，搅拌分液，水相再次经MTBE洗涤一次，40±5℃减压蒸馏至MTBE≤5000ppm，所得混合物直接用于下步反应。

有益效果

本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

本发明提供一种他汀类化合物及其中间体的制备方法。合成路线引入了一种具有Evans辅基结构的新化合物作为关键中间体，采用JULIA成烯，使E/Z选择性得到改善，脱除辅基时条件温和，可以避免异构化及消除杂质产生，且合成路线简洁，关键中间体(式5化合物、式6化合物)为固体，便于产品纯化及物料科学投放反应，从而得到高纯度产品。

目前关于JULIA成烯反应大多需要超低温和价格较贵的强碱，本合成路线所用物料皆为价格低廉或常规易得的试剂，且成烯反应在相对较高的温度下反应，使操作简单，成本低，污染小。

本发明合成瑞舒伐他汀钙过程中，避免了低温反应的苛刻条件(本发明最低仅-40℃)，大部分中间体合成过程在室温下即可进行，更有利于实现工业化生产，合成的产品收率和纯度都得到了提高。

具体实施方式

以下结合具体实施方式，对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为，本发明所述主题范围仅限于以下实施例。

下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有试剂均可来自于商购。

实施例1

化合物2的制备

室温下，PMTA(3.2g，18.0mmol)溶解在DMF(20mL)中，依次加入Na₂CO₃(2.2g，21.6mmol)和化合物1(4g，18mmol)，加热至90℃，反应24h，LC-Ms检测。

加入10mL水后，用10％HCl调节pH＝5-6，用二氯甲烷萃取(40mL×2)，合并有机相，用水(10mL×2)，干燥，40℃下真空浓缩得到油状物，用于下一步。

LC-Ms：[M+H]＝365.20。

化合物3的制备

室温下，上一步油状物中，加入iPrOH(20mL)，依次加入七钼酸胺(1.1g)和H₂O₂(20mL)，加毕，25℃继续搅拌反应18h，Lc-Ms检测反应完全。

加入60mL二氯甲烷萃取分液后，用饱和亚硫酸氢钠淬灭双氧水，分液，并用20mL水洗涤有机相，干燥，40℃真空浓缩得到产品4g，两步总收率56％。

LC-Ms：[M+H]＝397.05

化合物4的制备

室温下，化合物3(4g，10.1mmol)中加入30mL二氯甲烷后，依次加入苄基吡咯烷酮(1.78g，10.1mmol)、DCC(4.16g，20.2mmol)和DMAP(0.4g，10％wt)，加毕继续搅拌18h。真空浓缩，经柱层析纯化(EA/PE＝1∶2)得4.9g产品，收率87％。LC-Ms：[M+Na]＝578.15

化合物5的制备

室温下，化合物4(4.0g，7.20mmol)和Z-9(2.53g，7.20mmol)溶解在40mL THF中，降温至-40℃，滴加t-BuOK(1.1eq)的THF/t-BuOH溶液，加完继续反应4h，滴加10mL饱和氯化铵淬灭，升至室温，搅拌分液，40℃真空浓缩得油状物。油状物经柱层析纯化(EA/PE＝1∶4)得到3.8g白色固体(R＝苄基)，收率78％。

HNMR(CDCl₃，400M)：δ(ppm)：1.30(8H，m)，1.41(3H，s)，1.55(3H，s)，2.68(1H，dd)，3.05(1H，dd)，3.20(1H，dd)，3.30(1H，dd)，3.41(1H，m)，3.51(3H，s)，3.60(3H，s)，4.20(2H，m)，4.51(2H，m)，4.71(1H，m)，5.52(1H，dd)，6.55(1H，d)，7.11(2H，m)，7.25(5H，m)，7.68(2H，m)

化合物6的制备

室温下化合物5(3.5g，5.15mmol)溶解在THF(35mL)，滴加5％的稀盐酸至pH＝2-4，搅拌2h，水解完全。加入EA(50mL)萃取一次，并用饱和食盐水(15mL)洗涤，分液，有机相真空浓缩得3.1g白色固体(R＝苄基)，收率95％。

LC-Ms：[M+H]＝641.15

HNMR(CDCl₃，400M)：δ(ppm)：1.35(2H，m)，1.45(3H，s)，1.60(3H，s)，2.70(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.25(1H，dd)，3.35(1H，dd)，3.42(1H，m)，3.52(3H，s)，3.62(3H，s)，4.21(2H，m)，4.52(2H，m)，4.71(1H，m)，5.52(1H，dd)，6.60(1H，d)，7.15(2H，m)，7.28(5H，m)，7.70(2H，m)

化合物7的制备

0℃下，化合物6(1.1g，1.7mmol)溶解在THF/H₂O中，依次加入LiOH(0.5g，20.8mmol)和H₂O₂(2mL)，搅拌反应完全后，饱和亚硫酸氢钠淬灭双氧水，减压蒸馏除去THF，加入纯化水(3mL/g)，经3％HCl调节pH＝9-10，向反应器中加入MTBE(8mL/g)，搅拌30min，分液，水相再次经MTBE(8mL/g)洗涤一次，40±5℃减压蒸馏至MTBE≤5000ppm，所得水液直接用于下步反应

API的制备

向上步所得水液中加入纯化水(20mL)，控温至25℃，滴加乙酸钙(12.3g)溶液，滴加完毕，搅拌30min，抽滤，纯化水洗涤，得瑞舒伐他汀钙湿精品。50±5℃真空干燥至水分≤3.0％，得0.61g白色固体，两步收率71％，纯度99.9％。

实施例2

化合物2的制备

室温下，PMTA(12.0g，67.5mmol)溶解在DMF(50mL)中，依次加入Na₂CO₃(7.1g，67.5mmol)和化合物1(10g，45.0mmol)，加热至90℃，反应24h反应完全。

加入25mL水后，用10％HCl调节pH＝5-6，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，用水(25mL×2)，干燥，40℃下真空浓缩得到油状物，用于下一步。

化合物3的制备

室温下，上一步油状物中，加入iPrOH(50mL)，依次加入七钼酸胺(2.7g)和H₂O₂(50mL)，加毕，25℃继续搅拌反应18h反应完全。

加入150mL二氯甲烷萃取分液后，用饱和亚硫酸氢钠淬灭双氧水，分液，并用50mL水洗涤有机相，干燥，40℃真空浓缩得到产品12.0g，两步总收率68％。

化合物4的制备

室温下，化合物3(12.0g，30.4mmol)中加入80mL二氯甲烷后，依次加入吡咯烷酮(2.6g，30.4mmol)、DCC(12.5g，60.8mmol)和DMAP(1.2g，10％wt)，加毕继续搅拌20h。真空浓缩，经柱层析纯化(EA/PE＝1∶2)得11.5g产品，收率81％。Lc-Ms：[M+Na]＝488.12

化合物5的制备

室温下，化合物4(10.0g，21.5mmol)和Z-9(7.0g，20.0mmol)溶解在50mL THF中，降温至-40℃，滴加t-BuOK(1.1eq)的THF/t-BuOH溶液，加完继续反应4h，滴加5mL饱和氯化铵淬灭，升至室温，搅拌分液，40℃真空浓缩得油状物。油状物经柱层析纯化(EA/PE＝1∶4)得到10.0g白色固体(R＝H)，收率85％。

Lc-Ms：[M+H]＝591.22

HNMR(CDCl₃，400M)：δ(ppm)：1.31(8H，m)，1.42(3H，s)，1.57(3H，s)，2.70(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.41(1H，m)，3.52(3H，s)，3.60(3H，s)，4.05(2H，t)，4.21(2H，m)，4.55(2H，t)，5.52(1H，dd)，6.55(1H，d)，7.11(2H，m)，7.68(2H，m)

化合物6的制备

室温下化合物5(8.0g，13.5mmol)溶解在THF(100mL)，滴加5％的稀盐酸至pH＝2-4，搅拌2h，水解完全。加入EA(100mL)萃取一次，并用饱和食盐水(50mL)洗涤，分液，有机相真空浓缩得7.0g白色固体(R＝H)，收率94％。

Lc-Ms：[M+H]＝551.20

HNMR(CDCl₃，400M)：δ(ppm)：1.36(2H，m)，1.45(3H，s)，1.61(3H，s)，2.70(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.41(1H，m)，3.52(3H，s)，3.60(3H，s)，4.07(2H，t)，4.22(2H，m)，4.57(2H，t)，5.53(1H，dd)，6.60(1H，d)，7.16(2H，m)，7.71(2H，m)

化合物7的制备

0℃下，化合物6(7.0g，12.7mmol)溶解在THF/H₂O中，依次加入LiOH(3.0g，12.7mmol)和H₂O₂(14mL)，搅拌反应完全后，饱和亚硫酸氢钠淬灭双氧水，减压蒸馏除去THF，加入纯化水(3mL/g)，经3％HCl调节pH＝9-10，向反应器中加入MTBE(8mL/g)，搅拌30min，分液，水相再次经MTBE(8mL/g)洗涤一次，40±5℃减压蒸馏至MTBE≤5000ppm，所得水液直接用于下步反应

API的制备

向上步所得水液中加入纯化水(140mL)，控温至25℃，滴加乙酸钙(70g)溶液，滴加完毕，搅拌30min，抽滤，纯化水洗涤，得瑞舒伐他汀钙湿精品。50±5℃真空干燥至水分≤3.0％，得4.7g白色固体，两步收率75％，纯度99.9％。

可以理解的是，以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式，然而本发明并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神和实质的情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为被包含在本发明的保护范围内。