阅读说明：本技术 一种瑞舒伐他汀叔丁胺盐及其制备方法 (Rosuvastatin tert-butylamine salt and preparation method thereof ) 是由 孙学喜 杨会来 毛杰 于 2020-06-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种瑞舒伐他汀叔丁胺盐及其制备方法,先将3-羟基戊二酸二乙酯的醇羟基进行保护,再在碱性条件下进行水解,进而制得中间体1,将中间体1与1-苯乙胺反应制得手性试剂,经2-碘-2-甲基丙烷酯化,进一步还原制得中间体2,中间体2与氯甲酸甲酯进行取代反应后,与三苯基甲基碘化磷反应制得中间体3,中间体3进一步反应,制得中间体4,中间体4在碱性条件下水解并与叔丁胺反应,制得瑞舒伐他汀叔丁胺盐,本发明制备瑞舒伐他汀叔丁胺盐的制备方法制得的瑞舒伐他汀叔丁胺盐的产率高,且与现有制备方法相比,使用的原料多为价格较低的原料,工艺相对简单,大大降低了瑞舒伐他汀叔丁胺盐的生产成本。(The invention discloses rosuvastatin tert-butylamine salt and a preparation method thereof, alcoholic hydroxyl of diethyl 3-hydroxyglutarate is protected, hydrolysis is carried out under alkaline conditions, an intermediate 1 is further prepared, the intermediate 1 and 1-phenylethylamine react to prepare a chiral reagent, 2-iodine-2-methylpropane esterification is carried out, further reduction is carried out to prepare an intermediate 2, the intermediate 2 and methyl chloroformate are subjected to substitution reaction and then react with triphenyl methyl iodide to prepare an intermediate 3, the intermediate 3 further reacts to prepare an intermediate 4, the intermediate 4 is hydrolyzed under alkaline conditions and reacts with tert-butylamine to prepare the rosuvastatin tert-butylamine salt, the yield of the rosuvastatin tert-butylamine salt prepared by the preparation method of rosuvastatin tert-butylamine salt is high, and compared with the existing preparation method, most of used raw materials are low-price raw materials, the process is relatively simple, and the production cost of the rosuvastatin tert-butylamine salt is greatly reduced.)

一种瑞舒伐他汀叔丁胺盐及其制备方法

技术领域

本发明属于化工医药制备技术领域,具体涉及一种瑞舒伐他汀叔丁胺盐及其制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶,瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官,瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。

现有的瑞舒伐他汀叔丁胺盐制备工艺制备出的瑞舒伐他汀叔丁胺盐产率较低，且制备瑞舒伐他汀叔丁胺盐使用的原料价格较高，使得瑞舒伐他汀叔丁胺盐的制备成本大大提升，进而不利于市场推广。

发明内容

本发明的目的在于提供一种瑞舒伐他汀叔丁胺盐及其制备方法。

本发明要解决的技术问题：

现有的瑞舒伐他汀叔丁胺盐制备工艺制备出的瑞舒伐他汀叔丁胺盐产率较低，且制备瑞舒伐他汀叔丁胺盐使用的原料价格较高，使得瑞舒伐他汀叔丁胺盐的制备成本大大提升，进而不利于市场推广。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种瑞舒伐他汀叔丁胺盐，由如下步骤制成：

步骤S1：将3-羟基戊二酸二乙酯和二甲基甲酰胺加入反应釜中，进行搅拌至3-羟基戊二酸二乙酯完全溶解后，在转速为200～300r/min，温度为30～35℃的条件下，加入咪唑后，加入叔丁基二甲基氯硅烷，进行搅拌30～40min后，加入氢氧化钠和甲醇，在温度为0～5℃的条件下，进行反应20～30min后，加入乙酸酐，在温度为80～85℃的条件下，进行反应1～1.5h，制得中间体1；

反应过程如下：

步骤S2：将步骤S1制得的中间体1和1-苯乙胺加入反应釜中，在转速为200～300r/min，温度为0～3℃的条件下，进行搅拌并加入三乙胺和甲苯，搅拌10～15min，升温至温度为25～30℃的条件下，进行反应8～10h后，加入2-碘-2-氯甲基丙烷继续反应20～30min后，加入醋酸钠并通入四氧化二氮，至四氧化二氮充满反应釜，进行反应1～1.5h后，加入1-金刚烷胺和氢氧化钯，并通入氢气，至氢气充满反应釜后，反应2～3h，制得中间体2；

反应过程如下：

步骤S3：将步骤S3制得的中间体2、氯甲酸甲酯、三乙胺，在转速为100-200r/min，温度-40～-30℃的条件下，进行反应2～3h后，加入三苯基甲基碘化磷和正丁基锂，在温度为-60～-50℃的条件下，进行反应5-8h，制得中间体3；

反应过程如下：

步骤S4：将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛、步骤S3制得的中间体3、乙腈加入反应釜中，在转速为100-200r/min，温度为80～85℃的条件下，进行反应20-25h后，加入氢氟酸在温度为0-5℃的条件下，继续搅拌制得中间体4；

反应过程如下：

步骤S5：将步骤S4制得的中间体4和氢氧化钠溶液加入反应釜中，在温度为60-70℃的条件下，进行反应30-40min后，加入叔丁胺，继续反应1-1.5h，制得瑞舒伐他汀叔丁胺盐。

反应过程如下：

进一步，步骤S1所述的3-羟基戊二酸二乙酯、二甲基甲酰胺、咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷、氢氧化钠、甲醇、乙酸酐的用量质量比为1：3：1.1：1.1：2：1.5：3。

进一步，步骤S2所述的中间体1、1-苯乙胺、三乙胺、甲苯、2-碘-2-甲基丙烷、醋酸钠、1-金刚烷胺、氢氧化钯的用量质量比为3：5：0.5：10：3：3：1：1.5。

进一步，步骤S3所述的中间体2、氯甲酸甲酯、三乙胺、三苯基甲基碘化磷、正丁基锂的用量质量比为2：4：0.5：3：1。

进一步，步骤S4所述的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛、中间体3、乙腈、氢氟酸的用量质量比为3：5：5：1。

进一步，步骤S5所述的中间体4、氢氧化钠溶液、叔丁胺用量质量比为1：2：3。

进一步，一种瑞舒伐他汀叔丁胺盐的制备方法，具体包括如下步骤：

步骤S1：将3-羟基戊二酸二乙酯和二甲基甲酰胺加入反应釜中，进行搅拌至3-羟基戊二酸二乙酯完全溶解后，在转速为200～300r/min，温度为30～35℃的条件下，加入咪唑后，加入叔丁基二甲基氯硅烷，进行搅拌30～40min后，加入氢氧化钠和甲醇，在温度为0～5℃的条件下，进行反应20～30min后，加入乙酸酐，在温度为80～85℃的条件下，进行反应1～1.5h，制得中间体1；

步骤S2：将步骤S1制得的中间体1和1-苯乙胺加入反应釜中，在转速为200～300r/min，温度为0～3℃的条件下，进行搅拌并加入三乙胺和甲苯，搅拌10～15min，升温至温度为25～30℃的条件下，进行反应8～10h后，加入2-碘-2-甲基丙烷继续反应20～30min后，加入醋酸钠并通入四氧化二氮，至四氧化二氮充满反应釜，进行反应1～1.5h后，加入1-金刚烷胺和氢氧化钯，并通入氢气，至氢气充满反应釜后，反应2～3h，制得中间体2；

步骤S3：将步骤S3制得的中间体2、氯甲酸甲酯、三乙胺，在转速为100-200r/min，温度-40～-30℃的条件下，进行反应2～3h后，加入三苯基甲基碘化磷和正丁基锂，在温度为-60～-50℃的条件下，进行反应5-8h，制得中间体3；

步骤S4：将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛、步骤S3制得的中间体3、乙腈加入反应釜中，在转速为100-200r/min，温度为80～85℃的条件下，进行反应20-25h后，加入氢氟酸在温度为0-5℃的条件下，继续搅拌制得瑞舒伐他汀叔丁胺盐；

步骤S5：将步骤S4制得的中间体4和氢氧化钠溶液加入反应釜中，在温度为60-70℃的条件下，进行反应30-40min后，加入叔丁胺，继续反应1-1.5h，制得瑞舒伐他汀叔丁胺盐。

本发明的有益效果：本发明制备瑞舒伐他汀叔丁胺盐，通过3-羟基戊二酸二乙酯和叔丁基二甲基氯硅烷反应，将3-羟基戊二酸二乙酯的醇羟基进行保护，在碱性条件下进行水解，进而与乙酸酐和环制得中间体1，将中间体1与1-苯乙胺反应制得手性试剂，经2-碘-2-甲基丙烷酯化，通过四氧化二氮引入亚硝酸基，在1-金刚烷胺和氢氧化钯的作用下还原制得中间体2，中间体2与氯甲酸甲酯进行取代反应后，与三苯基甲基碘化磷反应制得中间体3，中间体3与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛在乙腈作为溶剂的条件下，进行反应后在氢氟酸的作用下进行脱保护，制得中间体4，中间体4在碱性条件下水解并与叔丁胺，制得瑞舒伐他汀叔丁胺盐，本发明制备瑞舒伐他汀叔丁胺盐的制备方法制得的瑞舒伐他汀叔丁胺盐的产率高，且与现有制备方法相比，使用的原料多为价格较低的原料，工艺相对简单，大大降低了瑞舒伐他汀叔丁胺盐的生产成本。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

一种瑞舒伐他汀叔丁胺盐，由如下步骤制成：

步骤S1：将3-羟基戊二酸二乙酯和二甲基甲酰胺加入反应釜中，进行搅拌至3-羟基戊二酸二乙酯完全溶解后，在转速为200r/min，温度为30℃的条件下，加入咪唑后，加入叔丁基二甲基氯硅烷，进行搅拌30min后，加入氢氧化钠和甲醇，在温度为0℃的条件下，进行反应20min后，加入乙酸酐，在温度为80℃的条件下，进行反应1h，制得中间体1；

步骤S2：将步骤S1制得的中间体1和1-苯乙胺加入反应釜中，在转速为200r/min，温度为0℃的条件下，进行搅拌并加入三乙胺和甲苯，搅拌10min，升温至温度为25℃的条件下，进行反应8h后，加入2-碘-2-甲基丙烷继续反应20min后，加入醋酸钠并通入四氧化二氮，至四氧化二氮充满反应釜，进行反应1h后，加入1-金刚烷胺和氢氧化钯，并通入氢气，至氢气充满反应釜后，反应2h，制得中间体2；

步骤S3：将步骤S3制得的中间体2、氯甲酸甲酯、三乙胺，在转速为100r/min，温度-40℃的条件下，进行反应2h后，加入三苯基甲基碘化磷和正丁基锂，在温度为-60℃的条件下，进行反应5h，制得中间体3；

步骤S4：将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛、步骤S3制得的中间体3、乙腈加入反应釜中，在转速为100r/min，温度为80℃的条件下，进行反应20h后，加入氢氟酸在温度为0℃的条件下，继续搅拌制得瑞舒伐他汀叔丁胺盐；

步骤S5：将步骤S4制得的中间体4和氢氧化钠溶液加入反应釜中，在温度为60℃的条件下，进行反应30min后，加入叔丁胺，继续反应1h，制得瑞舒伐他汀叔丁胺盐。

实施例2

一种瑞舒伐他汀叔丁胺盐，由如下步骤制成：

步骤S1：将3-羟基戊二酸二乙酯和二甲基甲酰胺加入反应釜中，进行搅拌至3-羟基戊二酸二乙酯完全溶解后，在转速为250r/min，温度为33℃的条件下，加入咪唑后，加入叔丁基二甲基氯硅烷，进行搅拌35min后，加入氢氧化钠和甲醇，在温度为3℃的条件下，进行反应25min后，加入乙酸酐，在温度为83℃的条件下，进行反应1.3h，制得中间体1；

步骤S2：将步骤S1制得的中间体1和1-苯乙胺加入反应釜中，在转速为250r/min，温度为2℃的条件下，进行搅拌并加入三乙胺和甲苯，搅拌13min，升温至温度为28℃的条件下，进行反应9h后，加入2-碘-2-甲基丙烷继续反应25min后，加入醋酸钠并通入四氧化二氮，至四氧化二氮充满反应釜，进行反应1.3h后，加入1-金刚烷胺和氢氧化钯，并通入氢气，至氢气充满反应釜后，反应2.5h，制得中间体2；

步骤S3：将步骤S3制得的中间体2、氯甲酸甲酯、三乙胺，在转速为150r/min，温度-35℃的条件下，进行反应2.5h后，加入三苯基甲基碘化磷和正丁基锂，在温度为-55℃的条件下，进行反应6h，制得中间体3；

步骤S4：将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛、步骤S3制得的中间体3、乙腈加入反应釜中，在转速为150r/min，温度为83℃的条件下，进行反应22h后，加入氢氟酸在温度为3℃的条件下，继续搅拌制得瑞舒伐他汀叔丁胺盐；

步骤S5：将步骤S4制得的中间体4和氢氧化钠溶液加入反应釜中，在温度为65℃的条件下，进行反应35min后，加入叔丁胺，继续反应1.3h，制得瑞舒伐他汀叔丁胺盐。

实施例3

一种瑞舒伐他汀叔丁胺盐，由如下步骤制成：

步骤S1：将3-羟基戊二酸二乙酯和二甲基甲酰胺加入反应釜中，进行搅拌至3-羟基戊二酸二乙酯完全溶解后，在转速为300r/min，温度为35℃的条件下，加入咪唑后，加入叔丁基二甲基氯硅烷，进行搅拌40min后，加入氢氧化钠和甲醇，在温度为5℃的条件下，进行反应30min后，加入乙酸酐，在温度为85℃的条件下，进行反应1.5h，制得中间体1；

步骤S2：将步骤S1制得的中间体1和1-苯乙胺加入反应釜中，在转速为300r/min，温度为3℃的条件下，进行搅拌并加入三乙胺和甲苯，搅拌15min，升温至温度为30℃的条件下，进行反应10h后，加入2-碘-2-甲基丙烷继续反应30min后，加入醋酸钠并通入四氧化二氮，至四氧化二氮充满反应釜，进行反应1.5h后，加入1-金刚烷胺和氢氧化钯，并通入氢气，至氢气充满反应釜后，反应3h，制得中间体2；

步骤S3：将步骤S3制得的中间体2、氯甲酸甲酯、三乙胺，在转速为200r/min，温度-30℃的条件下，进行反应3h后，加入三苯基甲基碘化磷和正丁基锂，在温度为-50℃的条件下，进行反应8h，制得中间体3；

步骤S4：将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛、步骤S3制得的中间体3、乙腈加入反应釜中，在转速为200r/min，温度为85℃的条件下，进行反应25h后，加入氢氟酸在温度为5℃的条件下，继续搅拌制得瑞舒伐他汀叔丁胺盐；

步骤S5：将步骤S4制得的中间体4和氢氧化钠溶液加入反应釜中，在温度为70℃的条件下，进行反应40min后，加入叔丁胺，继续反应1.5h，制得瑞舒伐他汀叔丁胺盐。

对比例1

本对例为市场上常见的瑞舒伐他汀叔丁胺盐制备方法。

对实施例1-3和对比例1制备瑞舒伐他汀叔丁胺盐的方法进行产率检测，检测结果如下表1所示；

表1

	实施例1	实施例2	实施例3	对比例1
					产率	63.24％	64.12％	62.85％	38.59％

由上表1可知实施例1-3制备瑞舒伐他汀叔丁胺盐的方法制备出的瑞舒伐他汀叔丁胺盐产率在62.85-64.12％，而对比例1制备瑞舒伐他汀叔丁胺盐的方法制备出的瑞舒伐他汀叔丁胺盐产率在为38.59％，表明发明的方法制备出的瑞舒伐他汀叔丁胺盐产率远远高于对比例1，且该方法使用的原料价格较低，大大减少了瑞舒伐他汀叔丁胺盐的生产成本。

以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。