阅读说明：本技术 一种达沙布韦关键中间体的制备方法 (Preparation method of Dasabovir key intermediate ) 是由 王喆明 谭昊 于 2020-04-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开一种达沙布韦关键中间体的制备方法,化合物A：2-溴苯腈和化合物B：2-吡啶甲酰胺发生取代反应制备底物C：N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺；底物C再与底物D：1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯反应,即制得达沙布韦关键中间体1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。采用化合物A和化合物B反应制备底物C,反应由TEA(三乙胺)、DMEDA(N,N’-二甲基乙二胺)、碘化亚铜参与催化,于80-100℃条件下进行10-20h,降温至25-35℃即终止反应,避免了毒性催化剂、昂贵磷配体的使用,工艺简单,反应条件温和、淬灭容易,收率高,有利于规模化大生产。(The invention discloses a preparation method of a Dasassafvir key intermediate, which comprises the following steps: 2-bromoxynil and compound B: 2-pyridine carboxamide substitution reaction to prepare a substrate C: n- (2-cyanophenyl) picolinamide; substrate C in turn with substrate D: 1-tert-butyl-3, 5-diiodo-2-methoxybenzene reacts to obtain the Dasabovir key intermediate 1- (3-tert-butyl-5-iodo-4-methoxyphenyl) dihydropyrimidine-2, 4(1H,3H) -dione. A substrate C is prepared by reacting a compound A with a compound B, the reaction is catalyzed by TEA (triethylamine), DMDAA (N, N' -dimethylethylenediamine) and cuprous iodide, the reaction is carried out for 10 to 20 hours at the temperature of between 80 and 100 ℃, and the reaction is stopped when the temperature is reduced to between 25 and 35 ℃, so that the use of toxic catalysts and expensive phosphorus ligands is avoided, the process is simple, the reaction conditions are mild, the quenching is easy, the yield is high, and the large-scale production is facilitated.)

一种达沙布韦关键中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种达沙布韦关键中间体的制备方法。

背景技术

N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺，IUPAC name：N-{6-[5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl)-2-methoxy-3-(2-methyl-2-propanyl)phenyl]-2-naphthyl}methanesulfonamide，分子式：C₂₆H₂₇N₃O₅S，CAS：1132935-63-7，是一种非核苷类聚合酶抑制剂，商品名为达沙布韦(Dasabuvir)，是ABT三联抗丙肝药物中的主要成分之一，结构式：

1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮是合成达沙布韦的关键中间体。由1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮合成达沙布韦，可通过如下路径(CN 102746239A)：在微波管中，通过氮气喷射使1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺和碳酸钠溶液的乙醇-甲苯溶液脱气。加入1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物，再继续脱气。密封管，于100℃下微波加热1h。用二氯甲烷稀释，用柠檬酸溶液和盐水洗涤。然后，有机层与(3-巯基丙基)硅胶搅拌。通过Celite过滤，真空浓缩。研磨得目标产物达沙布韦。

1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮可通过N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺和1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯反应制备。现有技术中多集中于1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯合成路线的研究(CN 102746239A；高志博.1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成[J].河北科技师范学院学报,2017,31(1):39-43.)。而N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺合成路线研究不多，通常是由-氨基苯甲腈和2-溴吡啶在Mo(CO)₆、CataCXium A、Pd(OAC)₂、DBU参与下催化合成，其中钼毒性大并且用量大、磷配体CataCXium A较贵、反应收率比较低，只有37％左右。

发明内容

本发明的目的是提供一种达沙布韦关键中间体的制备方法，以解决现有技术的不足。

本发明采用以下技术方案：

一种达沙布韦关键中间体的制备方法，化合物A：2-溴苯腈和化合物B：2-吡啶甲酰胺发生取代反应制备底物C：N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺；底物C再与底物D：1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯反应，即制得1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。

进一步地，化合物A和化合物B发生取代反应制备底物C，具体包括如下步骤：

1)、于25-35℃、搅拌条件下，向0.05-0.2g/ml化合物A的甲苯溶液中加入化合物B，加入三乙胺、N,N'-二甲基乙二胺，脱气10-30min，加入碘化亚铜，脱气10-30min；其中，化合物A、化合物B、三乙胺、N,N'-二甲基乙二胺、碘化亚铜的摩尔比为1～3：1～3：2～4：2～4：0.5～2；

2)、加热至80-100℃搅拌反应10-20h，再降温至25-35℃终止反应；

3)、经后处理得底物C。

更进一步地，步骤3)后处理过程如下：终止反应后，将得到的反应混合物加入乙酸乙酯，加硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土；将洗涤后的乙酸乙酯和滤液合并，用水洗涤，洗涤后的有机层在45-55℃下减压蒸发干燥，得粗品；粗品经一次精制或两次精制后得底物C。

合成路线如下：

本发明的有益效果：

本发明采用化合物A(2-溴苯腈)和化合物B(2-吡啶甲酰胺)反应制备关键底物C(N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺)，底物C再与底物D(1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯)反应制备达沙布韦关键中间体1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。

本发明采用化合物A和化合物B反应制备底物C，反应由TEA(三乙胺)、DMEDA(N,N'-二甲基乙二胺)、碘化亚铜参与催化，于80-100℃条件下进行10-20h，降温至25-35℃即终止反应，避免了毒性催化剂、昂贵磷配体的使用，工艺简单，反应条件温和、淬灭容易，收率高(可达85.0％)，有利于规模化大生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。

实施例1

N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(底物C)的制备

1、在25℃、搅拌条件下，将40g 2-溴苯腈(化合物A)溶于400ml甲苯中，向化合物A的甲苯溶液中，加入26.8g2-吡啶甲酰胺(化合物B)，加入三乙胺(TEA)44.42g、N,N'-二甲基乙二胺(DMEDA)38.66g，脱气20min，加入碘化亚铜(CuI)20.92g，脱气10min。

2、加热至80℃搅拌反应10h，降温至25℃终止反应。

3、将步骤2得到的反应混合物用乙酸乙酯定容至200ml，加4g硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土2次，每次100ml。将洗涤后的乙酸乙酯和滤液合并，总有机层用200ml水洗涤，洗涤后的有机层在50℃下减压蒸发干燥，得粗品。

4、将步骤3得到的粗品用160ml乙酸乙酯溶解，常温析晶，过滤，晶体在50℃下减压蒸发干燥，HPLC检测产物(底物C)纯度为51.2％。

5、将步骤4得到的产物用100ml乙酸乙酯溶解，加4g活性炭过滤，滤液常温重结晶，过滤，晶体在50℃下减压蒸发干燥，HPLC检测产物(底物C)纯度为95.3％。收率为42.2％。

实施例2

底物C的制备

1、在25℃、搅拌条件下，将40g化合物A溶于400ml甲苯中，向化合物A的甲苯溶液中，加入26.8g化合物B，加入TEA44.42g、DMEDA38.66g，脱气20min，加入CuI 20.92g，脱气10min。

2、加热至90℃搅拌反应15h，降温至25℃终止反应。

3、将步骤2得到的反应混合物用乙酸乙酯定容至200ml，加4g硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土2次，每次100ml。将洗涤后的乙酸乙酯和滤液合并，总有机层用200ml水洗涤，洗涤后的有机层在50℃下减压蒸发干燥，得粗品。

4、将步骤3得到的粗品用160ml乙酸乙酯溶解，常温析晶，过滤，晶体在50℃下减压蒸发干燥，HPLC检测产物(底物C)纯度83.1％。

5、将步骤4得到的产物用100ml乙酸乙酯溶解，加4g活性炭过滤，滤液常温重结晶，过滤，晶体在50℃下减压蒸发干燥，HPLC检测产物(底物C)纯度为98.2％。收率为63.5％。

实施例3

底物C的制备

1、在30℃、搅拌条件下，将40g化合物A溶于400ml甲苯中，向化合物A的甲苯溶液中，加入26.8g化合物B，加入TEA44.42g、DMEDA38.66g，脱气20min，加入CuI 20.92g，脱气10min。

2、加热至100℃搅拌反应18h，降温至30℃终止反应。

3、将步骤2得到的反应混合物用乙酸乙酯定容至200ml，加4g硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土2次，每次100ml。将洗涤后的乙酸乙酯和滤液合并，总有机层用200ml水洗涤，洗涤后的有机层在50℃下减压蒸发干燥，得粗品。

4、将步骤3得到的粗品用160ml乙酸乙酯溶解，常温析晶，过滤，晶体在50℃下减压蒸发干燥，HPLC检测产物(底物C)纯度为96.4％。收率为79.1％。

实施例4

底物C的制备

1、在35℃、搅拌条件下，将40g化合物A溶于400ml甲苯中，向化合物A的甲苯溶液中，加入26.8g化合物B，加入TEA44.42g、DMEDA38.66g，脱气20min，加入CuI20.92g，脱气10min。

2、加热至100℃搅拌反应20h，降温至35℃终止反应。

3、将步骤2得到的反应混合物用乙酸乙酯定容至200ml，加4g硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土2次，每次100ml。将洗涤后的乙酸乙酯和滤液合并，总有机层用200ml水洗涤，洗涤后的有机层在50℃下减压蒸发干燥，得粗品。

4、将步骤3得到的粗品用160ml乙酸乙酯溶解，常温析晶，过滤，晶体在50℃下减压蒸发干燥，HPLC检测产物(底物C)纯度为99.1％，收率为85.0％。

实施例5

1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备

在30℃、搅拌条件下，将300g1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯(底物D)溶于3000ml二甲基亚砜(DMSO)中，再加入8g底物C(实施例4制备所得)、329g K₃PO₄、97g尿嘧啶，脱气20min，一次加入13.73gCuI，再次脱气15min。加热到80℃搅拌反应20h。反应结束后，冷却至室温，2000ml水淬灭，搅拌20min。

然后用4N盐酸溶液酸化，至pH4～5。然后用2L乙酸乙酯和1L乙酸乙酯萃取，总有机层用1500ml20wt％Na₂S₂O₃溶液和600ml20wt％盐水溶液清洗。在50℃减压下蒸发至干，得粗品。

粗品用1200ml石油醚分散，搅拌30min，用漏斗抽滤，固体用300ml石油醚洗涤，抽滤至干，在50℃的烘箱中干燥1h，得产物，HPLC检测产物(1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮)纯度为99.2％，收率为85.4％。