阅读说明：本技术 一种医用水凝胶及其制备方法 (Medical hydrogel and preparation method thereof ) 是由 王大明 劳长石 陈张伟 刘长勇 傅岳龙 程星 于 2019-01-10 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种医用水凝胶的制备方法,包括以下步骤：提供明胶的酸性水溶液；在所述明胶的酸性水溶液中添加偶联剂进行第一交联反应,得到明胶/偶联剂溶液,其中,所述偶联剂为含有氨基和/或环氧键的硅烷偶联剂；将所述明胶/偶联剂溶液静置于1-4℃条件下得到明胶/二氧化硅杂化水凝胶；将所述明胶/二氧化硅杂化水凝胶浸泡于特定盐溶液中1-2天,在室温条件下干燥2-3天,得到明胶/二氧化硅增韧水凝胶,其中,所述特定盐溶液为硫酸根、磷酸一氢根、二硫代硫酸根阴离子与铵离子、钠离子形成的盐溶液。(The invention provides a preparation method of medical hydrogel, which comprises the following steps: providing an acidic aqueous solution of gelatin; adding a coupling agent into the acidic aqueous solution of the gelatin to carry out a first crosslinking reaction to obtain a gelatin/coupling agent solution, wherein the coupling agent is a silane coupling agent containing amino and/or epoxy bonds; standing the gelatin/coupling agent solution at 1-4 ℃ to obtain gelatin/silicon dioxide hybrid hydrogel; and (2) soaking the gelatin/silicon dioxide hybrid hydrogel in a specific salt solution for 1-2 days, and drying at room temperature for 2-3 days to obtain the gelatin/silicon dioxide toughened hydrogel, wherein the specific salt solution is a salt solution formed by sulfate radicals, monohydrogen phosphate radicals, dithiosulfate anions, ammonium ions and sodium ions.)

一种医用水凝胶及其制备方法

技术领域

本发明属于水凝胶技术领域，尤其涉及一种医用水凝胶及其制备方法。

背景技术

软骨缺损为骨科临床常见病，关节镜检发现约60％关节有软骨缺损。如不及时治疗，60％-75％的病变可进行性发展为骨性关节炎，严重影响患者的运动功能，甚至终结其职业生涯。由于关节软骨没有血管神经支配，其再生能力非常有限。因此，在生物材料及医学领域，软骨缺损修复一直是研究的热点。迄今为止，软骨缺损修复仍未得到有效解决。自体软骨细胞移植术作为治疗关节软骨缺损的金标准，已得到学者的公认，但存在种子细胞来源有限及二次手术等问题，限制了该项技术在临床的广泛应用。

组织工程学的发展为修复软骨缺损开辟了新的途径。医用水凝胶，尤其是天然高分子医用水凝胶由于其保水性极高、细胞亲和性强等独特性质，成功应用在软骨组织工程领域。目前临床应用的天然高分子水凝胶如明胶水凝胶、I型胶原水凝胶、透明质酸水凝胶、纤维蛋白水凝胶等，由于受其材质所限，主要存在力学性能不佳的缺陷，严重制约了天然高分子医用水凝胶的进一步发展。

为提高天然高分子医用水凝胶的力学性能，研究者大多采用与合成高分子材料复合的方法制备天然高分子/合成高分子复合水凝胶。最近，有研究者利用藻朊酸盐和聚丙烯酰胺研发出一种高弹性和高韧性的水凝胶(Sun JY,Nature,2012.489:133-6)、利用带UV固化系统的3D打印机打印出的维增强水凝胶(Bakarich SE,Applied Materials&Interfaces,2014.6(18):15998-6006)，上述水凝胶均显示较好的力学性能。然而由于合成高分子的存在，使得这类复合水凝胶生物相容性劣于天然高分子水凝胶。同时，由于天然高分子与合成高分子仅在微米级别上进行复合，水凝胶在降解时容易出现两者降解速率不一致而导致力学性能大幅度下降的问题。因此，研制一种新型的力学强韧天然高分子水凝胶解决上述缺陷成为近年来医学和生物材料学领域的一项重要课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种力学性能强韧、生物相容性优、降解性能好的医用水凝胶，旨在解决现有的医用水凝胶力学性能和生物相容性不能兼顾的问题。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明一方面提供一种医用水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

提供明胶的酸性水溶液；

在所述明胶的酸性水溶液中添加偶联剂进行第一交联反应，得到明胶/偶联剂溶液，其中，所述偶联剂为含有氨基和/或环氧键的硅烷偶联剂；

将所述明胶/偶联剂溶液静置于1-4℃条件下得到明胶/二氧化硅杂化水凝胶；

将所述明胶/二氧化硅杂化水凝胶浸泡于特定盐溶液中，使所述明胶/二氧化硅杂化水凝胶中的明胶自发交联，浸泡处理1-2天后，在室温条件下干燥2-3天，得到明胶/二氧化硅增韧水凝胶，其中，所述特定盐溶液为硫酸根、磷酸一氢根、二硫代硫酸根阴离子与铵离子、钠离子形成的盐溶液。

以及，一种医用水凝胶，所述医用水凝胶采用明胶、偶联剂以及特定盐溶液，按照本发明所述方法医用水凝胶的制备方法制成，其中，

所述偶联剂为含有氨基和/或环氧键的硅烷偶联剂，所述明胶与所述偶联剂的氨基端或环氧键端形成共价交联，所述偶联剂的另一端自发交联形成二氧化硅网络；所述明胶之间相互交联缠绕；所述特定盐溶液为硫酸根、磷酸一氢根、二硫代硫酸根阴离子与铵离子、钠离子形成的盐溶液。

本发明提供的医用水凝胶的制备方法，所述明胶与所述偶联剂的氨基端或环氧键端形成共价交联，所述偶联剂的另一端自发交联形成二氧化硅网络，从而形成明胶/二氧化硅水凝胶。进一步的，将所述明胶/二氧化硅杂化水凝胶浸泡在特定盐溶液中，采用所述特定盐溶液中特定的阴阳离子对明胶/二氧化硅水凝胶中的明胶的盐析作用，促使所述明胶分子链缠结，增强所述明胶/二氧化硅杂化水凝胶中明胶的交联作用，大幅提高水凝胶的力学性能，促使所述明胶/二氧化硅水凝胶变得极为强韧。通过本发明方法制备得到的所述高强韧医用水凝胶具有优异并可调控的力学性能、降解性能以及生物相容性，具有很好的临床应用前景。此外，本发明方法操作简单，流程易控，具有很好的产业化前景。

本发明提供的医用水凝胶，采用上述方法制备获得。所述明胶和所述偶联剂中含氨基或环氧键一端形成共价交联，所述偶联剂的另一端酸水解后自发交联形成二氧化硅网络。在此基础上，特别的，采用所述特定盐溶液中特定的阴阳离子对明胶/二氧化硅水凝胶中的明胶的盐析作用，促使所述明胶分子链缠结，增强所述明胶/二氧化硅杂化水凝胶中明胶的交联作用，能够极大增强其强韧性，赋予所述医用水凝胶优异并可调控的力学性能、降解性能以及生物相容性，为组织工程化软骨治疗关节软骨缺损开辟了新途径，拓展了蛋白质类水凝胶的使用范围和实用性，具有很强的创新性和临床意义。

附图说明

图1是本发明实施例提供的医用水凝胶的结构示意图。

具体实施方式

为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

本发明实施例提供了一种医用水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

S01.提供明胶的酸性水溶液；

S02.在所述明胶的酸性水溶液中添加偶联剂进行第一交联反应，得到明胶/偶联剂溶液，其中，所述偶联剂为含有氨基和/或环氧键的硅烷偶联剂；

S03.将所述明胶/偶联剂溶液静置于1-4℃条件下得到明胶/二氧化硅杂化水凝胶；

S04.将所述明胶/二氧化硅杂化水凝胶浸泡于特定盐溶液中，使所述明胶/二氧化硅杂化水凝胶中的明胶自发交联，浸泡处理1-2天后，在室温条件下干燥2-3天，得到明胶/二氧化硅增韧水凝胶，其中，所述特定盐溶液为硫酸根、磷酸一氢根、二硫代硫酸根阴离子与铵离子、钠离子形成的盐溶液。

本发明实施例提供的医用水凝胶的制备方法，所述明胶与所述偶联剂的氨基端或环氧键端形成共价交联，所述偶联剂的另一端自发交联形成二氧化硅网络，从而形成明胶/二氧化硅水凝胶。进一步的，将所述明胶/二氧化硅杂化水凝胶浸泡在特定盐溶液中，采用所述特定盐溶液中特定的阴阳离子对明胶/二氧化硅水凝胶中的明胶的盐析作用，促使所述明胶分子链缠结，增强所述明胶/二氧化硅杂化水凝胶中明胶的交联作用，大幅提高水凝胶的力学性能，促使所述明胶/二氧化硅水凝胶变得极为强韧。通过本发明实施例方法制备得到的所述高强韧医用水凝胶具有优异并可调控的力学性能、降解性能以及生物相容性，具有很好的临床应用前景。此外，本发明实施例方法操作简单，流程易控，具有很好的产业化前景。

具体的，上述步骤S01中，将所述明胶溶于酸性水溶液中形成明胶的酸性水溶液，有利于所述明胶的羧基与氨基将所述偶联剂的环氧键打开，并与之共价交联。具体的，所述明胶的酸性溶液可以通过下述方法制备获得：在38-55℃、具体如50℃下，在0.01N HCl溶液中加入明胶粉末，进行搅拌反应。更具体的，所述明胶的添加量优选在溶液中含量为7-15wt％，更优选为10wt％；所述搅拌反应优选在转速450rpm下搅拌反应1-2小时。

上述步骤S02中，在所述明胶的酸性水溶液中添加偶联剂，发生第一交联反应。其中，所述偶联剂为含有氨基和/或环氧键的硅烷偶联剂。通过所述第一交联反应，使得所述偶联剂的环氧键打开并与所述明胶共价交联；另一方面，在酸性条件性，所述偶联剂能够自发水解生成硅醇键。作为具体优选实施例，所述第一交联反应的方法为：在38-55℃条件下，搅拌反应4-14小时。具体的，在50℃下，在所述明胶的酸性溶液中，滴加γ-(2,3-环氧丙氧基)丙基三甲氧基硅烷(2,3-Epoxypropoxy propyltrimethoxysilicane,GPTMS)，转速450rpm下搅拌反应6-14小时。

上述步骤S03中，将所述明胶/偶联剂溶液静置于1-4℃条件下得到明胶/二氧化硅杂化水凝胶。具体的，所述明胶/偶联剂溶液放置于特氟龙模具中，封口静置。一方面，由于所述明胶在温度降至凝固点约(35℃)以下时，结构由无规则卷曲态逐渐恢复成有序三螺旋结构，从而形成初级明胶网络结构。另一方面，所述硅醇键在该温度下相互交联，所述硅醇键随着时间的推移会相互交联，缓慢形成二氧化硅网络。所述明胶网络结构与所述二氧化硅网络同时发挥作用，得到初级的明胶/二氧化硅水凝胶。此时的明胶/二氧化硅水凝胶，虽然已经有部分网络结构，但该部分网络结构的交联度较差，不满足水凝胶的使用性能，无法作为医用水凝胶使用。

鉴于此，上述步骤S04中，将所述明胶/二氧化硅杂化水凝胶浸泡于特定盐溶液中1-2天，采用所述特定盐离子对明胶/二氧化硅水凝胶中的明胶具有盐析作用，促使所述明胶分子链缠结，增强所述明胶/二氧化硅杂化水凝胶中明胶的交联作用，从而极大提升水凝胶的力学韧性和弹性。

然而并非任意的盐溶液都对明胶/二氧化硅水凝胶中的明胶具有盐析作用，进而促使所述明胶分子链缠结。本发明实施例中，所述特定盐溶液为硫酸根、磷酸一氢根、二硫代硫酸根阴离子与铵离子、钠离子形成的盐溶液。优选的，所述特定盐溶液选自硫酸铵溶液、磷酸一氢钠溶液、二硫代硫酸铵溶液、二硫代硫酸钠溶液中的一种。优选的三种特定盐溶液，具有很好的促使所述明胶分子链缠结的作用，得到的医用水凝胶具有优异的力学韧性和弹性。

具体的，所述特定盐溶液可以通过下述方法制备获得：在室温下，在超纯水中中加入特定盐如硫酸铵粉末，进行搅拌反应。所述搅拌反应优选在转速450rpm下搅拌反应1-2小时。

以所述特定盐溶液的总质量为100％计，特定盐的质量百分含量为5-50％，有利于促进明胶分子链的交联缠绕。若所述特定盐的质量百分含量过低，则不利于引发明胶分子之间的交联缠绕；若所述特定盐的质量百分含量过高，则会导致所述明胶/二氧化硅杂化水凝胶脱水，使得到的产品脱水严重，影响了产品的质量，限制了其用途。更优选的，以所述特定盐溶液的总质量为100％计，特定盐的质量百分含量为15-25％。

上述方法形成的水凝胶中，由于所述偶联剂如GPTMS既充当无机/有机偶联剂，又充当无机成分，因此无机/有机质量比与无机/有机交联程度无法单独调控。而无机/有机质量比主要影响水凝胶的力学性能和生物活性，无机/有机交联程度主要影响水凝胶的降解性能和力学性能。为了进一步优化该水凝胶，使无机/有机质量比与无机/有机交联程度能够独立调控，作为进一步优选实施例，在将所述明胶/二氧化硅杂化水凝胶浸泡于所述特定盐溶液之前，还包括在所述明胶/偶联剂溶液中加入酸水解的硅烷化合物作为额外无机源，进行第二交联反应。添加额外的硅烷化合物后，所述偶联剂能专职偶联剂的作用调控无机/有机交联程度，而通过调节所述硅烷化合物含量来单独调控无机/有机质量比，可以极大地提高无机含量的比例，改善水凝胶力学性能。此外，额外添加的硅烷化合物在酸性条件下水解成硅醇键，这些硅醇键与所述偶联剂的硅醇键交联形成二氧化硅网络结构，加速凝胶的过程，缩短凝胶的反应时间。本发明实施例通过分子杂化形式引入的无机硅网络，使得水凝胶弹性极其优秀，受重力挤压后仍能恢复原状，且力学性能和降解性能可控，比单纯的二氧化硅/明胶杂化水凝胶的韧性更强，不容易捏碎、破碎。与传统微米级无机-有机复合材料相比，杂化材料的无机与有机成分在纳米尺度上进行共价键交联，故两种成分降解速度一致，在体内稳定性良好，且力学性能和降解性能可调控(通过调节明胶/二氧化硅比例和/或偶联剂含量实现)。

具体优选的，所述硅烷化合物选自正硅酸乙酯、四甲氧基硅烷、三甲基乙氧基硅烷、六甲氧基二硅烷、叔丁基二甲基硅烷醇、聚二甲基硅氧烷、甲基三甲氧基硅烷、二乙基磷酰乙基三乙氧基硅烷、γ-甲基丙烯酰氧丙基三甲氧基硅烷中的至少一种，更优选为正硅酸乙酯。

作为具体实施例，在所述明胶/偶联剂溶液中加入酸水解的无机源正硅酸乙酯，进行第二交联反应的方法为：

在常温下，在酸性条件下，进行正硅酸乙酯溶液的水解，使之生成硅醇键。更具体的，所述水解过程包含按照盐酸与正硅酸乙酯的摩尔比为4：1将正硅酸乙酯(液态)加入到盐酸溶液当中，转速450rpm下搅拌反应1小时，其中，所述盐酸溶液采用体积比为3：1的水与HCl(1N)1配制。

将上述水解后的正硅酸乙酯溶液加入到步骤S02搅拌反应完毕的所述明胶/偶联剂溶液中，转速450rpm下搅拌反应15-60min。通过调整正硅酸乙酯溶液的添加量，可调控整个杂化体系中二氧化硅质量百分含量，优选的，所述杂化体系中二氧化硅的质量百分含量为5-40％，从而调控材料的无机/有机质量比。

上述实施例中，各组分按照上述浓度进行配置得到高强韧医用水凝胶，具有较好的力学性能、降解性能以及生物相容性。

相应的，本发明实施例提供了医用水凝胶，所述医用水凝胶采用明胶、偶联剂以及特定盐溶液，按照本发明所述方法制成，其中，

所述偶联剂为含有氨基和/或环氧键的硅烷偶联剂，如图1所示，所述明胶与所述偶联剂的氨基端或环氧键端形成共价交联，所述偶联剂的另一端自发交联形成二氧化硅网络；所述明胶之间相互交联缠绕；所述特定盐溶液选自硫酸根、磷酸一氢根、二硫代硫酸根中的一种。

本发明实施例提供的医用水凝胶，采用上述方法制备获得。所述明胶和所述偶联剂中含氨基或环氧键一端形成共价交联，所述偶联剂的另一端酸水解后自发交联形成二氧化硅网络。在此基础上，特别的，采用所述特定盐溶液中的特定阴阳离子对明胶/二氧化硅水凝胶中的明胶的盐析作用，促使所述明胶分子链缠结，增强所述明胶/二氧化硅杂化水凝胶中明胶的交联作用，能够极大增强其强韧性，赋予所述医用水凝胶优异并可调控的力学性能、降解性能以及生物相容性，为组织工程化软骨治疗关节软骨缺损开辟了新途径，拓展了蛋白质类水凝胶的使用范围和实用性，具有很强的创新性和临床意义。

具体的，所述明胶作为主体组分之一，一方面，在酸性条件下所述明胶的羧基与氨基能与所述含有氨基和/或环氧键的硅烷偶联剂共价键交联，使得二氧化硅以分子杂化形式进入到水凝胶网络之中，提高水凝胶强度及优化其降解性能；同时，由于所述明胶在温度降至凝固点约(35℃)以下时，结构由无规则卷曲态逐渐恢复成有序三螺旋结构，从而形成网络结构(即凝胶)。所述明胶粉末可选用Sigma商品号为G1890-500G的明胶。

所述特定盐溶液为硫酸根、磷酸一氢根、二硫代硫酸根阴离子与铵离子、钠离子形成的盐溶液。所述特定盐溶液作为另一主体组分，发挥重要作用，利用所述特定盐溶液浸泡明胶与偶联剂形成的明胶/二氧化硅水凝胶，促使明胶/二氧化硅水凝胶中的明胶分子链缠结，水凝胶网络中的疏水作用以及微相分离区域等多因素协同作用引起了水凝胶力学性能大幅提升。优选的，所述特定盐溶液选自硫酸铵溶液、磷酸一氢钠溶液、二硫代硫酸铵溶液、二硫代硫酸钠溶液中的一种。

本发明实施例中，所述偶联剂的添加，在无机成分与有机成分共价键交联以及二氧化硅网络的形成过程中发挥至关重要的作用。作为优选实施例，所述偶联剂为γ-(2,3-环氧丙氧基)丙基三甲氧基硅烷、氨丙基三乙氧基硅烷中的至少一种，为了获得性能更好的可注射型水凝胶，所述偶联剂更优选为γ-(2,3-环氧丙氧基)丙基三甲氧基硅烷(2,3-Epoxypropoxy propyltrimethoxysilicane,GPTMS)。具体的，所述偶联剂GPTMS一端的环氧键打开并与所述明胶的羧基和氨基共价键交联，所述偶联剂GPTMS的另一端在酸性条件下会自发水解成Si-OH硅醇键，硅醇键随着时间的推移会相互交联形成Si-O-Si网络结构，从而凝胶。

本发明实施例中，所述高强韧医用水凝胶中各组分之间以相互关联的关系构建网络结构，通过调节明胶/二氧化硅比例以及偶联剂含量可以调控该水凝胶的降解性能与力学强度，调节特定盐溶液溶质的含量可以调控水凝胶的力学韧性及弹性。作为一个具体优选实施例，所述偶联剂与所述明胶的摩尔比为(300-2000)：1，在提高无机/有机交联程度的同时，不会因为偶联剂中无机含量的增加而大幅度降低水凝胶韧性。作为另一个具体优选实施例，所所述医用水凝胶的总重量为100％计，所述医用水凝胶中水的质量百分含量为45-95％，在保证良好的生物相容性的同时，不会因为明胶含量过高而导致水凝胶力学性能不佳。所述医用水凝胶中，明胶含量和特定盐溶液中溶质的质量比为(1-5.5)：1。合适含量的盐溶质，可以增强水凝胶韧性的同时，又不会使水凝胶脱水过多而影响水凝胶生物相容性。当然，应当理解，上述优选实施情形可以存在于同一实施例中。

上述实施方式中，由于所述偶联剂如GPTMS既充当无机/有机偶联剂，又充当无机成分，因此无机/有机质量比与无机/有机交联程度无法单独调控。而无机/有机质量比主要影响水凝胶的力学性能和生物活性，无机/有机交联程度主要影响水凝胶的降解性能和力学性能。为了进一步优化该水凝胶，使无机/有机质量比与无机/有机交联程度能够独立调控，作为优选实施例，所述高强韧医用水凝胶中含有额外无机源以单独调控水凝胶的无机成分含量，所述额外无机源为硅烷化合物，且所述硅烷化合物形成的硅醇键与所述偶联剂的硅醇键交联形成二氧化硅网络结构。添加额外的硅烷化合物后，所述偶联剂能专职偶联剂的作用调控无机/有机交联程度，而通过调节所述硅烷化合物含量来单独调控无机/有机质量比，可以极大地提高无机含量的比例，改善水凝胶力学性能。此外，额外添加的硅烷化合物在酸性条件下水解成硅醇键，这些硅醇键与所述偶联剂的硅醇键交联形成二氧化硅网络结构，加速凝胶的过程，缩短凝胶的反应时间。本发明实施例通过分子杂化形式引入的无机硅网络，使得水凝胶弹性极其优秀，受重力挤压后仍能恢复原状，且力学性能和降解性能可控，比单纯的二氧化硅/明胶杂化水凝胶的韧性更强，不容易捏碎、破碎。与传统微米级无机-有机复合材料相比，杂化材料的无机与有机成分在纳米尺度上进行共价键交联，故两种成分降解速度一致，在体内稳定性良好，且力学性能和降解性能可调控(通过调节明胶/二氧化硅比例和/或偶联剂含量实现)。

具体优选的，所述硅烷化合物选自正硅酸乙酯、四甲氧基硅烷、三甲基乙氧基硅烷、六甲氧基二硅烷、叔丁基二甲基硅烷醇、聚二甲基硅氧烷、甲基三甲氧基硅烷、二乙基磷酰乙基三乙氧基硅烷、γ-甲基丙烯酰氧丙基三甲氧基硅烷中的至少一种，更优选为正硅酸乙酯。

作为优选实施例，所述医用水凝胶形成的杂化体系中，所述二氧化硅与所述明胶的质量比为(0.02-1)：1。在此范围内，可使得二氧化硅网络交联紧密，提高水凝胶强度的同时，不会大幅度降低医用水凝胶韧性，因为过量二氧化硅虽然能提高力学强度，但是也会使水凝胶变脆。

下面结合具体实施例进行说明。

实施例1

一种医用水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

S11.在38-55℃条件下，在0.01N HCl溶液中加入明胶粉末，进行搅拌反应，制备明胶的酸性水溶液；

S12.在50℃下，在所述明胶的酸性溶液中，滴加GPTMS，转速450rpm下搅拌反应6-14小时，进行第一交联反应，得到明胶/偶联剂溶液；

S13.将所述明胶/偶联剂溶液静置于1-4℃条件下得到明胶/二氧化硅杂化水凝胶；

S14.在室温下，在超纯水中加入特定盐如硫酸铵粉末，进行搅拌反应，制备硫酸根离子溶液；将所述明胶/二氧化硅杂化水凝胶浸泡于硫酸根离子溶液中，使所述明胶/二氧化硅杂化水凝胶中的明胶自发交联，浸泡处理1-2天后，在室温条件下干燥2-3天，得到明胶/二氧化硅增韧水凝胶。

实施例2

一种医用水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

S11.在38-55℃条件下，在0.01N HCl溶液中加入明胶粉末，进行搅拌反应，制备明胶的酸性水溶液；

S12.在50℃下，在所述明胶的酸性溶液中，滴加GPTMS，转速450rpm下搅拌反应6-14小时，进行第一交联反应，得到明胶/偶联剂溶液；

S13.将所述明胶/偶联剂溶液静置于1-4℃条件下得到明胶/二氧化硅杂化水凝胶；将水解后的正硅酸乙酯溶液加入到所述明胶/偶联剂溶液中，转速450rpm下搅拌反应15-60min，得到水凝胶杂化体系；

S14.在室温下，在超纯水中加入特定盐如硫酸铵粉末，进行搅拌反应，制备硫酸根离子溶液；将所述水凝胶杂化体系浸泡于硫酸根离子溶液中，使所述水凝胶杂化体系中的明胶自发交联，浸泡处理1-2天后，在室温条件下干燥2-3天，得到明胶/二氧化硅增韧水凝胶。

对比例1

一种医用水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

D11.在38-55℃条件下，在0.01N HCl溶液中加入明胶粉末，进行搅拌反应，制备明胶的酸性水溶液；

D12.在50℃下，在所述明胶的酸性溶液中，滴加GPTMS，转速450rpm下搅拌反应6-14小时，进行第一交联反应，得到明胶/偶联剂溶液；

D13.将所述明胶/偶联剂溶液静置于1-4℃条件下得到明胶/二氧化硅杂化水凝胶。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。