阅读说明：本技术 一种吡拉西坦的有关物质及其分析检测方法 (Piracetam related substance and analytical detection method thereof ) 是由 朱怡君 孙忠华 王兵 于 2020-04-02 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种吡拉西坦的有关物质、制备方法及其分析方法,该有关物质为首次报道,制备方法操作简便可行。本发明提供的分析方法可有效分离有关物质与吡拉西坦,能有效提高产品质。(The invention discloses a piracetam related substance, a preparation method and an analysis method thereof, wherein the related substance is reported for the first time, and the preparation method is simple and feasible to operate. The analysis method provided by the invention can effectively separate related substances and piracetam and can effectively improve the yield and quality.)

一种吡拉西坦的有关物质及其分析检测方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种吡拉西坦有关物质，以及该有关物质的制备方法和分析检测方法。

背景技术

吡拉西坦(Piracetam)是4-氨基丁酸衍生物，商品名为脑康复。最早由比利时UCB研究所于1963年研制合成，1971年上市，国内70年代引进，1980年由东北制药总厂首先仿制成功。研究表明，吡拉西坦具有激活、保护和修复神经细胞的作用，是作用于中枢神经系统的药物及促智药，对多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍、老年性痴呆、儿童智能发育迟缓等有明显改善作用。

其结构式如下所示：

目前报道的吡拉西坦的合成方法较多，但工业化还是CN1094485公布的路线：以吡咯烷酮和氯乙酸酯为起始物料，缩合、氨解制得。

现有技术基本都是围绕吡拉西坦的制备方法，并未公开吡拉西坦的副产物(有关物质)及其制备，分析方法，这种现状也进一步限制了吡拉西坦尚未建立统一的质量标准。

因而，在药品质量研究中，对已知药物的副产物(有关物质)的研究，分析与检测是药品质量把控的关键环节。根据药品注册管理的有关规定，在药品的生产或是储存过程中很有可能产生副产物(有关物质)，药物的副产物(有关杂质)一般来源三类，其一是反应起始原料中混入有关杂质，跟随后续反应产生，其二是多种反应原料，中间体反应产生，其三是药品在不稳定因素的诱导下(例如：高温，高湿，光照等)产生的降解产物。这些副产物的产生，存在会直接影响药品的药效，甚至还会带来不良反应的风险，影响人体健康。

由于药物的副产物(有关物质)无法预期，需要大量的摸索实验条件，并借助药物合成，分析等多种手段，因此，药物的副产物(有关物质)的产生，具体结构，分析，检测方法也一直是药品质量分析与检测中的难点。

发明内容

发明人在对吡拉西坦注射液的稳定性考察中，在光照条件下，意外发现产物含量下降，纯度降低的现象，究其原因可能是吡拉西坦在特定的环境下发生光降解反应，产生副产物。发明人进而加大破坏性试验强度，富集副产物，经过分离，结构确认，发现两个现有技术未见报道的新化合物。

本发明的目的还在于提供一种吡拉西坦光降解产物的制备和分析方法，上述方法可有效用于吡拉西坦及其注射剂的有关物质检测，有利于提高吡拉西坦及其注射液的质量标准，提高人民用药安全性。

为了实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：一种吡拉西坦的光降解产物，化学结构式如下：

本发明提供一种上述吡拉西坦光降解产物的制备方法，包括如下步骤：

(1)光照破坏样品制备：将吡拉西坦(10g)光照破坏降解，先经240瓦小时/平方米的紫外光照射12-16h，再经120万Lx的日光灯照射10-15h；

(2)降解产物富集：将上步光照破坏产物(9g)溶于水(10ml)中，加入甲醇(50ml)析出固体，抽滤得粗品，其中光照破坏产物与水的质量体积比为1g：(1-5ml)，优选1g：(1-2ml)；

(3)降解产物纯化：将上述降解产物粗品用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷：甲醇(5:1)洗脱，浓缩即得产物。

本发明提供一种上述吡拉西坦光降解产物的液相分析检测方法，包括如下参数：

色谱柱：Agilent Extend-C18(4.6mm×250mm，5μm)；

流动相：甲醇-水(10:90)；

流动相流速：1.0mL/min；

检测波长：210nm

柱温：40℃；

进样量：10μL。

上述色谱条件下，所述光降解产物能与吡拉西坦完全分离，可以在吡拉西坦有关物质检查中作为对照品。

本发明取得的有益效果：

(1)本发明提供了一种吡拉西坦的光降解物质，该化合物为首次报道，属于新化合物，其次，本发明提供的所述光降解产物的制备方法，该方法简单可行，反应重现性好，收率高；

(2)本发明提供的液相分析方法能快速检测出上述降解产物，其色谱峰与吡拉西坦色谱峰分离度大于2.0，可有效区分降解产物和吡拉西坦，可以提供稳定，可靠的吡拉西坦注射液分析方法。

附图说明

图1为本发明光降解产物产物氢谱数据归属图；

图2为本发明光降解产物LCMS数据归属图。

图3为本发明光降解产物与吡拉西坦液相色谱图。

具体实施方式

下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1：吡拉西坦光降解产物的制备和结构确证：

取10g吡拉西坦原料药均匀置于表面皿中，先经240瓦小时/平方米的紫外光下照射15h，再于光照强度120万Lx日光灯下照射13h；将上述光降解固体溶于水(10ml)中，加入甲醇，析出固体，抽滤得到光降解产物粗品约6.1g；上述粗品用100-200目硅胶柱层析纯化得白色固体约1g，收率约10％，HPLC纯度94.164％。

产品表征：

LC-MS显示[M+H]⁺为m/z 176.1，表明目标分子量为175.1，结合核磁特征可得分子式为C₆H₁₁N₂O₄。

¹HNMR(D₂O,400MHz):δ3.80(s,2H),3.00(s,2H),2.26(s,2H),1.84(s,2H)。综合确证光降解氧化产物结构如下：

实施例2：吡拉西坦光降解产物与吡拉西坦分析检测：

色谱柱：Agilent Extend-C18(4.6mm×250mm，5μm)；

流动相：甲醇-水(10:90)；

流动相流速：1.0mL/min；

检测波长：210nm

柱温：40℃；

进样量：10μL

采用上述分析方法可有效分离吡拉西坦光降解产物与吡拉西坦，二者良好分离，光降解产物出峰时间为2.411min，吡拉西坦出峰为3.893min。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。