阅读说明：本技术 一种联产n-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺的制备方法 (Preparation method for co-production of N-methyl-2-fluoroaniline and crystalline sulfanilamide ) 是由 刘涛 张中涛 徐海 于 2020-03-31 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种联产N-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺的制备方法,包括如下步骤：S1、取邻氟苯胺、对乙酰胺基苯磺酰氯、缚酸剂进行缩合反应得到得物质A；S2、取物质A与甲基化试剂、碱性物质进行甲基化反应,接着进行氨基脱保护得到物质B；最后取物质B与胺化剂进行氨解反应得到N-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺。本发明以邻氟苯胺和对乙酰胺基苯磺酰氯为原料,同步制得N-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺两种物质,且收率较高。(The invention discloses a preparation method for co-producing N-methyl-2-fluoroaniline and crystalline sulfanilamide, which comprises the following steps: s1, carrying out condensation reaction on o-fluoroaniline, p-acetamido benzene sulfonyl chloride and an acid-binding agent to obtain a substance A; s2, performing methylation reaction on the extract substance A, a methylation reagent and an alkaline substance, and performing amino deprotection to obtain a substance B; and finally, carrying out ammonolysis reaction on the substance B and an aminating agent to obtain the N-methyl-2-fluoroaniline and the crystalline sulfanilamide. The invention takes o-fluoroaniline and p-acetamido benzene sulfonyl chloride as raw materials to synchronously prepare two substances, namely N-methyl-2-fluoroaniline and crystal sulfanilamide, and has higher yield.)

一种联产N-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种联产N-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺的制备方法。

背景技术

N-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺是重要的化工中间体、原料。N-甲基-2-氟苯胺每年用量激增，市场需求很大。结晶磺胺是合成磺胺类药物的主要原料，也是除草剂磺草灵的中间体，也可以直接用作兽药使用。

目前，N-甲基-2-氟苯胺合成方法很多，大致可以分为以下路线：

1、文献(CatalysisScience&Technology,6(22),7956-7966；2016)中以邻氟苯胺为原料，与碳酸二甲酯反应制备N-甲基-2-氟苯胺，但是很难控制反应条件，以二甲基取代为主。该合成路线收率太低，N-甲基-2-氟苯胺的总收率约为5％，不易工业生产，其合成路线如下路线1所示：

2、文献(OrganicLetters,14(15),3948-3951；2012)中以邻氟苯胺为原料，在-78℃无水无氧条件下与硫酸二甲酯反应得到目标产物。该合成路线反应条件苛刻，不易工业生产，N-甲基-2-氟苯胺的总收率约为85％，其合成路线路线2所示：

3、发明专利CN107973721以邻氟苯胺为原料，在缚酸剂作用下与多聚甲醛反应得到中间体1，中间体1氢气还原得到目标产物。该合成路线需要使用氢气和缚酸剂，生成成本较高，存在一定的安全隐患N-甲基-2-氟苯胺的总收率约为83％，其合成路线如路线3所示：

结晶磺胺工业生产方法单一，其具体合成路线为：以乙酰苯胺为原料，与氯磺酸反应得到中间体1，中间体1与氨水反应得到中间体2，中间体2水解得到结晶磺胺。该合成路线较长，生成成本较高。结晶磺胺的总收率约为90％，其合成路线如路线4所示：

综上所述，目前N-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺在生产过程中往往存在不易控制副产物多取代甲基产生、生产成本较高、不易操作或三废较多等问题。因此需要提供新的制备方法。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种联产N-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺的制备方法，本发明以邻氟苯胺和对乙酰胺基苯磺酰氯为原料，同步制得N-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺两种物质，且收率较高。

本发明提出的一种联产N-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺的制备方法，包括如下步骤：

S1、取邻氟苯胺、对乙酰胺基苯磺酰氯、缚酸剂进行缩合反应得到得物质A；

S2、取物质A与甲基化试剂、碱性物质进行甲基化反应，接着进行氨基脱保护得到物质B；最后取物质B与胺化剂进行氨解反应得到N-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺；

其中，物质A、物质B的结构式如下所示：

上述“氨解反应”是指含各种不同官能团的有机化合物在胺化剂的作用下生成胺类化合物的过程。

优选地，在S1中，缚酸剂包括三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺等。

优选地，在S1中，缚酸剂为三乙胺。

优选地，在S2中，甲基化试剂包括碘甲烷、溴甲烷或硫酸二甲酯等。

优选地，在S2中，甲基化试剂为碘甲烷。

优选地，在S2中，碱性物质包括氢化钠、甲基锂或丁基锂等。

优选地，在S2中，碱性物质为氢化钠。

上述氢化钠可从市场购得，通常为氢化钠的油溶液，所述油为煤油、液状石蜡等。

优选地，在S2中，胺化剂为氨水。

优选地，在S1中，缩合反应的温度为室温，反应时间为2-3h。

优选地，在S2中，甲基化反应的温度为-5至0℃，反应时间为2-4h。

优选地，在S2中，氨基脱保护反应的温度为25-60℃，反应时间为5-30min。

优选地，在S2中，氨解反应的时间为4-5h。

优选地，在S1中，邻氟苯胺、对乙酰胺基苯磺酰和缚酸剂的摩尔比为1:1.01-1.1:1.1-1.5。

优选地，在S2中，物质A、甲基化试剂和碱性物质的摩尔比为1:1.05-1.5:1.05-2.0。

优选地，在S2中，物质B和胺化剂的摩尔比为1:1.5-5.0。

优选地，在S1中，缩合反应的反应溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基苯胺等。

优选地，在S2中，甲基化的反应溶剂为四氢呋喃或N.N-二甲基苯胺。

优选地，在S1中，物质A的具体制备步骤包括：取邻氟苯胺、对乙酰胺基苯磺酰氯溶于反应溶剂中，加入缚酸剂，进行缩合反应得到物质A。

优选地，进行缩合反应后，纯化得到物质A。

优选地，纯化的具体步骤为：进行缩合反应后，加入二氯甲烷和水萃取，取二氯甲烷层，洗涤，干燥，浓缩得到物质A。

优选地，在S2中，物质B的具体制备步骤包括：取物质A、甲基化试剂、反应溶剂混匀，加入碱性物质混匀，进行甲基化反应，然后加水淬灭反应，除去反应溶剂，进行氨基脱保护反应得到物质B。

在制备物质B时，不进行纯化，直接进行下一步氨解反应。

优选地，在S2中，氨解反应的具体步骤包括：取物质B与胺化剂混匀，回流进行氨解反应，然后析晶，过滤取滤饼得到结晶磺胺，取滤液用有机溶剂萃取，取有机层浓缩得到N-甲基-2-氟苯胺。

优选地，有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等。

优选地，析晶温度为0-5℃。

有益效果：

1.本发明创造性的以邻氟苯胺和对乙酰胺基苯磺酰氯为原料经缩合反应得到物质A，物质A将甲基化和氨基脱保护反应得到物质B，物质B经氨解反应同步制得了N-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺两种物质，减少了生产的成本和周期，利于原子经济学，且N-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺的收率均较高，N-甲基-2-氟苯胺的收率达到83％，结晶磺胺的收率达到85％；

2.本发明的原料便宜、易得；路线短，操作简单、后处理简便；并且简化了操作流程、减少了对环境的污染，适合工业大批量生产。

附图说明

图1为本发明的合成路线图。

具体实施方式

下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。

实施例1

一种联产N-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺的制备方法，包括如下步骤：

S1、取邻氟苯胺11.1g(0.1mol)、对乙酰胺基苯磺酰氯23.8g(0.102mol)溶于200mL二氯甲烷中，将体系降温至0℃，滴加三乙胺11.1g(0.11mol)，滴加完毕后，调节温度为室温，搅拌2h进行缩合反应，然后加入100mL二氯甲烷和100mL水混匀，静置分层进行萃取，取二氯甲烷层，用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到29.6g物质A，收率为96％；

S2、取物质A 18.5g(0.06mol)、碘甲烷9.4g(0.066mol)溶解于200mL四氢呋喃中，体系降温至0℃，分批加入质量分数为60％氢化钠油溶液2.9g(氢化钠为0.072mol)混匀，然后于0℃保温搅拌2h进行甲基化反应，然后滴加50mL水淬灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃，四氢呋喃可以回收再利用，于45℃保温搅拌20min进行氨基脱保护反应得到物质B，不进行纯化处理；

最后取所有物质B(理论值为0.06mol)于反应瓶中，加入质量分数为28％的氨水溶液22.5g(NH₃·H₂O为0.18mol)，回流进行氨解反应4h，然后降温至2℃析晶，抽滤取滤饼水洗，干燥得到8.6g类白色固体即为结晶磺胺，取滤液用二氯甲烷萃取2次，每次二氯甲烷的用量为50mL，合并有机层，然后用50mL30℃的水洗涤去除残留的结晶磺胺，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，浓缩得到6.4g淡黄色液体即为N-甲基-2-氟苯胺；结晶磺胺的总收率为83％，N-甲基-2-氟苯胺的总收率为85％。

取实施例1制得的物质A、结晶磺胺和N-甲基-2-氟苯胺进行核磁检测，结果如下：

物质A核磁检测的结果为：¹H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ(ppm):10.20(s,1H),9.66(s,1H),7.68-7.72(d,4H),6.65-6.93(m,4H),2.06(s,3H)；

结晶磺胺核磁检测的结果为：¹H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ(ppm):7.54(dd,2H),6.88(s,1H),6.57(dd,2H),6.06(s,2H)；

N-甲基-2-氟苯胺核磁检测的结果为：¹H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ(ppm):6.99(t,2H),6.72(s,1H),6.65-6.69(m,2H),2.64(s,3H)。

实施例2

一种联产N-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺的制备方法，包括如下步骤：

S1、取邻氟苯胺1.11kg(10.0mol)、对乙酰胺基苯磺酰氯2.4kg(10.2mol)溶于40000mL二氯甲烷中，将体系降温至0℃，滴加三乙胺1.1kg(11.0mol)，滴加完毕后，调节温度为室温，搅拌3h进行缩合反应，然后加入10000mL二氯甲烷和10000mL水混匀，静置分层进行萃取，取二氯甲烷层，用10000mL饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到3022g物质A，收率为98％；

S2、取物质A 1850g(6mol)、碘甲烷9400g(6.6mol)溶解于20000mL四氢呋喃中，体系降温至0℃，分批加入质量分数为60％氢化钠油溶液2900g(氢化钠为7.2mol)混匀，然后于0℃保温搅拌4h进行甲基化反应，然后滴加5000mL水淬灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃，四氢呋喃可以回收再利用，于45℃保温搅拌30min进行氨基脱保护反应得到物质B，不进行纯化处理；

最后取所有物质B(理论值为6mol)于反应瓶中，加入质量分数为28％的氨水溶液22500g(NH₃·H₂O为18.0mol)，回流进行氨解反应5h，然后降温至2℃析晶，抽滤取滤饼水洗，干燥得到868g类白色固体即为结晶磺胺，取滤液用二氯甲烷萃取2次，每次二氯甲烷的用量为5000mL，合并有机层，然后用5000mL30℃的水洗涤去除残留的结晶磺胺，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，浓缩得到646g淡黄色液体即为N-甲基-2-氟苯胺；结晶磺胺的总收率为84％，N-甲基-2-氟苯胺的总收率为86％。

实施例3

一种联产N-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺的制备方法，包括如下步骤：

S1、取邻氟苯胺11.1g(0.1mol)、对乙酰胺基苯磺酰氯25.7g(0.11mol)溶于200mL四氢呋喃中，将体系降温至0℃，滴加三乙胺15.1g(0.15mol)，滴加完毕后，调节温度为室温，搅拌2.5h进行缩合反应，然后加入100mL二氯甲烷和100mL水混匀，静置分层进行萃取，取二氯甲烷层，用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到29.9g物质A，收率为97％；

S2、取物质A 18.5g(0.06mol)、碘甲烷8.6g(0.063mol)溶解于200mL四氢呋喃中，体系降温至0℃，分批加入质量分数为60％氢化钠油溶液2.5g(氢化钠为0.063mol)混匀，然后于-5℃保温搅拌3h进行甲基化反应，然后滴加50mL水淬灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃，四氢呋喃可以回收再利用，于25℃保温搅拌30min进行氨基脱保护反应得到物质B，不进行纯化处理；

最后取所有物质B(理论值为0.06mol)于反应瓶中，加入质量分数为28％的氨水溶液11.25g(NH₃·H₂O为0.09mol)，回流进行氨解反应4.5h，然后降温至5℃析晶，抽滤取滤饼水洗，干燥得到8.5g类白色固体即为结晶磺胺，取滤液用甲苯萃取2次，每次甲苯的用量为50mL，合并有机层，然后用50mL30℃的水洗涤去除残留的结晶磺胺，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，浓缩得到6.3g淡黄色液体即为N-甲基-2-氟苯胺；结晶磺胺的总收率为82％，N-甲基-2-氟苯胺的总收率为84％。

实施例4

一种联产N-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺的制备方法，包括如下步骤：

S1、取邻氟苯胺11.1g(0.1mol)、对乙酰胺基苯磺酰氯24.5g(0.105mol)溶于200mL二氯甲烷中，将体系降温至5℃，滴加三乙胺12.1g(0.12mol)，滴加完毕后，调节温度为室温，搅拌2.7h进行缩合反应，然后加入100mL二氯甲烷和100mL水混匀，静置分层进行萃取，取二氯甲烷层，用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到30.2g物质A，收率为98％；

S2、取物质A 18.5g(0.06mol)、碘甲烷12.8g(0.09mol)溶解于200mL的N.N-二甲基苯胺中，体系降温至-5℃，分批加入质量分数为60％氢化钠油溶液4.8g(氢化钠为0.12mol)混匀，然后于-2℃保温搅拌3.5h进行甲基化反应，然后滴加50mL水淬灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃，四氢呋喃可以回收再利用，于60℃保温搅拌5min进行氨基脱保护反应得到物质B，不进行纯化处理；

最后取所有物质B(理论值为0.06mol)于反应瓶中，加入质量分数为28％的氨水溶液37.5g(NH₃·H₂O为0.3mol)，回流进行氨解反应4.8h，然后降温至0℃析晶，抽滤取滤饼水洗，干燥得到8.7g类白色固体即为结晶磺胺，取滤液用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯的用量为50mL，合并有机层，然后用50mL30℃的水洗涤去除残留的结晶磺胺，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，浓缩得到6.5g淡黄色液体即为N-甲基-2-氟苯胺；结晶磺胺的总收率为84％，N-甲基-2-氟苯胺的总收率为86％。

由上表可以看出，本发明具有良好的耐磨性，且同时具有良好的机械性能。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。