阅读说明：本技术 一种稳定性同位素13c标记1,4-二硫-2，5-二醇的合成方法 (Stable isotope13Method for synthesizing C-labeled 1, 4-dithio-2, 5-diol ) 是由 伍君 陈雨雷 方宁静 张�雄 阮善龙 刘大成 于 2020-05-11 设计创作，主要内容包括：一种稳定性同位素<Sup>13</Sup>C标记1,4-二硫-2,5-二醇的合成方法,以<Sup>13</Sup>C标记氯乙醇为原料与氧化剂反应得到中间体<Sup>13</Sup>C标记氯乙醛溶液,再将所得中间体<Sup>13</Sup>C标记氯乙醛溶液与硫氢化钠反应得到<Sup>13</Sup>C标记1,4-二硫-2,5-二醇。本发明不仅提供了一种反应条件温和,反应装置简单,工艺便于控制,产品提纯方便的1,4-二硫-2,5-二醇合成方法,同时也为稳定性同位素<Sup>13</Sup>C标记的1,4-二硫-2,5-二醇的合成提供了便捷方法,同样可应用于放射性同位素<Sup>14</Sup>C标记的1,4-二硫-2,5-二醇合成。(Stable isotope 13 A method for synthesizing C-labeled 1, 4-dithio-2, 5-diol, to 13 Reacting C-labeled chloroethanol serving as raw material with an oxidant to obtain an intermediate 13 C marking chloroacetaldehyde solution, and then adding the obtained intermediate 13 C-labeled chloroacetaldehyde solution reacts with sodium hydrosulfide to obtain 13 C marks 1, 4-dithio-2, 5-diol. The invention not only provides a method for synthesizing 1, 4-dithio-2, 5-diol with mild reaction conditions, simple reaction device, convenient process control and convenient product purification, but also provides stable isotope 13 The synthesis of C-labelled 1, 4-dithio-2, 5-diols provides a convenient method, which is equally applicable to radioisotopes 14 C-labeled 1, 4-dithio-2, 5-diol.)

一种稳定性同位素13C标记1,4-二硫-2，5-二醇的合成方法

技术领域

本发明涉及一种同位素标记合成1,4-二硫-2，5-二醇的方法，具体涉及一种稳定性同位素¹³C标记1,4-二硫-2，5-二醇的合成方法。

背景技术

1,4-二硫-2，5-二醇是一种重要的有机化工原料和中间体，在医药、香料、有机合成等行业都有广泛的市场，特别是在香料化合物有着很大的发展前景。目前国内生产1,4-二硫-2，5-二醇的方法很少，合成1,4-二硫-2，5-二醇的反应普遍存在起始原料单一固定的现象，这种情况导致同位素标记合成1,4-二硫-2，5-二醇-¹³C₄和1,4-二硫-2，5-二醇-¹⁴C₄成本大甚至难以实现，这对1,4-二硫-2，5-二醇及其衍生物要进行更深入的药理、环境以及代谢研究所需的相应同位素标记化合物的合成非常不利。

现有的合成1,4-二硫-2，5-二醇方法主要有：如ZongqiangWang(Chem.Commun.,2014,50,7004--7006)，采用氯乙醛滴加到硫氢化钠水溶液中，反应得到巯基乙醛中间体，该反应操作简单，产品收率可达75.3％，巯基乙醛还需要进一步合成才能得到1,4-二硫-2，5-二醇，在巯基乙醛转换成1,4-二硫-2，5-二醇的这一过程中，工艺操作复杂，副产物增多。如2003年陈海涛,孙宝国,梁梦兰,等在《北京工商大学学报》发表的论文“1,4-二噻烷类香料化合物的合成及其在食品中的应用”提及1,4-二硫-2，5-二醇的广阔应用前景，文中提到将采用氯乙醛滴加到硫氢化钠水溶液中，反应得到1,4-二硫-2，5-二醇，但未有详细反应数据，且反应以氯乙醛为原料，不适合实验室以及工业合成同位素标记的该化合物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种反应原料廉价易得，反应条件温和，反应装置简单，便于操作，产品提纯方便的稳定性同位素¹³C标记1,4-二硫-2，5-二醇合成方法，所得同位素标记合成产物和各种稳定同位素标记中间体未见文献报道，且同位素丰度不会再合成过程中被稀释，有效降低了生产成本。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案如下：一种稳定性同位素¹³C标记1,4-二硫-2，5-二醇的合成方法，包括以下步骤：

(1)在干燥的单口烧瓶中加入¹³C标记氯乙醇为原料，加入二氯甲烷，在-10℃下加入氧化剂，加完后自然升温反应，反应完全后，所得反应液加入硅藻土搅拌，过滤，并用二氯甲烷洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并，所得溶液加入等体积乙醚，冰水浴中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH值＝7-8，过滤，并用乙醚洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并，所得溶液10℃下旋干，得粗品，加入乙醚打浆粗品，过滤，滤液直接上硅胶柱层析，用乙醚过柱，收集层析液，加水，旋干，得含有白色固体的粗品，用水洗涤，过滤，得中间体¹³C标记氯乙醛溶液；

(2)在干燥的单口烧瓶中加入硫氢化钠，加水溶解，在-10℃下滴加步骤(1)所得中间体¹³C标记氯乙醛溶液，滴加过程中有固体生成，当反应液的pH值＝8-9，停止滴加，过滤，得中间体2；

(3)在干燥的单口烧瓶中加入硫氢化钠，加水溶解，在-10℃下滴加步骤(1)所得中间体¹³C标记氯乙醛溶液，滴加过程中有固体生成，当反应液的pH值＝8-9，停止滴加，过滤，得中间体3；

(4)将步骤(2)所得中间体2和步骤(3)所得中间体3混和，加入甲醇-10℃下打浆，过滤，滤饼用冰甲醇洗涤，过滤，所得滤饼拉干，得¹³C标记1,4-二硫-2,5-二醇。

优选地，步骤(1)中，所述¹³C标记氯乙醇、二氯甲烷和氧化剂的投料摩尔比为1：18-22：0.8-1.2。

优选地，步骤(1)中，氧化剂为戴斯-马丁氧化剂、氯铬酸吡啶盐、三氧化硫吡啶或9-BBN中的至少一种。

优选地，步骤(1)中，硅藻土的投入量为反应液的1/3-2/3。

优选地，步骤(2)中，所述硫氢化钠质量分数为70％，为二水合物。

优选地，步骤(3)中，所述硫氢化钠质量分数为70％，为二水合物。

本发明之稳定性同位素¹³C标记1,4-二硫-2，5-二醇的合成方法应用于放射性同位素¹⁴C标记的1,4-二硫-2，5-二醇合成。

本发明反应进程如下：

注：*为稳定性同位素¹³C或放射性同位素¹⁴C。

相对于现有技术，本发明有益效果如下：避免使用复杂或不易得的标记化合物作为起始原料，直接使用市面上容易得到的标记乙酸作为起始原料，使合成成本大大降低；合成的¹³C标记1,4-二硫-2，5-二醇纯度≥98％，标记点丰度≥99％；既可填补国内空白，同样可应用于放射性同位素¹⁴C标记1,4-二硫-2，5-二醇的合成；又有助于满足国内和国际市场的巨大需要；工艺反应条件温和，可实现最大化得到高纯度1,4-二硫-2，5-二醇，且直接由氯乙醛一步合成，大大缩短反应时间，省时省力，有效降低生产成本，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

本发明实施例所使用的化学试剂，如无特殊说明，均通过常规商业途径获得。

实施例1

本实施例包括以下步骤：

(1)在干燥的50mL单口烧瓶中加入1g(12.1mmoL,1.0eq)市售稳定同位素标记[1,2-¹³C₂]-氯乙醇为原料，加入15ml二氯甲烷，在-10℃下加入6g戴斯-马丁氧化剂，加完后自然升温反应20min，反应3h后，所得反应液加入相当于反应液质量1/3的硅藻土搅拌5min，过滤，并用二氯甲烷洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并，所得溶液加入等体积乙醚，0℃冰水浴中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH值＝7(有机相或者有机相加水测水相)，过滤，并用乙醚洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并，所得溶液10℃下旋干，得粗品3.5g，加入7mL乙醚打浆粗品，过滤，滤液直接上硅胶柱层析，用乙醚过柱，收集层析液150mL，加1.0g水，10℃旋干，得2.6g含有白色固体的粗品，用水洗涤，过滤，得中间体标记氯乙醛溶液7g，其中¹³C标记氯乙醛约0.9g；

(2)在干燥的25mL单口烧瓶中加入1g水合70％硫氢化钠，加1.3mL水溶解，在-10℃下滴加步骤(1)所得中间体¹³C标记氯乙醛溶液，滴加过程中有固体生成，加到2.6g时反应液的pH值＝8，停止滴加，过滤，得139mg中间体2(未拉干)；

(3)在干燥的25mL单口烧瓶中加入1.9g水合70％硫氢化钠，加2.4mL水溶解，在-10℃下滴加步骤(1)所得中间体¹³C标记氯乙醛溶液，滴加过程中有固体生成，加到4.4g时反应液的pH值＝8，停止滴加，过滤，得230mg中间体3(未拉干)；

(4)将步骤(2)所得中间体2和步骤(3)所得中间体3混和，加入1.5mL甲醇-10℃下打浆，过滤，滤饼用冰甲醇洗涤，过滤，所得滤饼拉干，得310mg¹³C标记1,4-二硫-2,5-二醇，收率为17％，化学纯度98％，同位素丰度99Atom％¹³C。

实施例2

本实施例包括以下步骤：

(1)在干燥的50mL单口烧瓶中加入2.7g(32.7mmol,1.0eq)市售稳定同位素标记[1,2-¹³C₂]-氯乙醇为原料，加入40ml二氯甲烷，在-10℃下加入16g(1.2eq)戴斯-马丁氧化剂，加完后自然升温反应20min，反应3h后，所得反应液加入相当于反应液质量1/3的硅藻土搅拌5min，过滤，并用二氯甲烷洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并，所得溶液加入等体积乙醚，0℃冰水浴中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH值＝7(有机相或者有机相加水测水相)，过滤，并用乙醚洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并，所得溶液10℃下旋干，得粗品9.5g，加入20mL乙醚打浆粗品，过滤，滤液直接上硅胶柱层析，用乙醚过柱，收集层析液300mL，加2.0g水，10℃旋干，得7.0g含有白色固体的粗品，用水洗涤，过滤，得中间体标记氯乙醛溶液18.86g，其中¹³C标记氯乙醛约2.5g；

(2)在干燥的25mL单口烧瓶中加入3g水合70％硫氢化钠，加3.5mL水溶解，在-10℃下滴加步骤(1)所得中间体¹³C标记氯乙醛溶液，滴加过程中有固体生成，加到7.0g时反应液的pH值＝8，停止滴加，过滤，得375mg中间体2(未拉干)；

(3)在干燥的25mL单口烧瓶中加入5g水合70％硫氢化钠，加6.5mL水溶解，在-10℃下滴加步骤(1)所得中间体¹³C标记氯乙醛溶液，滴加过程中有固体生成，加到11.86g时反应液的pH值＝8，停止滴加，过滤，得620mg中间体3(未拉干)；

(4)将步骤(2)所得中间体2和步骤(3)所得中间体3混和，加入4mL甲醇-10℃下打浆，过滤，滤饼用冰甲醇洗涤，过滤，所得滤饼拉干，得870mg¹³C标记1,4-二硫-2,5-二醇，收率为18％，化学纯度98％，同位素丰度99Atom％¹³C。

实施例3

本实施例包括以下步骤：

(1)在干燥的50mL单口烧瓶中加入5.4g(65.5mmol,1.0eq)市售稳定同位素标记[1,2-¹⁴C₂]-氯乙醇为原料，加入70ml二氯甲烷，在-10℃下加入32g(1.2eq)戴斯-马丁氧化剂，加完后自然升温反应20min，反应3h后，所得反应液加入相当于反应液质量1/3的硅藻土搅拌5min，过滤，并用二氯甲烷洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并，所得溶液加入等体积乙醚，0℃冰水浴中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH值＝7(有机相或者有机相加水测水相)，过滤，并用乙醚洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并，所得溶液10℃下旋干，得粗品20g，加入30mL乙醚打浆粗品，过滤，滤液直接上硅胶柱层析，用乙醚过柱，收集层析液500mL，加4.0g水，10℃旋干，得15g含有白色固体的粗品，用水洗涤，过滤，得中间体标记氯乙醛溶液38g，其中¹⁴C标记氯乙醛约5.2g；

(2)在干燥的25mL单口烧瓶中加入6g水合70％硫氢化钠，加7mL水溶解，在-10℃下滴加步骤(1)所得中间体¹⁴C标记氯乙醛溶液，滴加过程中有固体生成，加到15g时反应液的pH值＝8，停止滴加，过滤，得800mg中间体2(未拉干)；

(3)在干燥的25mL单口烧瓶中加入10g水合70％硫氢化钠，加14mL水溶解，在-10℃下滴加步骤(1)所得中间体¹⁴C标记氯乙醛溶液，滴加过程中有固体生成，加到21g时反应液的pH值＝8，停止滴加，过滤，得1.4g中间体3(未拉干)；

(4)将步骤(2)所得中间体2和步骤(3)所得中间体3混和，加入6mL甲醇-10℃下打浆，过滤，滤饼用冰甲醇洗涤，过滤，所得滤饼拉干，得1.9g¹⁴C标记1,4-二硫-2,5-二醇，收率为18％，化学纯度98％，同位素丰度99Atom％¹⁴C。