一种治疗阿尔茨海默症的中药组方及其复方制剂的制备方法
阅读说明：本技术 一种治疗阿尔茨海默症的中药组方及其复方制剂的制备方法 (Traditional Chinese medicine formula for treating Alzheimer's disease and preparation method of compound preparation of traditional Chinese medicine formula ) 是由 孙勉 凌仕信 于 2021-07-12 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种治疗阿尔茨海默症的中药组方及其复方制剂的制备方法,该中药组方由以下重量份组分组成：金钗石斛40-50份、黄芪15-20份、丹参15-20份、黄精4-8份、川芎4-8份、甘草2-4份,其中的金钗石斛是由金钗石斛茎与金钗石斛花以重量比为5.0-6.5：1.0-2.0组成。本发明中金钗石斛为君药,黄芪、丹参为臣药,川芎、黄精为佐药,甘草为使药,本发明药物通过神经递质、脑血管扩张、促脑代谢药等途径改善脑认知功能、阻止阿尔茨海默症的的发展进程。本发明的治疗阿尔茨海默症的复方中药通过组分之间的特定靶向作用及又互有交叉功能来实现提高药物对阿尔茨海默病的治疗效果。(The invention discloses a traditional Chinese medicine formula for treating Alzheimer's disease and a preparation method of a compound preparation thereof, wherein the traditional Chinese medicine formula comprises the following components in parts by weight: 40-50 parts of dendrobium nobile, 15-20 parts of astragalus membranaceus, 15-20 parts of salvia miltiorrhiza, 4-8 parts of polygonatum sibiricum, 4-8 parts of ligusticum wallichii and 2-4 parts of liquorice, wherein the dendrobium nobile is prepared from dendrobium nobile stems and dendrobium nobile flowers in a weight ratio of 5.0-6.5: 1.0-2.0. The dendrobium stem is used as a monarch drug, the astragalus and the salvia are used as ministerial drugs, the ligusticum wallichii and the rhizoma polygonati are used as adjuvant drugs, and the liquorice is used as a conductant drug. The compound traditional Chinese medicine for treating the Alzheimer disease realizes the improvement of the treatment effect of the medicine on the Alzheimer disease through the specific targeting effect and the mutual cross function among the components.)
技术领域
本发明涉及一种治疗阿尔茨海默症的中药组方及其复方制剂的制备方法，属于现代中药
技术领域
。背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种常见于老年人的神经退行性疾病，其主要病理变化是大脑皮质弥散性萎缩、神经原纤维缠结和神经细胞间大量老年斑形成等，以进行性认知障碍和记忆功能减退为其主要临床症状。
随着目前社会人口预期寿命的增长，在老年人群范围内AD的发病率呈现大幅上升的趋势。但迄今为止尚无明确的发病机制和有效的治疗方法。
现有用于治疗轻中度阿尔茨海默病的药物分别为辉瑞公司(Pfizer)和卫材制药株式会社(Eisai)的多奈哌齐(donepezil，Aricept)、诺华公司的利斯的明(rivastigmine，Exelon)、强生公司(Johnson&Johnson)的加兰他敏(galantamine，Reminyl)、Lundbeck公司的美金刚(memantine，Ebixa)。但这西药物的副作用十分明显。如恶心、呕吐、腹泻、头晕、失眠、肌肉痉挛、疲乏；幻觉、意识混沌；头晕、头痛、疲倦；焦虑、肌张力增高、呕吐等。
由于阿尔茨海默病的病因及发病机制未明，治疗尚无特效疗法，以对症治疗为主。包括药物治疗改善认知功能及记忆障碍；对症治疗改善精神症状；良好的护理延缓病情进展。药物和康复治疗以改进认知和记忆功能，保持患者的独立生活能力，提高生存质量为目的。
目前，AD的治疗药物仅用于改善认知功能,且单靶点药物治疗在临床上表现出有限的疗效，尚无特效药物治疗阿尔茨海默病，益智药或改善认知功能的药是阿尔茨海默病目前比较有效的药物。阿尔茨海默病的患者都会合并认知障碍，使用益智药或改善认知功能的药的主要目的就是改善认知功能，延缓疾病的发展进程。
阿尔茨海默病是可以通过药物治疗和控制的，能够帮助患者改善认知功能、延缓疾病进展。但如患者不及时接受或不坚持正确的诊疗，将无法控制疾病的进展，病情发展到重度后将完全丧失基本生活自理能力，常因褥疮、骨折、肺炎等并发症或重要脏器功能衰竭而死亡。
阿尔茨海默疾病一般发生于老年人的身上，由于老年人的中枢神经退行性变化，而且身体细胞大量死亡，导致发病率比较高。这种疾病与遗传因素以及环境因素都有很大的关系。患者在发病之后出现记忆障碍或者人格改变。目前国内中药治疗阿尔茨海默疾病的代表药品如下：1、复方海蛇胶囊：这种药物的主要成分是海蛇活肽，该药物可以通过血脑的屏障直接进入受损的神经元，对于多巴胺神经元具有单一修复的作用，但总体作用效果不明显。2、银杏叶制剂：是从银杏叶中提取天然的活性物质，包括黄酮类或者银杏苦内脂。这种药物有利于改善大脑血液循环以及促进细胞活性，缓解因为阿尔兹海默病而引发的头晕、记忆力下降以及心情烦躁等症状。但副作用明显，长期大量服用具有一定神经毒性与肾毒性。3、脑蛋白水解物片:这种药物是一种活性肽药物，含有多种氨基酸、肽类神经生长因子，具有营养神经，改善失眠以及缓解头痛的效果。患者需要每次用药两片到4片左右，每日需要用药三次。该药物主要是作为营养辅助剂使用，剂量大，不适用于直接治疗使用。4、其他成品中药种类繁多，如降血糖、降血脂、降胆固醇中成药，扩张脑血管，改善脑的血管灌注中成药，抗衰老、抗疲劳、提高人体的免疫力中成药，调节神经系统和兴奋造血系统功能中成药等等。这些中成药主要用于心脑血管疾病治疗与降压、降糖领域，治疗心脑血管疾病是其主要功能，在治疗阿尔茨海默症时只作为辅助用药。虽然中成药种类繁多，但功效作用都过于单一，仅仅对部分单独症状具有辅助改善作用，不能实现整体治疗效果，在阿尔兹海默病治疗中的应用缺陷十分明显。
为此，本发明提供一种多功效及多靶向作用的治疗阿尔茨海默症的中药组方及其复方制剂，能综合改善老年人记忆力、空间记忆、学习能力、认知能力等，从而实现根治阿尔兹海默病的目的，可以弥补当前我国中成药治疗阿尔兹海默病的重大缺陷。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有用于治疗阿尔茨海默病的药物药效不明显，副作用多，只具有单靶点性、缺乏免疫调节性等问题，提供一种具有显著效果、疗程短、见效快、安全无毒副作用的治疗阿尔茨海默症的中药组方。
本发明的另一目的是提供上述中药组方复方制剂的制备方法。
本发明为实现上述目的，采用以下技术方案：
一种治疗阿尔茨海默症的中药组方，其特征在于由以下重量份组分组成：
金钗石斛40-50份、黄芪15-20份、丹参15-20份、黄精4-8份、川芎4-8份、甘草2-4份，其中的金钗石斛是由金钗石斛茎与金钗石斛花组成，金钗石斛茎与金钗石斛花的重量比为5.0-6.5：1.0-2.0。
优选的，该组方由以下重量份组分组成：
金钗石斛48份、黄芪18份、丹参18份、黄精7份、川芎7份、甘草2份。
优选的，本发明中的金钗石斛是由金钗石斛茎与金钗石斛花组成，金钗石斛茎与金钗石斛花的重量比为5.5：1.5。
本发明中金钗石斛为君药，即在处方中对处方的主证或主病起主要治疗作用的药物，是处方的主攻方向，其药力居方中之首，是组方中不可缺少的药物。黄芪、丹参为臣药，一是辅助君药加强治疗主病或主证的药物，二是针对兼病或兼证起治疗作用的药物，它的药力小于君药。川芎、黄精为佐药，即协助君、臣药加强治疗作用，或直接治疗次要的兼证。甘草为使药，一是引经药作用，即能引方中诸药以达病灶的药物，二是调和药，即具有调和诸药作用的药物，同时调和药的服用口感。
本发明的复方是依据中药传统理论，采用中药现代新技术，基于现代中药药理筛选后的复方中药药物，药物通过神经递质、脑血管扩张、促脑代谢药等途径改善脑认知功能、阻止阿尔茨海默症的的发展进程。本发明通过各组分之间的特定向作用及又互有交叉功能来实现提高药物对阿尔茨海默病的治疗效果，本发明各组分之间的相互作用与交叉效应，是基于中药配方的基本原理、作用、功效及现代中药药物成分分析、药物靶向作用、药效与毒理评价等共同实现的。
更进一步地，本发明中药组分功效作用原理阐述如下：
金钗石斛：石斛碱是金钗石斛的标志性成分之一。金钗石斛在所有石斛中石斛碱含量最高，尤其是贵州赤水所产金钗石斛，经检测，其石斛碱平均含量在0.8％以上，最高达1.82％。(中国药典规定不得低于0.4％)。金钗石斛除了含“石斛碱”外，还含有“石斛多糖”、“黄酮类”、“酚类”、“菲类和联苄类”、“芴酮类化合物”、“倍半萜类成分”等多种有效成分。石斛碱是一种吡咯里西啶衍生物类生物碱，是从兰科植物金钗石斛(Dendro bium nobileLindl)的茎中提取分离得到的一种吡咯里西啶衍生物类生物碱，分子式C16H25NO2，分子量263.27，熔点134.5～136℃。实验证明该成分具有止痛解热、降血糖、降低血压、调节心率、治疗阿尔茨海默症等作用。金钗石斛的多糖类物质，具有增强机体免疫功能的作用，可增强腹腔巨噬细胞对鸡红细胞的吞噬能力。金钗石斛具有提高机体的非特异性免疫功能以及拮抗环磷酰胺的免疫抑制作用，并使巨噬细胞的吞噬功能恢复到正常水平。金钗石斛碱总碱，具有显著降低轻型及初发糖尿病患者的血糖水平，使血糖恢复正常，能有效降低血糖和糖化血红蛋白的水平，可以扩张血管，从而能促进血液循环，使股动脉和颈动脉血管阻力降低，显著改善血瘀症状，降低血胆固醇和甘油三酯，提高高密度脂蛋白胆固醇水平，用以治疗心脑血管疾病及治疗阿尔茨海默病。金钗石斛能显著提高SOD(超氧化物岐化酶)水平，降低LPO(过氧化脂质)而起到延缓衰老的作用及抗氧化作用，并具有一定的益智，提高记忆效果，对于早老性痴呆、神经衰弱及健忘均有疗效；石斛所含的一种酯类成分还有活血化瘀，治疗血栓闭塞性脉管炎，脑血栓形成，动脉硬化性闭塞等作用，防止器质性改变。此外，石斛碱还有对半乳糖所致的酶活性异常变化有抑制或纠正作用，由于金钗石斛生物总碱对脂多糖诱导的位点的tau蛋白异常高度磷酸化，GSK-3β和炎症具有明显的改善作用，这可减轻海马周围神经细胞的凋亡，对早性老年痴呆具有明显的疗效。
黄芪：黄芪含有皂苷、黄酮等，皂苷主要成分为黄芪皂苷Ⅰ、Ⅱ，膜荚黄芪另含膜荚黄芪皂苷A、B，蒙古黄芪另含黄芪皂苷Ⅳ、大豆皂苷Ⅰ；黄酮中主要成分为芒柄花黄素和毛蕊异黄酮等。尚含氨基酸、甜菜碱等；蒙古黄芪还含黄芪多糖Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等。黄芪有免疫增强和免疫调节作用，可扩张血管，抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善血液循环和脑的灌流量，黄芪中含有锌等微量元素。黄芪治疗AD有良好的效果,黄芪可以在体外诱导BMSCs分化成为神经细胞，而黄芪体内诱导BMSCs治疗AD，对于防止老年痴呆是有一定作用。
丹参：为唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根和根茎。主要作用为：心血管系统的作用、强心加强心肌收缩力、改善心脏功能，不增加心肌耗氧量；对血管作用扩张冠脉，增加心肌血流量；扩张外周血管，血流增加；脑血流量下降；抗血栓形成提高纤溶酶活性；延长出、凝血时间；抑制血小板聚集(提高血小板内cAMP水平抑制TXA2合成)；改善血液流变学特性(血粘度降低、红细胞电泳时间缩短)；改善微循环。中药丹参是唇形科鼠尾草属植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge.)的干燥根及根茎,在AD的临床治疗中使用频次较高。丹参挥发油具有体外抗氧化活性，采用腹腔注射D-gal和灌胃给药AlCl_3的方法建造AD小鼠模型，探究丹参地上部分挥发油抗AD作用，分别从行为学水平上应用Morris水迷宫实验和探针试验测定实验AD模型小鼠的学习能力和空间记忆能力，从蛋白水平上应用蛋白印迹分析(WB)和免疫组化分析(IHC)测定小鼠脑内与AD发病相关的Aβ，GFAP,BACE-1和NEP含量，从分子生物学水平上用Biochemical determinations考察AD小鼠脑匀浆中MDA,ROS,SOD,GSH,AchE和Ach含量，从基因水平上应用RT-PCR技术考察AD小鼠脑内相关炎症因子和Aβ相关蛋白的表达变化。从个体行为学水平、分子生物学水平、蛋白水平和基因水平上考察丹参地上部分挥发油对由D-gal联合AlCl_3引起的AD小鼠样症状，结果表明丹参挥发油可以明显提高小鼠的学习能力和记忆能力,显著性抑制小鼠大脑海马区和皮层区内与AD发病相关的Aβ、BACE-1和GFAP的表达能力,促进NEP在海马区和皮层区分布,Ach、GSH的含量和抗氧化酶SOD、CAT的活性明显升高，促进小鼠脑内炎性反应、氧化损伤相关炎性因子和Aβ生成相关酶的基因表达水平也都有所降低。结果显示体内外药理实验证明丹参挥发油具有较强的抗炎、抗氧化能力，对由D-gal联合AlCl_3引起的AD小鼠样症状可以起到一定的缓解与治疗作用。
黄精：其根状茎含甾体皂甙，已分离出2个呋甾烯醇型皂甙和2个螺甾烯醇型皂甙。属于前者的是：26-O-β-D-吡喃葡萄糖基-22-O-甲基-(25)S-呋甾-5-烯-3β，26-二醇3-O-β-石蒜四糖甙(26-O-β-D-glucopyranosyl-22-O-methyl-25(S)-furost-5-ene-3β，26-diol3-O-β-lycotetraoside)即西伯利亚蓼甙A(sibiricoside-A)和26-O-β-D-吡喃葡萄糖基-22-O-甲基-25(S)-呋甾-5-烯-3β，14α，26-三醇3-O-β-石蒜四糖甙(26-O-β-D-glucopyranosyl-22-O-methyl-25(S)-fruost-5-ene-3β，14α，26-triol 3-O-β-lycotetraoside)即14α-羟基西伯利亚蓼甙A(14α-hydroxysibiricoside A)；属于后者的是：((23S，25R)螺甾-5-烯-3β，14α，23-三醇3-O-β-lycotetraoside)即西伯利亚蓼甙B(sibiricoside B)和新巴拉次薯蓣皂甙元-A3-O-β-石蒜四糖甙(neoprazerigenin A 3-O-β-lycotetraoside)。另含黄精多糖A、B、C，三者的相对分子质量均大于20万，均由葡萄糖(glucose)、甘露糖(mannose)和半乳糖醛酸(galacturonicacid)按照摩尔比6:26:1缩合而成；又含黄精低聚糖A、B、C，相对分子质量分别为1630、862和472，系由果糖(fructose)与葡萄糖按摩尔比8:1.4:1和2:1缩合而成。黄精能增加冠脉流量、调血脂、降血糖、抗衰老和增强免疫。现代临床用于治冠心病、高脂血症、糖尿病、白细胞减少症、肺结核、慢性肝炎、脑力及睡眠不足、头痛、老年痴呆、心脾两虚、肝肾不足、筋骨软弱、食少口干等症状。
川芎：治疗各种类型的老年痴呆，对于气滞血瘀，阻滞脑络者尤其适用。(1)其化学成分为：含川芎嗪(chuanxiongzine)即四甲基吡嗪(te-tramethylpyrazine)，黑麦草碱或含川哚(perlolyrine)即1-(5-羟甲基-2-呋喃基)-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚[1-(5hydroxymethyl-2-furyl)-9H-pyrido[3，4-b]indole]，藁本内酯(ligustilide)，川芎萘呋内酯(wallichilide)，3-亚丁基苯酞(3-butylideniphthalide)，3-亚丁基-7-羟基苯酞(3-butylidene-7-hydroxyphthalide)，丁基苯酞(butylphthalide)，(3S)-3-正丁基-4-羟基苯酞[(3S)-3-butyl-4-hydroxyphthalide]即(3S)-川芎酚((3S)-chunxiongol)，3-正丁基-3，6，7-三羟基-4，5，6，7-四氢苯酞(3-n-bntyl-3,6,7-trihydroxy-4,5,6,7-tetrahydrophthalide)，新川芎内酯(neocin-dilide)，洋川芎内酯(senkyunolide)，洋川芎内酯(senkyunolide)B、C、D、E、F、G、H[即顺-6，7-二羟基藁本内酯(cis-6,7-dihydrox-yligustilide)]、Ⅰ[即反-6，7-羟基藁本内酯(trans-6,7-dihydrox-yligustilide)]、J[4]、K、L、M[6]、N[4]、O、P[8]、(E)-洋川芎内酯[(E)-senkyunolide]E[4]，洋川芎醌(senkyunone)，2-甲氧基-4-(3-甲氧基-1-丙烯基)苯酚(2-methoxy-4-(3-mnethoxy-1-propenyl)pheneol)，2-戊酰基-苯甲酯[2-(1-oxopentyl)-benzoic acid methyl ester]，5-羟甲基-6-内-3-甲氧基-4-羟苯基-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮[5-hydroxymethyl-6-endo-3-methoxy-4-hydroxyphenyl-8-oxa-bicy clo(3。2。1)-oct-3-one][5],4-羟基-3-甲氧基苯已烯(4-hydroxy-3-methoxy styrene)，1-羟基-1-(3-甲氧基-4-羟苯基)已烷[1-hydroxy-1-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethane]\4-羟基苯甲酸(4-hydroxybenzoic acid)、香草酸(vanillic acid)，咖啡酸(coffeic acid)，原儿茶酸(protocatechuic acid)，阿魏酸(ferulic acid)，大黄酚(chrysophanic acid)，瑟丹酮酸(sedanonic acid)，L-异亮氨酰-L-缬氨酸酐(L-isoleucyl-L-valine anhydride)，L-缬氨酰-L-缬氨酸酐(L-valyl-L-valinc achydride)，黑麦草碱(perlolyrine)，川芎酚，脲嘧啶(uracil)，盐酸三甲胺(trimethylamine-HCL)，氯化胆碱(chloine chloride)，棕榈酸(palmitic acid)，香草醛(vanillin)，1-酰-β-咔啉(1-acetyl-β-carbo-line)，匙叶桉油烯醇(spathulenol)，β-谷甾醇(β-sitosterol)，亚油酸(linoleic acid)，二亚油酸棕榈酸甘油酯(dilinoyl palmitoyl glyceride)及蔗糖(sucrose)等。(2)川芎根茎含挥发油约1％。鉴定出油中成分有40种，占挥发油的93.64％，其中主成分为藁本内酯(ligustilide)占58％、3-丁酜内酯(3-butylphthalide)5.29％和香桧烯(sabinene)6.08％.根茎中所含的内酯化合物，除上述提到的二种外，尚含丁烯酜内酯(butylidene phthalide)、川芎内酯(sankyunolide)、新蛇床内酯(neocnidilide)、4-羟基-3-丁酜内酯(4-hydroxy-3-butylphthalide)、川芎酚(chuanxingol)、双藁本内酯(2,2′-diligustilide)，以及3-丁基-3,6，⒎三羟基-4,5,6,7-四氢苯酞等。含氮化合物有四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine，川芎嗪，chuanxiongzine)、perlolyrine、盐酸三甲胺、盐酸胆碱、L-异亮氨酰-L-缬氨酸酐(L-isobutyl-L-valine anhydride)、L-缬氨酰-L-缬氨酸酐、1-乙酰基-β-卡啉、尿嘧啶、腺嘌岭和腺苷.酸性或酚性化合物有4-羟基-3-甲氧基苯乙烯、1-羟基-1-(3-甲氧基4-羟基苯)-乙烷、4-羟基苯甲酸、咖啡酸、香荚兰酸、阿魏酸(ferulic acid)、瑟丹酸(sadanic acid)、大黄酸(chrysophic acid)、棕榈酸、香荚兰醛和亚油酸.此外，川芎根茎尚含中性油，其成分为十五、十六、十七、十八烷酸乙酯，异十七、异十八烷酸乙酯和异十七烷酸甲酯.另含5,5′-联呋哺甲酰醚(bis-5,5′-formylfurfuryl ether)、匙叶桉油烯醇(spathulenol)、β谷甾醇、蔗糖和一种脂肪酸甘油酯。(3)川芎毒性：川芎嗪静脉注射对小鼠的LD50为239mg/kg。川芎水溶性粗制剂给于小鼠ip和im的LD50分别为65.86与66.42g/kg。川芎嗪小鼠iv的LD50为239mg/kg。小鼠每日po川芎嗪5或10mg/kg，连续4周，动物体重、血象、肝、肾功能和病理组织学检查均未见明显异常。(4)川芎药理作用如下：a、对中枢神经系统，有明显的镇静作用，川芎挥发油少量时对动物大脑的活动具有抑制作用，而对延脑呼吸中枢、血管运动中枢及脊髓反射中枢具有兴奋作用，川芎煎剂分别给大、小鼠ig均能抑制其自发活动，使戊巴比妥钠引起的小鼠睡眠时间延长，并能对抗咖啡因(20mg/kg)的兴奋作用。但不能对抗戊四氮所致的大鼠惊厥。用川芎煎剂25-50g/kg灌胃，能抑制大鼠的自发活动，对小鼠的镇静较大鼠更明显；它还能延长戊巴比妥的睡眠时间，但不能拮抗咖啡因的兴奋，也不能防止五甲烯四氮唑、可卡因的惊厥或致死作用。b、对心血管系统的作用,川芎煎剂对离体蟾蜍和蛙心脏，在浓度在10-5-10-4时使收缩振幅增大、心率稍慢。
甘草：性味甘平，归心、脾、肺、胃经。甘草含有多种化学成分，主要成分有甘草酸、甘草甙等，甘草的化学组成极为复杂，目前为止从甘草中分离出的化合物有甘草甜素、甘草次酸、甘草甙、异甘草甙、新甘草甙、新异甘草甙、甘草素、异甘草素以及甘草西定、甘草醇、异甘草醇、7-甲基香豆精、伞形花内酯等数十种化合物，但这些成分和数量通常会随甘草的种类、种植区域、采收时间等因素的不同而异。大量的研究表明，甘草甜素和黄酮类物质是甘草中最重要的生理活性物质，主要存在于甘草根表皮以内的部分。甘草具有调节身体免疫力、抗衰老、抗炎、抗病原微生物、镇静、抗肿瘤、改善心血管、补脾益气、润肺止咳、清热解毒，缓解止痛，缓和药性、祛痰等作用，用于脾胃虚弱，气短乏力，心悸怔忡，咳嗽痰少，热毒疮疡，药食中毒，脘腹急痛，四肢挛痛。
一种治疗阿尔茨海默症的中药组方其复方制剂的制备方法，其特征在于所述复方制剂剂型包括颗粒冲剂、滴丸剂、纳米制剂、汤剂、片剂和胶囊剂。
本发明制备颗粒冲剂或滴丸剂型时，先分别制备甘草提取液、黄芪与丹参的混合提取液、黄精与川芎的混合提取液、和金钗石斛提取物，再将甘草提取液、黄芪与丹参的混合提取液、黄精与川芎的混合提取液混合浓缩成浓缩液，最后将金钗石斛提取物和浓缩液混合后加入辅助剂制备成品。
优选的，甘草提取液的制备方法为：
将甘草粉碎成粉末，加水后于低温0～10℃、转速15000～30000转/分钟，50～60Hz超声30～60min后，高速离心，分离上清液和沉淀，上清液留存备用，向沉淀中加入乙醇，低温超声15～30min，抽滤，滤渣用乙醇冲洗3～5次，分别收集滤渣和滤液，并将滤液与上清液合并，得甘草提取液。
优选的，黄芪与丹参混合提取液的制备方法为：
取黄芪、丹参粉碎成粉末，并将粉末与制备甘草提取液的甘草滤渣共同置于煎锅中，按固液比为1：4～8加入去离子水，在回流条件下，加热煮沸60～90min，待温度降至65℃以下，向煎锅中加入与去离子水等体积的乙醇，再升温，并进行微沸回流60～90min，反应结束后降至室温，先用2.0μm滤膜过滤，得初滤液；再用0.4μm滤膜过滤初滤液，最后得黄芪与丹参混合提取液。
优选的，黄精与川芎的混合提取液的制备方法为：
取黄精、川芎粉碎成粉末，并将粉末与制备黄芪与丹参混合提取液时得到的滤渣共同置于煎锅中，加去离子水加热至95～100℃，恒温110～130分钟，降温至55～65℃过滤，先用2.0μm滤膜过滤，得初滤液，再用0.4μm滤膜过滤初滤液，得黄精与川芎的混合提取液。
优选的，将甘草提取液、黄芪与丹参的混合提取液、黄精与川芎的混合提取液进行高速搅拌均质混合，然后浓缩成混合浓缩液，备用。更优选的，高速搅拌转速为2900转/分钟。
优选的，金钗石斛提取物的制备方法为：将金钗石斛茎与金钗石斛花按重量比为5.0-6.5：1.0-2.0混合碎成粉末，优选的重量比为5.5：1.5，取金钗石斛粉于萃取压力5～l0Mpa，萃取温度15～25℃条件，采用CO2超临界萃取得金钗石斛挥发油，超临界萃取剩下的金钗石斛渣加入乙醇中，30～50℃浸泡90～120min，然后65-85℃回流提取120～180min，再将提取液浓缩为金钗石斛浸膏，将得到的金钗石斛挥发油与金钗石斛浸膏混合，得到金钗石斛混合提取物。
本发明中，制备颗粒冲剂成品的步骤为：
将黄芪、丹参、黄精、川芎、甘草提取液的混合浓缩液与金钗石斛混合提取物进行高速搅拌混合，搅拌转速为2900转/分钟，搅拌混合过程加入辅助剂，再次均质，将混合物置于超声仪中于50～60Hz超声20～30min，再送入造粒机进行制粒，即得中药颗粒半成品，半成品再经烘干，即得中药颗粒成品。优选的，制备颗粒冲剂的辅助剂为羟丙基纤维素、麦芽糊精和木糖醇按重量比0.2-0.5:0.5-1.0:1.0-2.0混合的混合物，所述辅助剂与中药全部组分提取物总重量比为8-9：1-2。
本发明中，制备滴丸成品的步骤为：
将黄芪、丹参、黄精、川芎、甘草提取液的混合浓缩液与金钗石斛混合提取物进行以2900转/分钟高速搅拌混合，搅拌混合时加入的辅助剂，高速搅拌混合均匀后，再次均质，并于60～80Hz超声处理40～60min，在60～95℃状态下熔融保温，然后置入专用的滴丸机，以每分钟40-70滴的速度滴入到冷凝剂中，滴丸成型后，取出，去除冷凝剂，干燥，即得。其中，制备滴丸的辅助剂为聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、硬脂酸酸钠、吐温80、虫蜡、氢化植物油的任意两种或两种以上的混合物。优选的，辅助剂的混合物为聚乙二醇6000：聚乙二醇4000：虫蜡按1.0-2.0：2.0-3.0:0.1-0.5的重量比混合，黄芪、丹参、黄精、川芎、甘草提取液混合浓缩液与金钗石斛混合提取物与辅助剂的重量比例为15-30：0.5-1.0：2.0-5.0，优选25：1.0：3.5。
本发明中的纳米制剂、汤剂、片剂和胶囊的制备方法为中药行业的常规技术方法。
本发明相对于现有技术而言，有以下优点：
本发明药物通过神经递质、脑血管扩张、促脑代谢药等途径改善脑认知功能、阻止阿尔茨海默症的的发展进程。本发明的治疗阿尔茨海默症的复方中药通过组分之间的特定靶向作用及又互有交叉功能来实现提高药物对阿尔茨海默病的治疗效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步介绍。
实施例1：
各组分重量份为：金钗石斛48份、黄芪18份、丹参18份、黄精7份、川芎7份、甘草2份。其中，金钗石斛是由金钗石斛茎与金钗石斛花按重量比5.5：1.5组成。
将以上各组分制成颗粒冲剂的步骤为：
1)将金钗石斛、黄芪、丹参、黄精、川芎、甘草制成标准中药饮片；
2)制备甘草提取液：将甘草粉碎成粉末，加水于低温0～10℃、转速15000～30000转/分钟，50～60Hz超声30～60min后，高速离心，分离上清液和沉淀，上清液留存备用，向沉淀中加入乙醇，低温超声15～30min，抽滤，滤渣用乙醇冲洗3～5次，分别收集滤渣和滤液，并将滤液与上清液合并，得提取液备用；
3)制备黄芪与丹参提取液：取黄芪、丹参粉碎成粉末，并将粉末与步骤2)中的甘草滤渣共同置于煎锅中，按固液比为1：4～8加入去离子水，在回流条件下，加热煮沸60～90min，待温度降至65℃以下，向煎锅中加入与去离子水等体积的乙醇，再升温，并进行微沸回流60～90min，反应结束后降至室温，先用2.0μm滤膜过滤，得初滤液；再用0.4μm滤膜过滤初滤液，最后得提取液备用；
4)制备黄精与川芎提取液，取黄精、川芎粉碎成粉末，并将粉末与步骤3)中得到的滤渣共同置于煎锅中，加去离子水加热至95～100℃，恒温110～130分钟，降温至55～65℃过滤，先用2.0μm滤膜过滤，得初滤液，再用0.4μm滤膜过滤初滤液，得提取液备用；
5)制备黄芪、丹参、黄精、川芎、甘草提取液混合浓缩液：将步骤2)-4)制备的提取液进行高速搅拌均质混合，然后浓缩成混合浓缩液，备用；
6)制备金钗石斛混合提取物：将金钗石斛茎与金钗石斛花按照重量比为5.5：1.5混合碎成粉末，取金钗石斛粉于萃取压力5～l0Mpa，萃取温度15～25℃条件，采用CO2超临界萃取得金钗石斛挥发油，超临界萃取剩下的金钗石斛渣加入乙醇中，30～50℃浸泡90～120min，然后65-85℃回流提取120～180min，再将提取液浓缩为金钗石斛浸膏，将得到的金钗石斛挥发油与金钗石斛浸膏混合，得到金钗石斛混合提取物，备用；
7)制备颗粒冲剂：将黄芪、丹参、黄精、川芎、甘草提取液混合浓缩液与金钗石斛混合提取物进行高速搅拌混合，搅拌转速为2900转/分钟，搅拌混合过程加入辅助剂，辅助剂为羟丙基纤维素、麦芽糊精和木糖醇按重量比0.2-0.5:0.5-1.0:1.0-2.0混合的混合物，辅助剂与中药全部组分提取物总重量比为8-9：1-2，混均后再次均质，将混合物置于超声仪中于50～60Hz超声20～30min，再送入造粒机进行制粒，即得中药颗粒半成品，半成品再经烘干，即得中药颗粒成品。
实施例2：
金钗石斛40份、黄芪20份、丹参20份、黄精8份、川芎8份、甘草4份。
其中，金钗石斛是由金钗石斛茎与金钗石斛花按重量比为6.5：2.0组成。
将以上各组分制成颗粒冲剂的步骤为：
1)将金钗石斛、黄芪、丹参、黄精、川芎、甘草制成标准中药饮片；
2)制备甘草提取液：将甘草粉碎成粉末，加水低温超声30～60min后，高速离心，分离上清液和沉淀，上清液留存备用，向沉淀中加入乙醇，低温超声15～30min，抽滤，滤渣用乙醇冲洗3～5次，分别收集滤渣和滤液，并将滤液与上清液合并，得提取液备用；
3)制备黄芪与丹参提取液：取黄芪、丹参粉碎成粉末，并将粉末与步骤2)中的甘草滤渣共同置于煎锅中，按固液比为1：4～8加入去离子水，在回流条件下，加热煮沸60～90min，待温度降至65℃以下，向煎锅中加入与去离子水等体积的乙醇，再升温，并进行微沸回流60～90min，反应结束后降至室温，先用2.0μm滤膜过滤，得初滤液；再用0.4μm滤膜过滤初滤液，最后得提取液备用；
4)制备黄精与川芎提取液，取黄精、川芎粉碎成粉末，并将粉末与步骤3)中得到的滤渣共同置于煎锅中，加去离子水加热至95～100℃，恒温110～130分钟，降温至55～65℃过滤，先用2.0μm滤膜过滤，得初滤液，再用0.4μm滤膜过滤初滤液，得提取液备用；
5)制备黄芪、丹参、黄精、川芎、甘草提取液混合浓缩液：将步骤2)-4)制备的提取液进行高速搅拌均质混合，然后浓缩成混合浓缩液，备用；
6)制备金钗石斛混合提取物：将金钗石斛茎与金钗石斛花按照重量比为6.5：2.0混合碎成粉末，取金钗石斛粉于萃取压力5～l0Mpa，萃取温度15～25℃条件，采用CO2超临界萃取得金钗石斛挥发油，超临界萃取剩下的金钗石斛渣加入乙醇中，30～50℃浸泡90～120min，然后65-85℃回流提取120～180min，再将提取液浓缩为金钗石斛浸膏，将得到的金钗石斛挥发油与金钗石斛浸膏混合，得到金钗石斛混合提取物，备用；
7)制备颗粒冲剂：将黄芪、丹参、黄精、川芎、甘草提取液混合浓缩液与金钗石斛混合提取物进行高速搅拌混合，搅拌转速为2900转/分钟，搅拌混合过程加入辅助剂，辅助剂为羟丙基纤维素、麦芽糊精和木糖醇按重量比0.2-0.5:0.5-1.0:1.0-2.0混合的混合物，辅助剂与中药全部组分提取物总重量比为8-9：1-2，混均后再次均质，将混合物置于超声仪中于50～60Hz超声20～30min，再送入造粒机进行制粒，即得中药颗粒半成品，半成品再经烘干，即得中药颗粒成品。
实施例3：
各组分重量份为：金钗石斛50份、黄芪15份、丹参15份、黄精4份、川芎4份、甘草2份，其中，金钗石斛是由金钗石斛茎与金钗石斛花按重量比为5.0：1.0组成。
将以上各组分制成汤剂的步骤为：
将各组原料于煎药器中按总原料：水的重量比1.0：3.0混合，第一次煮沸30分钟，2.0μm滤袋过滤，滤液保留备用；将第一次煮沸过滤药渣继续加水煮沸60分钟，1.5μm滤袋过滤，滤液保留备用；再将第二次煮沸过滤药渣继续加水煮沸90分钟，1.0μm滤袋过滤，滤液保留备用；最后将三次滤液合并，置于密闭容器灭菌灌装，在0～10℃条件保存，饮用时取出加热即可。
实施例4：
各组分重量份为：金钗石斛46.5份、黄芪17.5份、丹参17.5份、黄精7.5份、川芎7.5份、甘草3.5份，其中，金钗石斛是由金钗石斛茎与金钗石斛花按重量比为6.5：1.0组成。
将以上各组分制成纳米制剂的步骤为：将各原料混合后置于超微粉碎机进行超微粉碎至50-100nm的超细粉末，再经粉体混合机混合均匀，得到成品。
试验例：对本发明实施例成品的药效研究
一、取实施例1制备的成品药物颗粒剂用于大鼠灌胃治疗。
1.购买SPF级SD成年大鼠建模
模式动物品系：SPF级SD大鼠，健康，体重为250g-300g。
实验分组：正常对照组、模型组、阳性药组、受试药组三个剂量组。
实验周期：4-6周。
2.建模方法：Aβ灌注模型
2.1基本原理鉴于Aβ的神经毒性作用,Aβ的脑内灌注，并在脑内沉积，能复制出痴呆模型。
2.2操作方法
SD大鼠用3％戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉后,去毛，消毒皮肤并切开，在颅骨上用牙钻对称打两个孔(AP-3.5mm，Ml±2.0mm，Dv2.7mm)即为海马CA3区注射点，双侧海马注射Aβ1-28片段(2ul，5nmol/uL)，也可单侧注射。用牙托粉填补针空，缝合皮肤并消毒。或用微型渗透压泵给大鼠大脑脑室内灌注Aβ或给大鼠基底核(NB)注射Aβ1-40多肽。
2.3观测指标
1)在实验动物脑注射部位可见局灶性坏死，神经元缺失和胶质增生，导致神经元变性。
2)将Aβ注射人海马以造成痴呆模型，刚果红染色检验发现注射部位有染色阳性物质沉淀，比尔肖夫斯基法银染阳性显示有营养不良性轴突出现，注射Aβ1个月后，海马中肉眼可见明显的神经元丢失，尤其在齿状回。
3)用微型渗透压泵给大鼠大脑脑室内灌注Aβ，经水迷宫和被动回避试验证实大鼠认知功能受到损害，并且大脑前端皮层和海马内胆碱乙酰转移酶活性明显下降，这些结果显示Aβ灌注导致了中枢神经系统功能障碍。
4)给大鼠基底核(NB)注射Aβ1-40多肽,经NissL染色及Aβ免疫反应确定注射部位有斑块形成，同时伴随胆碱能功能减退，基底核胆碱能神经元减少，Ach释放减少。
5)单侧和双侧海马注射Aβ1-28片段(2ul，5nmol/uL)，行为实验结果表明注射后Aβ降低精神运动协调能力(PMC)，同时被动回避实验显示Aβ注射后损伤了学习获得能力，降低了被动回避次数。以上的结果显示Aβ灌注与学习记忆功能损伤和神经元变性及缺失有关。
2.4AD大鼠模型造模即成功
此模型不仅表现为被动反射行为的异常，而且空间分辨力障碍尤为突出。在病理上，它不仅具有神经元数量减少，ChAT免疫反应阳性细胞减少，而且出现血管壁淀粉样沉淀、神经纤维丝状物、胶质细胞增生和炎症介质产生增加等，该模型在一定程度上更接近AD的病理特点。可作为研究AD的病理机制和评价治疗药物的一种手段。该模型诱导周期短，重复性较好，海马内注射可节省Aβ的用量。
3.针对AD大鼠模型大鼠，按照公斤体重计算本发明成品药物颗粒冲剂的使用量进行灌胃，使用量按照低中高三个剂量，低为常规使用量，剂量为0.125g/250g、中为低剂量的2倍数。高剂量为低剂量的4倍数，进行灌胃一周，灌胃方法按照常规用一次性注射器吸药再用灌胃针进行灌胃，然后测试其在Morry水迷宫的行为学变化情况，检测其空间学习记忆能力，结果发现低中剂量均明显改善模型大鼠的空间学习能力，特别是在Morry水迷宫检测时发现能明显缩短模型大鼠寻找平台的时间，搜寻策略也得以改善，由杂乱无章变成趋向式搜寻。
4.将上述模型大鼠和对照组进行心脏灌流，取其脑进行tau蛋白磷酸化水平、甲基化PP2Ac和甲基化酶/去甲基化酶的表达水平，以及Aβ-40、42表达水平；同时对另一些同样处理的大鼠取其海马，使用Western blot实验技术检测海马中tau蛋白各位点磷酸化水平、甲基化PP2Ac和甲基化酶/去甲基化酶的表达水平，以及Aβ-40、42表达水平，探讨清楚其治疗机制和疗效。Tau蛋白过度磷酸化造成的NFTs是AD大脑的主要病理学特征之一。研究证实，Tau蛋白分子上的磷酸化位点超过30个，正常脑内的Tau蛋白分子含2-4个磷酸基，在AD患者脑内，由于Tau蛋白发生过度磷酸化，每个Tau蛋白分子可含有6-12个磷酸基。过度磷酸化的Tau蛋白丧失其正常的生理功能，导致神经纤维缠结，造成神经轴突转运受损，引起突触丢失、神经元损伤，最终导致AD患者大脑神经退行性变化。蛋白质的翻译后修饰对蛋白质功能有重要影响。正常脑内，在蛋白激酶和蛋白磷酸酶的共同作用下，Tau蛋白磷酸化和脱磷酸化处于平衡状态。随年龄、环境、营养状况等表观条件的改变，该平衡可能被打破，引起相关蛋白激酶作用增强，蛋白磷酸酶作用减弱，造成Tau蛋白过度磷酸化。调节蛋白磷酸化和脱磷酸化作用的蛋白激酶和蛋白磷酸酶均有很多种。而Tau蛋白磷酸酶主要有磷蛋白磷酸酶(PPs)和磷酸酪氨酸酶(PTPs)两类。其中PPs脱磷酸化的底物氨基酸残基是丝氨酸/苏氨酸残基，主要有PP1、PP2A、PP2B、PP4、PP5等多种亚型，在磷酸化Tau(phosphorylatedTau,p-Tau)蛋白脱磷酸化进程中起主体作用。因此认为，PP2A是p-Tau蛋白脱磷酸化的关键磷酸酶，PP2A的活性变化与AD的病理进程有着密切关系。
结果发现本发明的成品药能降低去甲基化酶PME以及PP2Ac去甲基化和磷酸化水平，同时还能降低APP第Thr668位点的磷酸化水平，抑制Aβ-40的表达水平。在模型大鼠的Tau蛋白分子由原来的11个磷酸基降低至4个磷酸基，达到正常值水平。在总的磷酸化Tau蛋白脱磷酸化作用中，PP2A作用占69.235％，其他蛋白磷酸酶作用总和占30.765％。Tau蛋白分子上的磷酸化位点由原来的35个，降低至21个，回归正常值。
5.购买清洁级SD成年大鼠，先按照公斤体重计算本发明成品药物颗粒冲剂的使用量进行灌胃，保持该大鼠血液中较高浓度的本发明成品药物颗粒冲剂血药浓度，运用该药物以达到治疗阿尔茨海默病的目的。
6.在灌胃的SD大鼠脑内侧脑室注射能引起蛋白激酶GSK_3beta活性升高的工具药Wortmanine+GFX以及能导致PP2Ac活性降低的工具药0A，制备海马组织内蛋白激酶GSK-3beta活性升高及蛋白磷酸酶PP2Ac活性降低的阿尔茨海默病病大鼠模型。
上述机制能阐释清楚本发明复方制剂治疗阿尔茨海默病的治疗机制。
二、本发明一种治疗阿尔茨海默症的中药组方依据中药复方配伍加减或替换后，对治疗阿尔茨海默症效果的对比试验
采用本发明试验例中对本发明实施例成品的药效研究的方法进行药效评价，在相同的试验方法与同等环境条件下，将本发明组方中的组分加减或替换，制备成颗粒或滴丸剂，观察研究治疗效果变化。
具体组方加减变或替换变化及组方加减变或替换变化后对治疗阿尔茨海默症治疗效果评价结果见下表(表1及表2)：
表1：组方加减变或替换变化表
其中，金钗石斛是由金钗石斛茎与金钗石斛花按重量比为5.0-6.5：1.0-2.0组成。优选的为5.5：1.5。
表2：组方加减变或替换变化后对治疗阿尔茨海默症治疗效果评价
本发明治疗阿尔茨海默症的中药组方依据中医中药的理论按照君臣佐使原则复方配伍，金钗石斛为君药，黄芪、丹参为臣药，川芎、黄精为佐药，甘草为使药。采用中药现代新技术，基于现代中药药理筛选后的复方中药药物，药物通过神经递质、脑血管扩张、促脑代谢药等途径改善脑认知功能、阻止阿尔茨海默症的的发展进程。本发明通过组分之间的特定靶向作用及又互有交叉功能来实现提高药物对阿尔茨海默病的治疗效果。本发明中药组分之间的相互作用与交叉效应，是基于中药配方的基本原理、作用、功效及现代中药药物成分分析、药物靶向作用、药效与毒理评价等共同实现的。本发明对于阿尔茨海默病引起的症状具有改善及治疗的显著效果，疗程短，见效快，安全无毒副作用，可广泛应用于阿尔茨海默病的临床治疗。
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