阅读说明：本技术 曲尼司特的盐 (Salt of tranilast ) 是由 刘飞 吴刚 郭见桥 尹德燕 赵鑫鑫 于 2020-04-09 设计创作，主要内容包括：曲尼司特的盐。本发明涉及N-(3,4-二甲氧基肉桂酰)邻氨基苯甲酸的盐,尤其是氨丁三醇盐,包含所述盐的药物制剂,及其在制备针对过敏性疾病的药物中的应用。(A salt of tranilast. The invention relates to salts of N- (3, 4-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid, in particular tromethamine salts, pharmaceutical preparations containing said salts, and the use thereof for producing medicaments against allergic diseases.)

曲尼司特的盐

技术领域

本发明涉及N-(3,4-二甲氧基肉桂酰)邻氨基苯甲酸的可药用盐，以及含有N-(3,4-二甲氧基肉桂酰)邻氨基苯甲酸可药用盐作为有效成分的药物制剂，尤其是局部制剂。

背景技术

曲尼司特是一种不同于H₁，H₂受体竞争类抗组胺药的新型抗变态反应药物，其化学名为N-(3,4-二甲氧基肉桂酰)邻氨基苯甲酸，结构如下式(I)所示：

曲尼司特具有稳定肥大细胞和嗜碱性粒细胞细胞膜的作用，防止其脱颗粒。从而抑制组胺和5-羟色胺等过敏性反应物质的释放，对于lgE抗体引起的大白鼠皮肤过敏反应和实验性哮喘有显著抑制作用，是一种针对过敏性疾病发生机制的病因治疗性药物。临床主要用于治疗支气管哮喘，过敏性鼻炎，特异性皮炎，疤痕疙瘩或增生性疤痕。

曲尼司特已知剂型包括片剂，胶囊剂，颗粒剂等口服固体制剂。口服曲尼司特从消化道通过门静脉被吸收到肝脏中后，药物被代谢，只有一部分药物被运送至局部部位，生物利用度降低。为维持有效的血药浓度，需要服用大量药物，容易引发副作用。外用制剂可以直接应用于局部皮肤，能够控制血中药物的浓度，减小副作用发生的概率，对特异性皮炎，疤痕疙瘩或增生性疤痕的治疗是有利的。

抵御异物从体外侵入体内是皮肤固有的性质，为了获得药物的有效血药浓度，提高药物的透皮吸收度成为重点。而药物的透皮吸收度取决于分子的特性，极大的限制了能实现有效透皮吸收的药物的制备。

曲尼司特极难溶于水，难溶于甲醇，乙醇，乙酸乙酯，曲尼司特因溶解度不高，不能很好地分散在制剂中，进而影响药物的透皮吸收度，难以形成外用制剂。因此，需要开发物理性质改善适于制成外用制剂，且易于透过皮肤的曲尼司特盐形式。

US3940422中没有公开具体的曲尼司特盐，也没有提到盐的任何特殊性质。本发明人经过长期努力，发现将曲尼司特制备成本发明的可药用盐能够解决上述问题。

发明内容

针对曲尼司特溶解度低，吸湿性强，生物利用度差，透皮吸收度差等问题，本发明人经过长期努力，发现将曲尼司特制备成本发明的可药用盐能够解决这一问题。相比曲尼司特游离酸，或曲尼司特钠盐，本发明提供的可药用盐具有意料不到的优异性质，更适于进一步开发。

本发明提供了曲尼司特的可药用盐，优选可药用盐为氨丁三醇盐。

本发明还提供了一种药物制剂，该药物制剂包含治疗量的曲尼司特可药用盐，还可以含有一种或多种药用载体。所述的可药用盐选自二乙胺盐，二乙醇胺盐，氨丁三醇盐。

在一实施例中，本发明的药物制剂为局部用制剂，优选自洗剂，霜剂，凝胶，软膏，喷雾剂或贴剂。

在一实施例中，本发明的药物制剂包含治疗量的曲尼司特二乙醇胺盐，氨丁三醇盐或二乙胺盐，渗透促进剂和增稠剂。

在另一实施例中，本发明药物制剂中的渗透促进剂选自吡咯酮类，萜烯，水，酰胺，胺，环糊精，氨基酸及其酯，大环化合物，凝脂，脂肪酸，脂肪醇，酯，亚砜，表面活性剂，多元醇，聚山梨酯类，透明质酸酶中的一种或多种。

在一优选实施例中，本发明药物制剂中的渗透促进剂选自饱和或顺式不饱和脂肪酸，饱和或顺式不饱和脂肪醇。

在一更优选实施例中，本发明药物制剂中的渗透促进剂选自癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，花生酸，硬脂酸，棕榈油酸，油酸，辛酸，亚油酸，顺十八碳烯酸，亚麻酸，花生四烯酸，乙醇，异丙醇，丙二醇，油醇，亚油醇，癸醇，月桂醇，硬脂醇，肉豆蔻醇中的一种或多种。

在一优选实施例中，本发明药物制剂中的渗透促进剂选自聚维酮，磺基琥珀酸钠二辛酯，肉豆蔻酸异丙酯，单甘油酯，二甘油酯，二甲基亚砜，癸甲基亚砜，十二醇硫酸钠，月桂酸钠，十二烷基硫酸钠，聚山梨酯80，甘氨胆酸钠，脱氧胆酸钠，牛磺胆酸钠，牛磺二氢甾酸霉素钠，癸酸钠，甘油，聚乙二醇中的一种或多种。

在另一实施例中，本发明药物制剂中的渗透促进剂选自乙醇，异丙醇，丙二醇，二甲基亚砜中的一种或多种。

在另一实施例中，本发明药物制剂中的增稠剂选自纤维素，纤维素聚合物，纤维素醚，卡波姆聚合物，卡波姆衍生物，纤维素衍生物，聚乙二醇，泊洛沙姆，多糖中的一种或多种。

在一优选实施例中，本发明药物制剂中的增稠剂选自羧甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，聚乙二醇200-4500，卡波姆980，卡波姆971，卡波姆981，卡波姆941，卡波姆1342，阿尔特茨10中的一种或多种。

在另一实施例中，本发明的药物制剂进一步包含增溶剂。

在一优选实施例中，本发明药物制剂中的增溶剂选自聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类

在另一实施例中，本发明的药物制剂进一步包含溶解介质。

在一优选实施例中，本发明药物制剂中的溶解介质选自水，醇，亚砜中的一种或多种；优选自水，乙醇，乙二醇，丙醇，丙二醇，异丙醇，丁醇，二甲基亚砜中的一种或多种。

本发明进一步提供了一种局部药用制剂，该局部药用制剂包含1～20％w/w的曲尼司特二乙醇胺盐，氨丁三醇盐或二乙胺盐，10～90％w/w的渗透促进剂，0.5～15％w/w的增稠剂，1-85％w/w的溶解介质。

在一实施例中，本发明的局部药用制剂中包含1-10％w/w的曲尼司特二乙醇胺盐，氨丁三醇盐或二乙胺盐，优选自2-9％w/w，3-8％w/w，4-6％w/w，2％w/w，3％w/w，4％w/w，5％w/w，6％w/w，7％w/w，8％w/w，9％w/w，10％w/w的曲尼司特氨丁三醇盐或二乙胺盐.

在一实施例中，本发明的局部药用制剂中包含20～75％w/w的渗透促进剂，优选25～60％w/w，30-55％w/w，30-50％w/w，30-45％w/w，30-40％w/w，30-35％w/w的渗透促进剂，更优选自20％w/w，21％w/w，22％w/w，23％w/w，24％w/w，25％w/w，26％w/w，27％w/w，28％w/w，29％w/w，30％w/w，31％w/w，32％w/w，33％w/w，34％w/w，35％w/w，36％w/w，37％w/w，38％w/w，39％w/w，40％w/w，41％w/w，42％w/w，43％w/w，44％w/w，45％w/w，46％w/w，47％w/w，48％w/w，49％w/w，50％w/w，51％w/w，52％w/w，53％w/w，54％w/w，55％w/w，56％w/w，57％w/w，58％w/w，59％w/w，60％w/w的渗透促进剂。

在一实施例中，本发明的局部药用制剂中包含0.5-10％w/w，0.5-9％w/w，0.5-8％w/w，0.5-7％w/w，0.5-6％w/w，0.5-5％w/w，0.5-4％w/w，0.5-3％w/w，0.5-2％w/w，0.5-1％w/w；优选自0.5％w/w，1％w/w，1.5％w/w，2％w/w，2.5％w/w，3％w/w，3.5％w/w，4％w/w，4.5％w/w，5％w/w，5.5％w/w，6％w/w，6.5％w/w，7％w/w，7.5％w/w，8％w/w，8.5％w/w，9％w/w，9.5％w/w，10％w/w的增稠剂。

在一实施例中，本发明局部药用制剂中的渗透促进剂选自吡咯酮类，萜烯，水，酰胺，胺，环糊精，氨基酸及其酯，大环化合物，凝脂，脂肪酸，脂肪醇，酯，亚砜，表面活性剂，多元醇，聚山梨酯类，透明质酸酶中的一种或多种。

在另一实施例中，本发明局部药用制剂中的渗透促进剂选自饱和或顺式不饱和脂肪酸，饱和或顺式不饱和脂肪醇。

在一优选实施例中，本发明局部药用制剂中的渗透促进剂选自癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，花生酸，硬脂酸，棕榈油酸，油酸，辛酸，亚油酸，顺十八碳烯酸，亚麻酸，花生四烯酸，乙醇，异丙醇，丙二醇，油醇，亚油醇，癸醇，月桂醇，硬脂醇，肉豆蔻醇中的一种或多种。

在另一实施例中，本发明局部药用制剂中的渗透促进剂选自聚维酮，磺基琥珀酸钠二辛酯，肉豆蔻酸异丙酯，单甘油酯，二甘油酯，二甲基亚砜，癸甲基亚砜，十二醇硫酸钠，月桂酸钠，十二烷基硫酸钠，聚山梨酯80，甘氨胆酸钠，脱氧胆酸钠，牛磺胆酸钠，牛磺二氢甾酸霉素钠，癸酸钠，甘油，聚乙二醇中的一种或多种。

在另一实施例中，本发明局部药用制剂中的渗透促进剂选自乙醇，异丙醇，丙二醇，二甲基亚砜中的一种或多种。

在另一实施例中，本发明局部药用制剂中的增稠剂选自纤维素，纤维素聚合物，纤维素醚，卡波姆聚合物，卡波姆衍生物，纤维素衍生物，聚乙二醇，泊洛沙姆，多糖中的一种或多种。

在一优选实施例中，本发明局部药用制剂中的增稠剂选自羧甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，聚乙二醇200-4500，卡波姆980，卡波姆971，卡波姆981，卡波姆941，卡波姆1342，阿尔特茨10中的一种或多种。

在一实施例中，本发明的局部药用制剂进一步包含0.1～5％w/w，0.1～4％w/w，0.1～3％w/w，0.1～2％w/w，0.1～1％w/w，0.1～0.5％w/w的增溶剂，优选0.1％w/w，0.2％w/w，0.3％w/w，0.4％w/w，0.5％w/w，0.6％w/w，0.7％w/w，0.8％w/w，0.9％w/w，1％w/w，1.1％w/w，1.2％w/w，1.3％w/w，1.4％w/w，1.5％w/w，1.6％w/w，1.7％w/w，1.8％w/w，1.9％w/w，2％w/w，2.1％w/w，2.2％w/w，2.3％w/w，2.4％w/w，2.5％w/w，2.6％w/w，2.7％w/w，2.8％w/w，2.9％w/w，3％w/w，3.1％w/w，3.2％w/w，3.3％w/w，3.4％w/w，3.5％w/w，3.6％w/w，3.7％w/w，3.8％w/w，3.9％w/w，4％w/w，4.1％w/w，4.2％w/w，4.3％w/w，4.4％w/w，4.5％w/w，4.6％w/w，4.7％w/w，4.8％w/w，4.9％w/w，5％w/w的增溶剂。

在另一实施例中，本发明局部药用制剂中的增溶剂选自聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类中的一种或多种；优选自聚山梨酯80。

在一实施例中，本发明的局部药用制剂所述溶解介质选自水，醇，亚砜中的一种或多种；优选自水，乙醇，乙二醇，丙醇，丙二醇，异丙醇，丁醇，二甲基亚砜中的一种或多种。

本发明还提供了一种局部药用制剂，该局部药用制剂包含1～20％w/w的曲尼司特二乙醇胺盐，氨丁三醇盐或二乙胺盐，10～90％w/w的渗透促进剂，0.5～15％w/w的增稠剂，0.1～5％w/w的增溶剂，1-85％w/w的溶解介质；其中渗透促进剂选自异丙醇，丙二醇中的一种或混合，增稠剂选自卡波姆980，增溶剂选自聚山梨酯80，溶解介质选自水。

本发明还提供了一种局部药用制剂，该局部药用制剂包含1～20％w/w的曲尼司特二乙醇胺盐，氨丁三醇盐或二乙胺盐，10～90％w/w的异丙醇和丙二醇的混合，0.5～15％w/w的卡波姆980，0.1～5％w/w的聚山梨酯80，1-85％w/w水。

在一实施例中，该局部药用制剂优选包含5％w/w的曲尼司特二乙醇胺盐，氨丁三醇盐或二乙胺盐。

在一实施例中，该局部药用制剂优选包含30％w/w的异丙醇和丙二醇的混合。

在一实施例中，该局部药用制剂优选包含1％w/w的卡波姆980。

在一实施例中，该局部药用制剂优选包含0.5％w/w的聚山梨酯80。

本发明还提供了一种局部药用制剂，该局部药用制剂包含5％w/w的曲尼司特二乙醇胺盐，氨丁三醇盐或二乙胺盐，30％w/w的异丙醇和丙二醇的混合，1％w/w的卡波姆980，0.5％w/w的聚山梨酯80，63.5％w/w水。

本发明还提供了一种局部药用制剂，该局部药用制剂包含5％w/w的曲尼司特氨丁三醇盐，30％w/w的异丙醇和丙二醇的混合，1％w/w的卡波姆980，0.5％w/w的聚山梨酯80，63.5％w/w水。

本发明还提供了一种局部药用制剂，该局部药用制剂包含5％w/w的曲尼司特二乙醇胺盐，30％w/w的异丙醇和丙二醇的混合，1％w/w的卡波姆980，0.5％w/w的聚山梨酯80，63.5％w/w水。

本发明还提供了一种局部药用制剂，该局部药用制剂包含5％w/w的曲尼司特二乙胺盐，30％w/w的异丙醇和丙二醇的混合，1％w/w的卡波姆980，0.5％w/w的聚山梨酯80，63.5％w/w水。

本发明还提供了一种局部药用制剂，该局部药用制剂包含5％w/w的曲尼司特氨丁三醇盐，10％w/w的异丙醇，20％w/w的丙二醇，1％w/w的卡波姆980，0.5％w/w的聚山梨酯80，63.5％w/w水。

本发明还提供了一种局部药用制剂，该局部药用制剂包含5％w/w的曲尼司特二乙醇胺盐，10％w/w的异丙醇，20％w/w的丙二醇，1％w/w的卡波姆980，0.5％w/w的聚山梨酯80，63.5％w/w水。

本发明还提供了一种局部药用制剂，该局部药用制剂包含5％w/w的曲尼司特二乙胺盐，10％w/w的异丙醇，20％w/w的丙二醇，1％w/w的卡波姆980，0.5％w/w的聚山梨酯80，63.5％w/w水。

本发明还提供了曲尼司特可药用盐或含有曲尼司特可药用盐的药物制剂在制备治疗针对过敏性疾病的药物中的应用。所述过敏性疾病包括支气管哮喘，过敏性鼻炎，特异性皮炎，疤痕疙瘩或增生性疤痕。

本文中所使用的术语“治疗量”指导致任何参数或者临床症状改进的数量。实际的剂量可能随着每个患者的不同而变化，并且不一定指消除所有疾病症状的总量。

本文所用术语“透皮”一般包括通过皮肤的过程。

本文所用术语“局部药用制剂”一般包括可施用于皮肤或粘膜的制剂。局部药用制剂可用于物质的局部和经皮给药。

本文所用术语“渗透促进剂”一般包括能够促进诸如活性剂等分子(例如药物)转运进入或通过皮肤的试剂。在体内不同部位，无论是皮肤还是皮肤下面可能发生各种状况，因而需要靶向递送化合物。可使用“渗透促进剂”帮助将活性剂直接递送至皮肤或下面的组织或通过全身分布间接递送至疾病部位。渗透促进剂可以是纯物质或者可包括不同化学物质的混合物。

本发明的曲尼司特可以购自商业，或者可以根据已知的方法制备。

具体实施方式

本发明公开了化合物可药用盐，包含可药用盐的药物制剂，可药用盐及其药物制剂的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

一.曲尼司特可药用盐的制备

实施例1曲尼司特钠盐

300ml反应瓶中加入曲尼司特(2.1g，6.42mmol)，甲醇(100ml)，电磁搅拌。滴加50ml含有氢氧化钠(257mg，6.42mmol)的甲醇溶液，继续搅拌至反应液澄清。停止反应，减压浓缩除去溶剂，加入丙酮(50ml)，搅拌，过滤，滤饼干燥得白色固体2g(收率84％)。

¹H-NMR(d6-DMSO)δ:12.89(s,1H),8.65(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.54(d,J＝15.6Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.33(d,J＝1.7Hz,1H),7.22(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.12-7.04(m,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝15.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.81(s,3H).

实施例2曲尼司特二乙胺盐

300mL反应瓶中加入曲尼司特(2.1g，6.42mmol)，甲醇(100ml)，电磁搅拌。滴加50ml含有二乙胺(469mg，6.42mmol)的甲醇溶液，搅拌至反应液澄清。停止反应，减压浓缩除去溶剂，加入丙酮(50ml)，搅拌，过滤，滤饼干燥得白色固体1.8g(收率72％)。

¹H-NMR(d6-DMSO)δ:14.04(s,1H),8.64(d,J＝7.9Hz,1H),8.06(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.54(d,J＝15.6Hz,1H),7.41-7.28(m,2H),7.21(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.05-6.93(m,2H),6.61(d,J＝15.7Hz,1H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),2.98(m,4H),1.24(t,J＝7.2Hz,6H).

实施例3曲尼司特氨丁三醇盐

300mL反应瓶中加入曲尼司特(2.1g，6.42mmol)，甲醇(100ml)，电磁搅拌。滴加50ml含有氨丁三醇(777mg，6.42mmol)的甲醇溶液，搅拌至反应液澄清。停止反应，减压浓缩除去溶剂，加入丙酮50ml，搅拌，过滤，滤饼干燥得白色固体2.3g(收率80％)。

¹H-NMR(d6-DMSO)δ:13.80(s,1H),8.65(d,J＝8.2Hz,1H),8.09-7.99(m,1H),7.54(d,J＝15.7Hz,1H),7.42-7.28(m,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.09-6.90(m,2H),6.61(d,J＝15.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.62(m,6H).

实施例4曲尼斯特二乙醇胺盐

300mL反应瓶中加入曲尼司特(2.1g，6.42mmol)，甲醇(100ml)，电磁搅拌。滴加50ml含有二乙醇胺(674mg，6.42mmol)的甲醇溶液，搅拌至反应液澄清。停止反应，减压浓缩除去溶剂，加入丙酮30ml，搅拌，过滤，滤饼干燥得白色固体2.1g(收率75％)。

¹H-NMR(d6-DMSO)δ:13.94(s,1H),8.63(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.46(d,J＝15.6Hz,1H),7.40-7.26(m,2H),7.12(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.06-6.94(m,2H),6.38(d,J＝15.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.85(s,3H),3.48(m,4H),2.74(d,J＝7.3Hz,4H).

二.曲尼司特可药用盐的物理性质

2.1溶解度

将至少100mg的粉末与2ml的水混合，制备浓度大于50mg/ml的混合物。样品室温搅拌超过12小时，离心，直至上清液澄清，取上清液作为供试样品溶液。以在80％乙腈中制备的标准溶液作参比，通过HPLC测定供试样品溶液。测定结果，曲尼司特的盐在室温下水中的溶解度在以下表1中列出。

表1曲尼司特可药用盐的溶解度

实施例的盐	室温下水中的溶解度(mg/ml)
		实施例1	1.9
实施例2	14.0
		实施例3	33.3
实施例4	37.1

2.2吸湿性

测定方法：

1.取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)于前一天置于人工气候箱(设定温度为25±1℃，相对湿度为80.0±2％)内，称重(m₁)。

2.取本发明晶型适量，置上述称量瓶中并平铺于称量瓶内，供试品厚度一般约为1mm，称重(m₂)。

3.将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于恒温恒湿(设定温度为25±1℃，相对湿度为80.0±2％)条件下。

4.称重前盖好称量瓶盖子，称重(m₃)，计算各时间点的水分吸收或损失百分率，水分吸收或损失百分率＝(m₃-m₂)/(m₂-m₁)×100％。

结果：

表2曲尼司特可药用盐的水分变化量

实施例的盐	水分吸收或损失，％
		实施例1	19.9
实施例2	-1.5
		实施例3	4.3
实施例4	9.8

由上述结果可知，本发明的曲尼司特氨丁三醇盐不仅溶解度显著改善，并且在相对湿度约为80％的条件下，吸湿性显著低于曲尼司特钠盐和二乙醇胺盐，具有较高的稳定性。

三.曲尼司特及其盐的药物制剂

制备方法：

a:将增溶剂加入水中，搅拌溶解；

b：向a中加入渗透促进剂，搅拌混合；

c:向b中加入曲尼司特游离酸或盐，搅拌分散；

d：将增稠剂加入c中，搅拌；

e:用适量二乙胺调节d的pH至6.5-7.5，混合。

四.曲尼司特及其盐的透皮吸收试验

试验方法：采用弗朗茨扩散池实验来分析制剂处方1中的药物透过基膜的通量率。弗朗茨扩散池是测定经皮通量率的常用且公知的方法。下面是本发明实施例中采用的方法。

采用TP-6智能透皮试验仪，Franz扩散池的体积为16ml，扩散面积为1.13cm²，将大鼠腹部皮肤去除皮下脂肪和结缔组织后，固定于扩散池的供给池与接受池之间，真皮一侧与接收液接触并排净气泡，角质层面向供给池，并用弹簧夹施以均一压力夹紧供给池和接受池。供给池中加入适当量的药物制剂，接受池加入混有10％乙醇的等渗pH为7.4的磷酸盐缓冲水溶液(PBS)。磁力搅拌速度约为800r/min，水浴温度为(37±1)℃，在各个时间点从接收孔中取样。用高效液相色谱测定样品中曲尼司特酸的浓度。

结果：

由上述结果可知，本发明的曲尼司特氨丁三醇盐相比曲尼司特酸，或曲尼司特钠盐，曲尼斯特二乙胺盐，曲尼斯特二乙醇胺盐具有显著改善的皮肤透过能力。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域技术的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。