阅读说明：本技术 氧-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]羟胺的生产工艺 (Production process of oxygen- [2- [2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy ] ethyl ] hydroxylamine ) 是由 陈建芳 刘贞兴 宋泽华 李小芩 于 2020-04-08 设计创作，主要内容包括：本发明公开了氧-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]羟胺的生产工艺,以四乙二醇单甲醚为起始原料,与NHPI发生Mitsunobu反应生成化合物1,然后再在NH<Sub>3</Sub>-CH<Sub>3</Sub>OH溶液作用下得到目标化合物2。通过对起始原料、中间体建立严格的内控标准,对关键工艺步骤参数进行严格的控制,可以多批、稳定地制备出合格产品。(The invention discloses an oxy- [2- [2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy group]Ethoxy radical]Ethyl radical]The production process of hydroxylamine is characterized by that it uses tetraethylene glycol monomethyl ether as starting material, makes it produce Mitsunobu reaction with NHPI to produce compound 1, then makes it produce NH 3 ‑CH 3 And obtaining the target compound 2 under the action of the OH solution. By establishing strict internal control standards for the starting raw materials and intermediates and strictly controlling the parameters of key process steps, qualified products can be stably prepared in multiple batches.)

氧-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]羟胺 的生产工艺

技术领域

本发明涉及氧-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]羟胺的生产工艺。

背景技术

氧-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]羟胺的英文化学名为O-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]hydroxylamine，化学文摘(CAS) 号1355318-41-0，其结构式为：目前文献中未发现该化合物的制备方法。

发明内容

本发明提供氧-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]羟胺的生产工艺。

本发明提供了如下的技术方案：

氧-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]羟胺的生产工艺，其合成路线如下所示：

其中，NHPI为N-羟基邻苯二甲酰亚胺DIAD为偶氮二甲酸二异丙酯；PPh₃为三苯基膦；DCM为二氯甲烷；

S1、以四乙二醇单甲醚为原料，与NHPI发生Mitsunobu反应生成化合物 1；

S2、化合物1再在NH₃-CH₃OH溶液作用下得到目标化合物2。

进一步的，四乙二醇单甲醚、NHPI、PPh₃和DIAD的摩尔比为1:1.2：1.2： 2.4。四乙二醇单甲醚采用二氯甲烷进行溶解后将温度冷却为0℃后再分别加入PPh₃、NHPI和DIAD，后再室温下反应12h。

进一步的，S2中中间体1与氨-甲醇溶液(7M)的摩尔比为1：145。将中间体1中加入氨-甲醇溶液,搅拌溶解，将反应升温至40℃,反应12h。反应后减压浓缩除去挥发物，剩余物以二氯甲烷溶解，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两次，合并滤液，往滤液中缓慢滴加1.2M盐酸调节溶液pH至4.0左右，静置分层，分离水相，水相以二氯甲烷洗涤两次；然后再往水相中缓慢滴加饱和碳酸钠溶液调节溶液pH至9.0，再用二氯甲烷(150mL)萃取三次，合并有机相，并用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得合格纯度的目标化合物 2。

本发明公开了氧-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]羟胺的生产工艺以四乙二醇单甲醚为起始原料，与NHPI发生Mitsunobu反应生成化合物1，然后再在NH₃-CH₃OH溶液作用下得到目标化合物2。通过对起始原料、中间体建立严格的内控标准，对关键工艺步骤参数进行严格的控制，我们可以多批、稳定地制备出合格产品。

具体实施方式

以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例

氧-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]羟胺的生产工艺，其合成路线如下所示：

S1、中间体1的合成工序

称取四乙二醇单甲醚(10.0g,48.0mmol,1.0equiv.)于2L圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(1000mL)搅拌溶解，将反应冷却至0℃后，分别加入PPh₃(15.1g, 57.6mmol,1.2equiv.)、NHPI(9.5g,57.6mmol,1.2equiv.)和DIAD(22.4mL, 115.2mmol,2.4equiv.)，加毕，将反应置于室温环境中，反应12h。

减压浓缩除去挥发物，真空干燥后直接进行下一步。

S2、目标产物2的合成工序

往上述所得粗产物中加入氨-甲醇溶液(7M in CH₃OH,1L),搅拌溶解，将反应升温至40℃,反应12h。

减压浓缩除去挥发物，剩余物以二氯甲烷(200mL)溶解，抽滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)洗涤两次，合并滤液，往滤液中缓慢滴加1.2M盐酸调节溶液pH至4.0左右，静置分层，分离水相，水相以二氯甲烷(100mL)洗涤两次。然后再往水相中缓慢滴加饱和碳酸钠溶液调节溶液pH至9.0左右，再用二氯甲烷(150mL)萃取三次，合并有机相，并用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得合格纯度的目标化合物2(淡黄色油状液体)。

称量所得化合物2的质量为6.9g，产率为65％。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。