吗啉基喹唑啉化合物的制备方法及其中间体
阅读说明：本技术 吗啉基喹唑啉化合物的制备方法及其中间体 (Morpholinyl quinazoline compounds, processes for their preparation and intermediates therefor ) 是由 许祖盛 李纪志 吴剑峰 楼杨通 于 2019-12-24 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种吗啉基喹唑啉化合物的制备方法及其中间体。本发明提供的吗啉基喹唑啉化合物的制备方法,其包括以下步骤：步骤S1：将化合物S和化合物IV,进行如下式的Suzuki反应,得到化合物V；步骤S2：将甲基磺酰氯和所述化合物V在有机溶剂中进行如下式反应,得到化合物VI；步骤S3：将化合物VII和所述化合物VI在溶剂中,进行如下式的偶联反应,得到化合物YY-20394。本发明的制备方法收率较高,选择性较好,且操作简便,反应条件温和,适合工业化生产。<Image he="491" wi="700" file="DDA0002332704800000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a preparation method and an intermediate of a morpholinyl quinazoline compound. The preparation method of the morpholinyl quinazoline compound provided by the invention comprises the following steps: step S1: carrying out the Suzuki reaction of the compound S and the compound IV as shown in the following formula to obtain a compound V; step S2: carrying out the following reaction on methylsulfonyl chloride and the compound V in an organic solvent to obtain a compound VI; step S3: and (3) carrying out coupling reaction on the compound VII and the compound VI in a solvent to obtain a compound YY-20394. The preparation method has the advantages of high yield, good selectivity, simple operation and mild reaction conditions, and is suitable for industrial production.)
技术领域
本发明涉及一种吗啉基喹唑啉化合物的制备方法及其中间体。
背景技术
吗啉基喹唑啉化合物YY-20394，其化学结构为具有抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)的活性。
PI3Kδ是一种胞内磷酸酰肌醇激酶，可催化磷脂酰肌醇的3位羟基磷酸化。PI3K可分为I类、II类和III类激酶，而研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的I类PI3K。哺乳动物细胞中I类PI3K根据结构和受体又分为Ia类和Ib类，它们分别传递来自酪氨酸激酶-偶联受体和G蛋白-偶联受体的信号。Ia类PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ亚型，Ib类PI3K包括PI3Kγ亚型(Trends.Biochem.Sci.,1997,22,267-272)。Ia类PI3K是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的二聚体蛋白，具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性(Nat.Rev.Cancer 2002,2,489-501)，被认为与细胞增殖和癌症发生，免疫疾病和涉及炎症的疾病相关。
专利WO2015055071A1公开了化合物YY-20394及其制备方法。在该专利中，以2-氨基-5-氟苯甲酸为原料，通过3步反应合成三氯中间体I-11，进而通过四步反应转化得到产物YY-20394。此路线主要适合药物化学结构改造，但是在化合物I-11生成化合物I-11-a的反应步骤，选择性较差，生成的杂质较多，化合物I11-a的收率仅为28％，不利于工业化生产。
鉴于此，亟须开发一种化合物YY-20394的制备方法，该制备方法收率较高，选择性较好，能够避免喹唑啉环上2位副产物产生，且操作简便，反应条件温和，适合工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种与现有技术不同的吗啉基喹唑啉类化合物的制备方法及其中间体。该制备方法收率较高，选择性较好，避免了喹唑啉环上2位副产物产生，提高了喹唑啉环4位发生Suzuki反应的选择性，且操作简便，反应条件温和，适合工业化生产。
本发明通过以下技术方案来实现。
本发明提供了一种如式V所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
在钯催化剂和碱性试剂作用下，将化合物S和化合物IV在溶剂中进行如下式的Suzuki反应，得到化合物V，即可；
其中，R1和R2独立地为H或(-Ms)；M为或-BF3K；
X1为Cl或Br；
X2为卤素、(-OTf)或
R3为C1-4烷基；
R4a、R4b、R4c、R4d和R4e独立地为H、C1-6烷基、硝基或卤素。
R3中，所述C1-4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、或叔丁基，更优选甲基。
X2中，所述卤素优选Cl、Br和I，更优选Cl。
R4a、R4b、R4c、R4d和R4e中，所述卤素独立地优选Cl、Br或I。
R4a、R4b、R4c、R4d和R4e中，所述C1-6烷基独立地优选C1-3烷基，进一步优选甲基、乙基、正丙基或异丙基，更进一步优选甲基。
在某一技术方案中，所述M为优选
在某一技术方案中，所述X1为氯。
在某一技术方案中，所述X2为卤素、优选
在某一技术方案中，R4a、R4b、R4d和R4e独立地为H。
在某一技术方案中，R4c优选硝基或C1-6烷基，更优选C1-6烷基。
在某一技术方案中，当X2为时，所述为(-OTs)。
所述Suzuki反应可为本领域此类反应常规的反应。
所述Suzuki反应中，所述钯催化剂可为本领域此类反应常规的钯催化剂，优选四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯Pd(OAc)2、二(三苯基膦)二氯化钯(PdCl2(PPh3)2)、双(三邻甲基苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2[P(o-tol)3]2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、二(三叔丁基膦)钯(Pd[P(t-Bu)3]2)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(PdCl2(dppf)DCM)中的一种或多种，更优选四(三苯基膦)钯。
所述Suzuki反应中，所述钯催化剂还可在配体存在下进行反应。所述配体可为本领域此类反应常规的配体，优选三苯基磷(PPh3)、三邻甲基苯基磷(P(o-tol)3)、四氟硼酸三叔丁基膦、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(x-Phos)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-联苯(s-Phos)和2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(Ru-Phos)中的一种或多种。
所述Suzuki反应中，所述钯催化剂与所述化合物IV的摩尔比值可为0.01-0.5，优选0.02～0.2，例如0.06。
所述Suzuki反应中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，优选有机溶剂和水的混合溶剂。所述有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，优选芳香烃类溶剂、醇类溶剂、氯代烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，更优选芳香烃类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂。所述芳香烃类溶剂和醇类溶剂优选甲苯和异丙醇。所述芳香烃类溶剂与醇类溶剂的体积比优选1:1～5:1，更优选3:1～5:1，例如4:1。所述有机溶剂与所述水的体积比可为本领域此类反应常规的体积比，优选1:1～10:1，更优选5:1～10:1。
所述Suzuki反应中，所述混合溶剂的用量可不做具体的限定，只要不影响反应进行即可。
所述Suzuki反应中，所述碱性试剂可为本领域此类反应常规的碱性试剂，优选碱金属碳酸盐、碱金属氟化盐、碱金属磷酸盐、碱金属叔丁醇盐和碱金属氢氧化物中的一种或多种。所述碱金属碳酸盐可为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中一种或多种，优选碳酸钾。所述碱金属氟化盐可为氟化钾。所述碱金属磷酸盐可为磷酸钾。所述碱金属叔丁醇盐可为叔丁醇钠和/或叔丁醇钾。所述碱金属氢氧化物可为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。
所述Suzuki反应中，所述碱性试剂与所述化合物IV的摩尔比值可为1～10，例如1.2，又例如1.7，优选2～10，例如9。
所述Suzuki反应中，所述化合物S与所述化合物IV的摩尔比值可为0.9～3，优选0.9～1.5，例如1.0，又例如1.2。
所述Suzuki反应中，所述Suzuki反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选0～130℃，更优选20～70℃，例如45℃，又例如70℃。
所述Suzuki反应可在保护气体下进行反应。所述保护气体可为本领域此类反应常规的保护气体，例如氮气，又例如氩气。
所述Suzuki反应的进程的监测方法可采用本领域此类常规的监测方法(例如TLC，又例如LC-MS)进行监测，一般以所述化合物IV完全消失或者不再反应作为反应的终点。所述Suzuki反应的时间优选1～18h，例如12h，又例如7h，再例如1h。
所述Suzuki反应中，所述化合物S优选
所述Suzuki反应中，所述化合物IV优选
所述Suzuki反应结束后，还可包括以下后处理步骤：将反应结束后的反应液冷却至室温，萃取、浓缩和柱层析。
所述如式V所示的化合物的制备方法，其还可包括所述化合物IV的制备方法，其为方法1或方法2：
方法1：其包括以下步骤：将化合物III，和，“三卤氧磷和/或卤化磷”进行如下式卤化反应，得到所述化合物IV，即可；
方法2：其包括以下步骤：在碱性试剂作用下，将化合物III和磺酰化试剂在有机溶剂中进行如下式的亲核取代反应，得到所述化合物IV，即可；
所述磺酰化试剂为
其中，R3、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、X1和X2的定义均同前所述；
当X2为卤素时，所述化合物IV的制备方法为方法1；
当X2为时，所述化合物IV的制备方法为方法2。
方法1中，所述卤化反应可为本领域此类反应常规的卤化反应。
方法1中，所述卤化反应优选在无溶剂下反应(neat reaction)。
方法1中，所述“三卤氧磷和/或卤化磷”中的卤为卤素，所述卤素优选Cl、Br或I，更优选Cl。
方法1中，所述“三卤氧磷和/或卤化磷”与所述化合物III的摩尔比值可为大于等于1，优选1～30，例如20，又例如10。
方法1中，所述卤化反应的温度可为本领域此类反应的常规的温度，优选20～130℃，优选60～110℃，例如105℃。
方法1中，所述卤化反应的进程的监测方法可采用本领域此类常规的监测方法(例如TLC，又例如LC-MS)进行监测，一般以所述化合物III完全消失作为反应的终点。所述卤化反应的时间优选2～24，例如3h。
方法1中，所述卤化反应结束后，还可包括以下后处理步骤：将卤化反应结束后的反应液，淬灭、萃取、水洗和浓缩。
方法1中，所述的后处理步骤中，所述淬灭前可将所述反应液进行浓缩处理。
方法1中，所述的后处理步骤中，所述淬灭的方式可采用本领域此类反应的常规的方式，优选采用加入水的方式，更优选采用加入冰-水的方式。
方法1中，所述的后处理步骤中，所述萃取的操作和条件可为本领域此类反应的常规操作和条件。所述萃取的有机溶剂可为氯代烃类溶剂，优选二氯甲烷。
方法1中，所述的后处理步骤中，所述水洗可为本领域此类反应的常规水洗，优选采用饱和氯化钠水洗。
方法1中，所述的后处理步骤中，所述浓缩的操作和条件可为本领域此类反应的常规操作和条件，例如减压浓缩。
方法2中，所述碱性试剂可为本领域此类反应常规的碱性试剂，优选有机弱碱和/或无机弱碱盐，更优选有机弱碱。所述有机弱碱可为叔胺类有机弱碱和/或吡啶类有机弱碱。所述叔胺类有机弱碱优选三乙胺(TEA)和/或N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。所述无机弱碱盐可为碱金属碳酸盐，进一步优选碳酸钾。
方法2中，当所述磺酰化试剂为时，所述优选
方法2中，当所述磺酰化试剂为时，所述优选
方法2中，所述磺酰化试剂与所述化合物III的摩尔比值可为本领域此类反应常规的摩尔比值，优选1～1.5，例如1。
方法2中，所述有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，优选腈类溶剂、氯代烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。所述腈类溶剂优选乙腈。所述氯代烃类溶剂优选二氯甲烷和/或氯仿。所述醚类溶剂优选四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种。
方法2中，所述有机溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可，例如，所述有机溶剂与所述化合物III的体积质量比可为5～15mL/g，例如，10mL/g。
方法2中，所述反应的进程的监测方法可采用本领域此类反应常规的监测方法(例如TLC，又例如LC-MS)进行监测，一般以所述化合物III完全消失作为反应的终点。所述反应的时间优选0.5～5h，例如2h。
方法2中，所述亲核取代反应的温度可为本领域此类反应的常规的温度，可为0～130℃，又可为50～100℃，例如70℃，又例如80℃。
方法2中，所述亲核取代反应结束后，还可包括以下后处理步骤：将反应结束后的反应液冷却至室温，加水至析出固体、过滤和干燥。
所述化合物III优选
所述如式V所示的化合物的制备方法，其还可包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物II和化合物A进行如下式的亲核取代反应，得到所述化合物III，即可；
所述亲核取代反应的条件可为本领域此类反应常规的反应条件。
所述亲核取代反应中，所述有机溶剂可为本领域此类反应中的常规有机溶剂，优选极性非质子性溶剂。所述极性非质子性溶剂可为酰胺类溶剂。所述酰胺类溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，优选N,N-二甲基乙酰胺。
所述亲核取代反应中，所述有机溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可，例如，所述有机溶剂与所述化合物II的体积质量比为5～15mL/g，例如10mL/g。
所述亲核取代反应中，所述化合物A与所述化合物II的摩尔比值可为本领域此类反应中的常规摩尔比值，又可为1～10，还可为1～3，例如2.4。
其中，所述亲核取代反应的温度可为本领域此类反应的常规的温度，优选20～100℃，例如85℃。
所述亲核取代反应的进程的监测方法可采用本领域此类常规的监测方法(例如TLC，又例如LC-MS)进行监测，一般以所述化合物II完全消失作为反应的终点。所述亲核取代反应的时间优选1～24h，更优选1～5h，例如2h。
其中，所述化合物II优选
所述亲核取代反应结束后，还可包括以下后处理步骤：将亲核取代反应结束后的反应液冷却至室温，加水至析出固体、过滤和干燥。
所述如式V所示的化合物的制备方法，其还可包括以下步骤：在碱性试剂作用下，将化合物I在溶剂中进行如下式反应，得到所述化合物II，即可，
所述反应的条件可为本领域此类反应中的常规反应条件。
其中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，优选有机溶剂和水的混合溶剂。所述有机溶剂可为本领域此类反应中的常规有机溶剂，优选腈类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，优选腈类溶剂。所述腈类溶剂优选乙腈。
其中，所述溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可。
其中，所述碱性试剂可为本领域此类反应常规的碱性试剂，优选无机强碱。所述无机强碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙中的一种或多种，优选氢氧化钠。
其中，所述碱性试剂与所述化合物I的摩尔比值可为本领域此类反应中的常规摩尔比值，优选1～20，例如4。
其中，所述反应的温度可为本领域此类反应的常规的温度，优选0～80℃，例如45℃。
其中，所述取代反应的进程的监测方法可采用本领域此类常规的监测方法(例如TLC，又例如LC-MS)进行监测，一般以所述化合物I完全消失作为反应的终点。所述反应的时间优选8～18小时，例如12小时。
所述反应结束后，还可包括以下后处理步骤：将反应结束后的反应液冷却至室温，将反应液的pH值调节至5～6，过滤和干燥。
本发明还提供了一种如式YY-20394所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤S1：在钯催化剂和碱性试剂作用下，将化合物S和化合物IV在溶剂中，进行如下式的Suzuki反应，得到化合物V，即可；
步骤S2：在碱性试剂作用下，将甲基磺酰氯和所述化合物V在有机溶剂中进行如下式反应，得到化合物VI，即可；
步骤S3：在钯催化剂和配体条件下，碱性试剂作用下，将化合物VII和所述化合物VI在溶剂中，进行如下式的偶联反应，得到化合物YY-20394，即可；
其中，X1、X2、R1和R2的定义均同前所述；当所述化合物V中R1和R2同时为所述化合物V不经步骤S2直接进行步骤S3的偶联反应；所述化合物V的制备方法的条件和操作同上所述。
所述的如式YY-20394所示的化合物的制备方法中，当所述化合物V中R1和R2不同时为H或所述化合物V可不经步骤S2直接进行步骤S3的偶联反应。
步骤S2中，所述反应的条件可为本领域此类反应常规的反应条件，本发明优选以下条件：
步骤S2中，所述碱性试剂优选有机弱碱。所述有机弱碱可为本领域此类反应常规的有机弱碱。所述有机弱碱可为吡啶类有机弱碱和/或叔胺类有机弱碱，优选吡啶类有机弱碱。所述吡啶类有机弱碱可为吡啶。
步骤S2中，所述甲基磺酰氯与所述化合物V的摩尔比值可为1～5，例如2。
步骤S2中，所述碱性试剂与所述化合物V的摩尔比值可为3～25，例如23。
步骤S2中，所述有机溶剂优选氯代烃类溶剂。所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。
步骤S2中，所述反应温度可为10～50℃。
步骤S2中，所述反应的进程的监测方法可采用本领域此类常规的监测方法(例如TLC，又例如LC-MS)进行监测，一般以所述化合物V完全消失作为反应的终点。所述反应的时间优选1～24h。
步骤S2中，所述化合物V优选
步骤S2中，所述反应结束后，还可包括以下后处理步骤：将反应结束后的反应液，淬灭、过滤和打浆。
步骤S3中，所述偶联反应可为本领域常规的偶联反应。
步骤S3中，所述钯催化剂可为本领域此类反应常规的钯催化剂，优选四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯Pd(OAc)2、二(三苯基膦)二氯化钯(PdCl2(PPh3)2)、双(三邻甲基苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2[P(o-tol)3]2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、二(三叔丁基膦)钯(Pd[P(t-Bu)3]2)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(PdCl2(dppf)DCM)中的一种或多种，更优选醋酸钯。
步骤S3中，所述钯催化剂与所述化合物VI的摩尔比值可为0.01～0.2，例如0.1。
步骤S3中，所述配体可为本领域此类反应常规的配体，优选三苯基磷(PPh3)、三邻甲基苯基磷(P(o-tol)3)、四氟硼酸三叔丁基膦、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(x-Phos)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-联苯(s-Phos)和2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(Ru-Phos)中的一种或多种，优选2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯。
步骤S3中，所述配体与所述化合物VI的摩尔比值可为0.02～0.4，例如0.2。
步骤S3中，所述碱性试剂可为本领域此类反应常规的碱性试剂，优选碱金属碳酸盐、碱金属氟化盐、碱金属磷酸盐、碱金属叔丁醇盐和碱金属氢氧化物中的一种或多种。所述碱金属碳酸盐可为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中一种或多种，优选碳酸铯(Cs2CO3)。所述碱金属氟化盐可为氟化钾。所述碱金属磷酸盐可为磷酸钾。所述叔丁醇碱金属盐可为叔丁醇钠和/或叔丁醇钾。所述碱金属氢氧化物可为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。
步骤S3中，所述碱性试剂与所述化合物VI的摩尔比值可为1～20，例如3，又例如6，再例如10，再例如15，再例如20。
步骤S3中，所述化合物VII与所述化合物VI的摩尔比值可为0.8～6，优选1-3，例如5，又例如1.5。
步骤S3中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，优选水溶性有机溶剂与水的混合溶剂。所述水溶性有机溶剂可为本领域此类反应中常规的水溶性有机溶剂。所述水溶性有机溶剂优选醚类溶剂和/或醇类溶剂，更优选醚类溶剂。所述醚类溶剂优选四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种，更优选四氢呋喃。所述有机溶剂与水的体积比可为本领域常规的体积比，优选1:1～15:1，更优选3:1～15:1，例如10:1，又例如4:1。
步骤S3中，所述偶联反应的反应方式可为本领域此类反应常规的反应方式，可为常规的加热方式进行偶联反应，又可为微波条件进行偶联反应。
当所述偶联反应为常规的加热方式时，所述偶联反应的温度可为30～130℃，优选80～120℃。所述偶联反应的时间可为2～16h，例如12h。
当所述偶联反应为微波反应时，所述偶联反应的温度可为50～120℃。所述偶联反应的时间可为5～16h，例如8h，又例如12h。
步骤S3中，所述化合物VI优选
步骤S3中，所述偶联反应还可在保护气体下进行反应。所述保护气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气，又例如氩气。
步骤S3中，所述偶联反应结束后，还可包括以下后处理步骤：将反应结束后的反应液，萃取、水洗、浓缩和层析分离。
本发明还提供了一种如式IV所示的化合物：
其中，X1和X2均同前所述。
所述化合物IV优选 更优选
本发明还提供了一种所述如式IV所示的化合物的制备方法，其包括方法1或方法2：
方法1：其包括以下步骤：将化合物III，和，“三卤氧磷和/或卤化磷”进行如下式卤化反应，得到所述化合物IV，即可；
方法2：其包括以下步骤：在碱性试剂作用下，将化合物III和磺酰化试剂在有机溶剂中进行如下式的亲核取代反应，得到所述化合物IV，即可；所述磺酰化试剂为
其中，R3、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、X1和X2的定义均同前所述；
当X2为卤素时，所述化合物IV的制备方法为方法1；
当X2为时，所述化合物IV的制备方法为方法2。
上述反应中，方法1和方法2的条件均同前所述。
本发明还提供了一种所述化合物III：
其中，X1为Cl或Br。
所述化合物III优选
本发明还提供了一种所述化合物III的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物II与化合物A进行如下式的亲核取代反应，得到所述化合物III，即可；
其中，X1为Cl或Br。
其中，所述的亲核取代反应的条件均同前所述。
本发明还提供了一种如式II所示的化合物：
本发明还提供了一种如式V-2所示的化合物：
其中，R1和R2独立地为H或
所述化合物V-2优选
上述化合物的制备方法可以进行随意组合，从而得到如式III、IV、V或YY-20394所示的化合物的合成路线(例如I→II→III→IV→V→VI→YY-20394，II→III→IV→V→VI→YY-20394，I→II→III→IV→V，I→II→III→IV，II→III→IV，I→II→III，等等)。
本发明中，所使用如下缩写：
THF＝四氢呋喃；t-Bu＝叔丁基；DCM＝二氯甲烷；NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺；Ts＝对甲苯磺酰基；Ns＝对硝基甲苯磺酰基；Ms＝甲磺酰基；Tf＝三氟甲磺酰基；Ac＝乙酰基；DIPEA＝二异丙基乙基胺；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMAC＝N,N-二甲基乙酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；dba＝二亚苄基丙酮；dppf＝1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；x-Phos＝2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯；s-Phos＝2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-联苯；Ru-Phos＝2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯；g＝克；mg＝毫克；mL＝毫升；mol＝摩尔；mmol＝毫摩尔；h＝小时；LCMS＝液相-质谱联用MS＝质谱；ESI＝电喷雾电离；m/z＝质荷比；1H NMR＝核磁共振；MHz＝兆赫兹；brs＝宽单峰；d＝双重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰；dd＝双二重峰；J＝耦合常数；N＝摩尔每升。
本发明中，“室温”指环境温度，为10℃-35℃。
本发明中，“过夜”是指8-16小时。
本发明中，“水溶性有机溶剂”是指溶剂分子中通常含有极性基团，例如如-OH、-SO3H、-NH2、-NHR、-COOH、-CN、-CO-、-CONH2-基团，且碳链在8个碳以下。丙酮、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺均为常见的“水溶性有机溶剂”。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的吗啉基喹唑啉类化合物的制备方法，提高了喹唑啉环4位发生Suzuki反应的选择性，解决了反应中副产物较多的问题，收率较高，且操作简便，反应条件温和，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1化合物I-11的合成
将2-氨基-5-氟苯甲酸(100.2g，0.65mol)溶于DMF(600mL)中，室温搅拌下，分批加入NCS(104.5g，0.78mol)。加毕，室温搅拌过夜。往反应液中加入水(1200mL)，析出固体。过滤，滤饼水洗，干燥，用二氯甲烷打浆，过滤，干燥，得到化合物I-11-1(85.1g，70％收率)为灰白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝190.0[M+H]+.
往反应瓶中加入I-11-1(25.0g，0.13mol)，尿素(119.1g，1.98mol)，升温到180℃下反应8h。反应液冷却至约100℃，加入水打浆2h。过滤，滤饼再用水打浆两次，过滤，干燥，得到化合物I-11-2(26.7g，94％收率)为棕色固体直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝215.0[M+H]+.
往反应瓶中加入I-11-2(20.0g，0.093mol)，三氯氧磷(160g，1.04mol)，在50℃以下，滴加DIPEA(24.0g，0.19mol)。加毕，升温到110℃反应2h。反应液浓缩，用甲苯带2次。再加入少量甲苯，慢慢滴加到水中，控制温度小于40℃。加毕，继续搅拌0.5h，分层，水层用甲苯萃取。合并甲苯相，饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，用正庚烷打浆，过滤，干燥，得到化合物I-11(19.9g，85％收率)为类白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝251.1[M+H]+.
实施例2化合物II-11的合成
在室温下，将化合物I-11(5g，0.020mol)的乙腈(70mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(2N，40mL)。加毕，反应液在45℃下搅拌过夜。反应液冷却至室温，再在冰水浴下，慢慢加入盐酸溶液(2N，42mL)，调节pH值到5-6，固体析出。过滤，滤饼用水洗，干燥得到化合物II-11(4.1g，89％收率)为类白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝232.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.63(brs,1H),8.06(dd,1H,J＝2.8,8.4Hz),7.78(dd,1H,J＝2.8,8.0Hz).
实施例3化合物III-11的合成
在室温下，往化合物II-11(3g，0.013mol)的DMAC(30mL)溶液中，加入吗啉(2.7g，0.031mol)。加毕，反应液在85℃下搅拌2h。反应液冷却至室温，再在冰水浴下，加入水(70mL)，固体析出。过滤，滤饼用水洗，干燥，得到化合物III-11(3.2g，88％收率)为浅黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝284.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.69(brs,1H),7.81(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz 1H),7.59(dd,J＝8.0Hz,2.8Hz 1H),3.55-3.80(m,8H).
实施例4化合物IV-11的合成
在室温下，往化合物III-11(36.0g，0.13mol)的乙腈(360mL)中，分别加入碳酸钾(24g，0.17mol)，对甲苯磺酰氯(24.0g，0.13mol)。加毕，在80℃下搅拌2h。反应液冷却至室温，再在冰水浴下往反应液中滴加水，控制温度小于25℃。滴加完毕，继续搅拌1h。过滤，滤饼用水洗，干燥，得到化合物IV-11(48g，86％收率)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝438.0[M+H]+.
实施例5化合物V-11的合成
往反应瓶分别加入化合物IV-11(157.0g，0.36mol)，S-11(81.5g，0.33mol)，碳酸钠(345.5g，3.26mol)，甲苯(3.5L)，异丙醇(1.2L)，水(1.6L)，氮气置换三次，在氮气保护下，加入四三苯基膦钯(18.8g，0.016mol)。加毕，反应液在35-40℃下搅拌1h。反应液冷却至室温，分层，水相用甲苯萃取。合并甲苯相，浓缩到一定程度，加入正庚烷，过滤，硅胶柱纯化，得到化合物V-11(115g，91％收率)为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0Hz,2.8Hz,1H),7.55(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),7.24-7.27(m,1H),4.11(s，3H),3.90-4.06(m,6H),3.84(t,J＝5.2Hz,4H).
实施例6化合物VI-11的合成
在冰盐浴下，往化合物V-11(110g，0.28mol)的吡啶(550g，6.59mol)溶剂中，滴加甲磺酰氯(63.8g，0.56mol)。加毕，反应液室温搅拌至反应完全。往反应液中小心加入水(1100mL)，过滤，滤饼水洗，干燥，用二氯甲烷打浆，过滤，干燥得到化合物VI-11(105.0g，80％收率)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝468.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.53(s,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(dd,J＝11.2Hz,2.4Hz；1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz；1H),4.04(s,3H),3.92-3.86(m,4H),3.74-3.72(m,4H),.3.12(s,3H).
实施例7化合物VI-11的合成
在0-10℃下，往化合物S-11(2.0g，8mmol)的吡啶(20mL)溶液中慢慢滴加甲磺酰氯(1.24mL，16.0mmol)，加毕，反应液室温搅拌过夜。浓缩吡啶，往剩余物中加入饱和碳酸氢钠(20mL)和二氯甲烷(40mL)，有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物T-11(4.29g，100％收率)为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝329.2[M+H]+.
往反应瓶中分别加入化合物T-11[352mg，0.65mmol(按61％纯度计算)]，IV-11(281mg，0.64mmol)，碳酸钠(0.102g，0.96mmol)，四三苯基膦钯(74mg，0.064mmol)，甲苯/异丙醇/水混合液(体积比4/1/1，8mL)，加毕，反应液氮气置换，在60℃下搅拌4h。反应液浓缩，剩余物用二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用二氯甲烷打浆，过滤，得到化合物VI-11(170mg，53％收率)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝468.1[M+H]+.
实施例8化合物VII-11的合成
往反应瓶中分别加入P-11(100g，0.70mol)，Q-21(127.5g，0.63mol)，乙腈(100g)，碘化钾(6g，0.036mol)。加毕，反应液在80℃下搅拌过夜。反应液浓缩，用乙腈热打浆，过滤，干燥，得到化合物VII-11(140.0g，98％)为类白色固体。1H NMR(400MHz,D2O):δ3.51(d,J＝12.8Hz,2H),2.80(t，J＝12.8Hz,2H),2.05-2.22(m,2H),1.90(d,J＝13.2Hz,2H),1.40-1.62(m,3H),1.12(s,6H).
实施例9化合物YY-20394的合成
在室温下，往反应瓶中分别加入化合物VI-11(35g，0.075mol)，化合物VII-11(34g，0.15mol)，碳酸铯(244g，0.75)，x-Phos(3.55g，0.0074mol)，THF与水的混合液(10/1v/v，385mL)，醋酸钯(0.84g，0.0037mol)。混合物用氮气置换三次，在80℃下搅拌过夜。反应液冷却至室温，浓缩除去THF，剩余物用DCM萃取。有机相用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，乙醇打浆，过滤，干燥，得到化合物YY-20394(26g，59％收率)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝589.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.53(brs,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(dd,J＝9.6Hz,2.4Hz,1H),7.39(dd,J＝9.6Hz,2.4Hz,1H),4.05(s,4H),3.87(s,2H),3.82-3.81(m,4H),3.73-3.72(m,4H),3.13(s,3H),2.94(d,J＝10.8Hz,1H),2.04-1.98(m,2H),1.66(d,J＝11.6Hz,2H),1.36-1.64(m,2H),1.21-1.18(m,1H),1.21-1.18(m,1H),1.04(s,6H).
实施例10化合物V-11的合成
在冰水浴下，往化合物III-11(1.0g，3.52mmol)的乙腈(10mL)溶液中，滴加甲磺酰氯(0.55mL，7.06mmol)，再滴加DIPEA(1.33mL，7.76mmol)。加毕，混合物在室温搅拌2h。往反应液中加入冰水(15mL)并搅拌10min，过滤，滤饼水洗，干燥得到化合物IV-12(3.01g，100％)。
在室温下，往反应瓶中分别加入化合物IV-12(3.01g，3.52mmol)，化合物S-11(0.88g，3.52mmol)，碳酸钠(0.56g，5.30mmol)，四三苯基膦钯(408mg，0.353mmol)，甲苯/异丙醇/水混合液(体积比4/1/1，15mL)，加毕，反应液氮气置换，在30℃下搅拌2h，45℃下过夜。反应液浓缩，往剩余物中加入二氯甲烷(40mL)和水(20mL)，二氯甲烷相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化得到化合物V-11(1.02g，74％收率)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝390.2[M+H]+.
实施例11化合物V-11的合成
在冰水浴下，往化合物III-11(0.28g，0.99mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入DIPEA(0.26g，2.0mmol)，再滴加三氟甲磺酸酐(0.56g，2.0mmmol)。加毕，混合物在冰水浴下搅拌2h。往反应液中加入冰水(20mL)，用二氯甲烷(20*3mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物IV-13(0.18g，44％收率)为褐色固体。LC-MS(ESI):m/z＝416.1[M+H]+.
在室温下，往反应瓶中分别加入化合物IV-13(0.18g，0.43mmol)，化合物S11(0.2g，0.8mmol)，碳酸钠(0.1g，1.0mmol)，四三苯基膦钯(33mg，0.028mmol)，甲苯/异丙醇/水混合液(体积比4/1/1，6mL)，加毕，反应液氮气置换，在70℃下搅拌6h。反应液浓缩，加入乙酸乙酯(8mL)，过滤，滤液浓缩，通过制备TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物V-11(0.09g，53％收率)。LC-MS(ESI):m/z＝390.1[M+H]+.
实施例12化合物V-11的合成
将化合物III-11(1.0g，3.52mmol)的三氯氧磷(10mL)混合液在105℃下搅拌3h。反应液浓缩，甲苯带两次，往剩余物中加入冰水(15mL)，搅拌10min后用二氯甲烷萃取。有机相用饱和氯化钠洗，浓缩，得到化合物IV-14(1.13g，100％收率)为黄色固体。
在室温下，往反应瓶中分别加入化合物IV-14(1.13g，3.52mmol)，化合物S-11(0.97g，3.88mmol)，碳酸钠(0.66g，6.23mmol)，四三苯基膦钯(408mg，0.353mmol)，甲苯/异丙醇/水混合液(体积比4/1/1，60mL)，加毕，反应液氮气置换，在80℃下搅拌过夜。反应液浓缩，往剩余物中加入二氯甲烷(50mL)和水(20mL)，二氯甲烷相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化得到化合物V-11(1.21g，88％收率)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝390.2[M+H]+.
实施例13化合物VI-11的合成
在室温下，往反应瓶中加入化合物T-11(520mg，0.97mmol)(按61％纯度计算，同实施例7)，氟氢化钾(494mg，6.34mmol)，1,4-二氧六环/水(体积比10/1，4mL)，加毕，混合物在室温搅拌1h。反应液过滤，滤饼用1,4-二氧六环洗，合并滤液，浓缩，干燥得到化合物T-31(480mg，100％收率)为浅黄色油状物。
往反应瓶中分别加入化合物T-31(480mg，0.97mmol)，化合物IV-11(395mg，0.90mmol)，碳酸铯(340mg，1.35mmol)，醋酸钯(10mg，0.045mmol)，x-Phos(43mg，0.09mmol)，THF/H2O(体积比1/1，8mL)，混合物用氮气置换，在60℃下搅拌2h。反应液浓缩，剩余物用二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用二氯甲烷打浆，过滤，干燥得到化合物VI-11(280mg，62％收率)。LC-MS(ESI):m/z＝468.1[M+H]+.
实施例14化合物V-11的合成
将化合物S-11(1.25g，5.00mmol)，高碘酸钠(3.2g，15.00mmol)，醋酸铵(1.1g，15.00mmol)分别加入到反应瓶中，再分别加入丙酮(40mL)，水(10mL)，加热至80℃下搅拌反应12小时。反应结束，反应液浓缩，加入水(30mL)，用EA(50mL*3)萃取。浓缩有机相，得到化合物S-21(0.66g，78％收率)。LC-MS(ESI):m/z＝169.3[M+H]+.
向反应瓶中加入化合物IV-11(1.2g，2.74mmol)，S-21(0.51g，3.04mmol)，碳酸钠(0.4g，3.77mmol)，甲苯(16mL)，异丙醇(4mL)及水(4mL)。搅拌，用氮气置换，向反应瓶中加入四三苯基膦钯(0.1g，0.09mmol)，再次用氮气置换，升温至60℃反应12h。反应液浓缩，加水(60mL)，过滤，干燥，得到粗产物0.76g。用(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)(40mL)打浆，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物V-11(0.46g，43％)。LC-MS(ESI):m/z＝390.1[M+H]+.
实施例15化合物VI-11的合成
往化合物T-11(0.74g，2.26mmol)的丙酮(15mL)溶液中加入高碘酸钠(1.45g，6.78mmol)和醋酸铵(0.87g，11.3mmol)的水(5mL)溶液，反应液加热至80℃下反应12小时。反应结束，浓缩除去溶剂，加入稀盐酸(2N)，加入水，用乙酸乙酯萃取。浓缩有机相，得到化合物T-21(0.54g，96％收率)。
向反应瓶中加入化合物IV-11(0.5g，1.14mmol)，T-21(423mg，1.72mmol)，四三苯基膦钯(132mg，0.114mmol)，碳酸钠(363mg，3.42mmol)，甲苯(16mL)，异丙醇(4mL)及水(4mL)。反应液用氮气置换，升温至60℃反应过夜。旋干，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相再用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后，粗品经柱层析(DCM：MeOH＝50:1至20:1)纯化得到化合物VI-11(290mg，54％收率)。LC-MS(ESI):m/z＝468.1[M+H]+.
实施例16化合物YY-20394的合成
向化合物S-11(1g，4.00mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(1.2g，11.85mmol)，在冰水浴下，往反应液中慢慢加入MsCl(0.92g，8.03mmol)。加毕，反应液在室温条件下搅拌过夜。反应液浓缩干，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物T-12(1.6g，98％收率)。
向反应瓶中分别加入化合物IV-11(500mg，1.14mmol)，T-12(697mg，1.72mmol)，四(三苯基膦)钯(132mg，0.114mmol)，碳酸钠(363mg,3.42mmol)，甲苯(16mL)，异丙醇(4mL)及水(4mL)。反应液用氮气置换后，升温至60℃反应过夜。反应液浓缩干，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相再用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后，粗品经柱层析(PE：EA＝1:1)纯化得到化合物VI-12(350mg，56％收率)。LC-MS(ESI):m/z＝546.1[M+H]+.
往10mL L微波管中加入化合物VI-12(93mg，0.17mmol)，VII-11(192mg，0.85mmol)，醋酸钯(4mg，0.017mmol)，x-phos(16mg，0.034mmol)，碳酸铯(166mg，0.51mmol)，THF(1.4mL)及水(0.35mL)。微波管用氮气置换，升温至80℃反应过夜。反应液浓缩干，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经制备TLC纯化(DCM：MeOH＝30:1)得到化合物YY-20394(80mg，80％收率)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝589.3[M+H]+.
实施例17化合物I-21的合成
将2-氨基-5-氟苯甲酸(10g，64.5mmol)溶于DMF(50mL)中，室温搅拌下，分批加入NBS(12.6g，70.9mmol)。加毕，室温搅拌过夜。往反应液中加入水(120mL)，固体析出，过滤，滤饼水洗，干燥，得到化合物I-21-1(15g，100％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝234.1[M+H]+.
往反应瓶中加入I-21-1(15g，64.1mmol)，尿素(38.5g，641mmol)，升温到180℃下反应5h。反应液冷却至约100℃时，加入水，打浆2h。过滤，滤饼再用水打浆两次，过滤，干燥，得到化合物I-21-2(16g，96％)为黄色固体，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝259.0[M+H]+.
往反应瓶中加入I-21-2(16g，61.8mmol)，三氯氧磷(95g，618mmol)，在室温条件下，滴加DIPEA(16g，123.6mmol)。加毕，升温到110℃反应2h。反应液浓缩，将浓缩物缓慢倒入冰水中，搅拌10min，过滤，滤饼干燥，得到化合物I-21(19g，100％)。
实施例18化合物II-21的合成
在室温下，将化合物I-21(19g，64.2mmol)的乙腈(240mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(2N，128mL)。加毕，反应液在45℃下搅拌过夜，冷却至室温，再在冰水浴下，慢慢加入盐酸溶液(2N)，调节pH值到5-6，固体析出，过滤，滤饼用水洗，干燥，得到化合物II-21(10.3g，58％)。LC-MS(ESI):m/z＝277.0[M+H]+.
实施例19化合物III-21的合成
在室温下，往化合物II-21(10.3g，37.1mmol)的DMAC(60mL)溶液中，加入吗啉(8.1g，92.8mmol)。加毕，反应液在85℃下搅拌2h。反应液冷却至室温，再在冰水浴下，加入水(70mL)，固体析出。过滤，滤饼干燥，得到化合物III-21(8g，66％)。LC-MS(ESI):m/z＝328.1[M+H]+.
实施例20化合物IV-21的合成
在室温下，往化合物III-21(0.5g，1.52mmol)的乙腈(10mL)中，分别加入碳酸钾(274mg，1.98mmol)和对甲苯磺酰氯(290mg，1.52mol)。加毕，在80℃下搅拌2h。反应液冷却至室温，再在冰水浴下往反应液中滴加水，控制温度小于25℃。滴加完毕，继续搅拌1h。过滤，滤饼用水洗，干燥，得到化合物IV-21(650mg，88％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝482.1[M+H]+.
实施例21化合物V-21的合成
向反应瓶中加入IV-21(200mg，0.41mmol)，化合物S-11(104mg，0.41mmol)，四(三苯基膦)钯(47mg，0.041mmol)，碳酸钠(130mg，1.23mmol)，甲苯(7.5mL)，异丙醇(2.5mL)及水(3mL)，反应液用氮气置换后，升温至40℃反应下搅拌4小时。旋干，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相再用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后，粗品经柱层析(PE：EA＝3:1)纯化得到化合物V-21(140mg，78％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝434.1[M+H]+.
实施例22化合物VI-21的合成
在冰浴条件下向V-21(140mg，0.32mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入MsCl(37mg，0.32mmol)。反应液在室温条件下搅拌过夜，旋干，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到化合物VI-21为黄色固体(160mg，97％)。LC-MS(ESI):m/z＝512.1[M+H]+.
实施例23化合物YY-20394的合成
往10mL微波管中加入化合物VI-21(140mg，0.27mmol)，化合物VII-11(308mg，1.37mmol)，醋酸钯(6mg，0.027mmol)，x-phos(26mg，0.054mmol)，碳酸铯(264mg，0.81mmol)，THF(2mL)及水(0.5mL)，微波管用氮气置换。升温至80℃反应过夜。反应液旋干，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相再用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经制备TLC纯化(DCM：MeOH＝30:1)得到YY-20394为黄色固体(80mg，50％)。LC-MS(ESI):m/z＝589.4[M+H]+.
实施例24化合物V-11的合成
往反应瓶分别加入化合物IV-11(159mg，0.36mmol，1equiv)，S-11(100mg，0.40mmol，1.1equiv)，碳酸钠(385mg，3.63mmol，10equiv)，甲苯(4.3mL)，异丙醇(1.5mL)和水(2mL)，氮气置换三次，在氮气保护下，加入四(三苯基膦)钯(21mg，0.018mmol，0.05equiv)。加毕，反应液在35-40℃下搅拌1h，取反应液进行LC-MS检测，经检测，反应液中，化合物IV-11已经转化完全，化合物V-11的含量为72.59％(波长214nm)，99.03％(波长254nm)。反应结束后，将反应液旋干，加入水，用乙酸乙酯(25mL)萃取，有机相旋干，硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到化合物V-11，黄色固体，142mg，92％收率，纯度85.41％(波长214nm)，91.71％(波长254nm)(此收率为按照LCMS图谱中波长254nm下纯度91.71％折算后的收率)。
对比例1
将实施例24中化合物IV-11替换为化合物I-11(91mg，0.36mmol，1equiv)按照实施例24的条件进行Suzuki反应，反应液在35-40℃下搅拌1h，取反应液进行LC-MS检测，经检测，反应液化合物V-12含量为28.64％(波长214nm)，35.39％(波长254nm)，还有大量反应物I-11和S-11存在。反应液在35-40℃下继续反应，搅拌过夜，取反应液进行LC-MS检测，经检测，反应液中，还有部分反应物I-11和S-11存在，化合物V-12的含量为35.28％(波长214nm)，65.04％(波长254nm)。反应结束后，将反应液旋干，加入水，用乙酸乙酯(25mL)萃取，有机相旋干，柱层析(PE:EA＝4:1)纯化得到化合物V-12，黄色固体，73mg，50％收率，纯度：84.62％(波长214nm)，96.08％(波长254nm)(此收率为按照LCMS图谱中波长254nm下纯度96.08％折算后的收率)。
本对比例比较了化合物I-11与化合物IV-11在相同条件下进行Suzuki反应，其反应结果总结在表1中。
表1
备注：表1中“/”表示没有进行此项。
由表1中的结果可知，在相同条件下，喹啉环2位的取代基的种类，影响Suzuki反应的速率、进程、效果和收率。底物IV-11相比于底物I-11(即专利WO2015055071A1中公开的喹啉环上2位为氯的化合物)反应时间可缩短至1小时，收率提高了42％，从而提高了生产效率，降低了成产成本，这在现有技术基础上均是无法预期的。本申请的发明人，经过不断地尝试和筛选，创造性地发现底物IV-11在进行Suzuki反应，该反应可在短时间内得到较高的收率，而且还避免了喹啉环上2位上的副反应的发生，更利于后处理。
应当理解，本文所述的实施例仅用于说明目的，通过实施例将有助于进一步理解本发明，但不用于限制本发明的内容。对于本领域技术人员而言，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施，这些改变或改进包括在本申请的主旨和范围以及所附权利要求的范围内。