阅读说明：本技术 一种盐酸依匹哌唑新晶型及其制备方法 (Novel crystal form of brexpiprazole hydrochloride and preparation method thereof ) 是由 王洁 龚登凰 杨敏 孙文姣 巨鹏瑶 朱立峰 王玉蒙 张茜 于 2020-03-24 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种盐酸依匹哌唑晶型S及其制备方法。本发明通过控制冰乙酸和乙醇的混合溶剂相对于依匹哌唑粗品的用量,可在常温条件下溶解依匹哌唑粗品,避免了高温滴加乙酸带来的安全隐患和健康风险。并通过控制结晶温度获得了一种粒径显著大于现有晶型的盐酸依匹哌唑新晶型S,能缩短过滤时间44％-60％,对于减小时间成本、提高生产效率非常有利,适用于工业化生产。(The invention provides an epipiprazole hydrochloride crystal form S and a preparation method thereof. According to the method, the crude product of the ipiprazole can be dissolved at normal temperature by controlling the dosage of the mixed solvent of the glacial acetic acid and the ethanol relative to the crude product of the ipiprazole, so that potential safety hazards and health risks caused by dripping acetic acid at high temperature are avoided. The novel crystal form S of the ipiprazole hydrochloride with the particle size obviously larger than that of the conventional crystal form is obtained by controlling the crystallization temperature, the filtering time can be shortened by 44-60%, the time cost is reduced, the production efficiency is improved, and the method is suitable for industrial production.)

一种盐酸依匹哌唑新晶型及其制备方法

技术领域

本专利涉及药物制备，具体涉及一种盐酸依匹哌唑新晶型及其制备方法。

背景技术

依匹哌唑(Brexpiprazole，结构式如式1所示)，化学名称为7-(4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，是由大冢制药公司研发的首个多巴胺、部分5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂化合物，于2015年7月11日在美国批准上市，商品名Rexulti。本品可用于治疗成人精神分裂症，也可作为成人重度抑郁症治疗的辅助用药。

现有技术通常采用由依匹哌唑粗品(式1)与盐酸反应生成盐酸依匹哌唑(式2)，再除去盐酸从而得到较为纯净的依匹哌唑，反应式如下所示：

其中，成盐条件为：在乙醇和乙酸的溶剂体系中加热回流(约76℃)溶解依匹哌唑粗品，并继续在回流条件下滴加盐酸进行成盐反应。CN104829603A和CN104254530A均采用上述成盐方法，仅析晶过程不同：CN104829603A专利实施例2以乙醇和乙酸的混合物为溶剂，加入依匹哌唑后加热回流搅拌，料液溶清后，滴加浓盐酸至pH为2～3，降温至20℃或以下，过滤干燥，得到盐酸依匹哌唑晶型A。CN104254530A专利中对比例1将依匹哌唑游离碱、乙醇和乙酸在反应器中混合，将混合物加热至回流温度(76℃)，以使依匹哌唑游离碱溶解，向其中进一步加入浓盐酸，并在搅拌的同时冷却至10℃；此后，将混合物再次加热，在回流温度下搅拌1小时，然后冷却至8℃；将析出的固体抽滤并用乙醇洗涤；然后在60℃干燥固体组分直至其重量恒定，从而得到盐酸依匹哌唑的白色固体(本专利申请中称其为晶型I)。

然而，本申请发明人在生产依匹哌唑的过程中发现，上述两篇专利公开方法制备的盐酸依匹哌唑晶体粒度较小，D90在5-25μm之间，后续过滤步骤耗时过长，严重影响生产进度。而且，上述制备方法中的高温滴加乙酸溶解依匹哌唑粗品的步骤应用于工业化生产存在着严重的安全隐患，易发生喷溅、爆炸事故，且高温下乙酸大量挥发会严重影响工人的身体健康。

针对现有技术的缺陷，现亟需一种操作安全，对工人友好的新的盐酸依匹哌唑的制备方法。如果可以获得一种粒径较大盐酸依匹哌唑的晶型，将有效减少过滤时间，提高生产效率。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的盐酸依匹哌唑制备方法，该方法可在常温条件下溶解依匹哌唑粗品，避免了高温滴加乙酸带来的安全隐患和健康风险。同时，意外得到一种盐酸依匹哌唑新晶型S，该晶型粒径较大，收率高，过滤步骤耗时短，更适合工业化生产。

本发明提供了一种盐酸依匹哌唑新晶型S的制备方法，具体步骤为：在乙醇和冰乙酸的混合溶剂中加入依匹哌唑粗品，在室温下搅拌使依匹哌唑溶解，升温至结晶温度30～45℃，加盐酸至反应完全，降温至≤15℃析晶，过滤得盐酸依匹哌唑晶型S。所述混合溶剂相对于依匹哌唑粗品的用量为：每1g依匹哌唑粗品，加入乙醇40～50ml、冰乙酸2.5～3.5ml。优选的，所述混合溶剂相对于依匹哌唑粗品的用量为：每1g依匹哌唑粗品，加入乙醇50ml、冰乙酸2.5ml。

本发明还提供一种盐酸依匹哌唑晶型，其是使用上述方法制备得到的。优选的，所述晶型的D90为150-350μm。更优选的，所述晶型的D90为180-310μm。

进一步的，使用Cu-Kα辐射，以2θ(°)表示的粉末X-射线衍射在5.4±0.2、10.6±0.2、18.6±0.2、19.8±0.2、20.1±0.2、21.2±0.2处有特征峰。

进一步的，所述晶型的晶型图谱如图1所示。

进一步的，所述晶型的粒径分布图如图7所示。

本发明取得了以下有益效果：

(1)将结晶温度控制在30～45℃范围内，制得的盐酸依匹哌唑晶型S的粒径明显大于现有晶型，本发明晶型S的D90高达到180-310μm，是现有技术CN104829603A和CN104254530A所述晶型粒径的10倍以上，过滤步骤节约时间44％-60％，能显著提高生产效率，更有利于大规模生产。

(2)本发明通过控制乙醇、冰乙酸相对于依匹哌唑粗品的加入量，可在常温条件下溶解依匹哌唑，不仅降低了生产能耗，而且避免了高温滴加乙酸带来的安全隐患和健康风险。

(3)本发明制备盐酸依匹哌唑晶型产率在89％以上，并且不浪费反应溶剂，适用于工业生产。

附图

图1为实施例2-3制得的盐酸依匹哌唑晶型的XRD衍射图谱。

图2为实施例2-3制得的盐酸依匹哌唑晶型的XRD衍射图谱数据。

图3为对比例2制得的盐酸依匹哌唑晶型的XRD衍射图谱。

图4为对比例2制得的盐酸依匹哌唑晶型的XRD衍射图谱数据。

图5为实施例2-1粒径分布图。

图6为实施例2-2粒径分布图。

图7为实施例2-3粒径分布图。

图8为实施例2-4粒径分布图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅做示范之用。

粒度测试方法：

粒径测定仪：Mastersizer 2000。

检测条件：折光率：1.52，进样压力：2.0，干法进样。

X粉末射线衍射仪(XRD)测试方法：

仪器名称及型号：日本Rigaku D/MAX-2500X射线衍射仪。

测定条件：Cu/Ka₁射线，管压40KV，管流150mA，扫描范围0～60°。

制备例1：依匹哌唑粗品的制备

采用CN101155804A实施例1所述方法制备依匹哌唑粗品：90g 7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮、100g 1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸盐、140g碳酸钾、60g碘化钾和900mLDMF的混合物在80℃搅拌2h，在反应液里加水，沉淀结晶，过滤分离，干燥，得依匹哌唑粗品130g，纯度95.6％。

实施例1：冰乙酸、乙醇加入量对依匹哌唑溶解情况的影响

当其他条件相同时，观察冰乙酸和95％乙醇加入量对依匹哌唑溶解情况的影响。

反应瓶里加100g制备例1制得的依匹哌唑粗品，如下表1所示加入95％乙醇和冰乙酸，在室温下搅拌，观察依匹哌唑的溶解情况。

当依匹哌唑完全溶解后，升温至45℃，加1N HCl 310mL，加完后，搅拌30～60min，降温到15℃，继续搅拌析晶30～60min，过滤固体，乙醇洗涤，干燥得到盐酸依匹哌唑，结果见表1。

表1冰乙酸、乙醇加入量对依匹哌唑溶解情况的影响

结果显示，当乙醇用量为5000ml时，若冰乙酸加入量＜250ml，室温下无法溶解依匹哌唑；冰乙酸加入量大于350ml时，虽然溶解和搅拌效果可以满足生产要求，但产品收率随冰乙酸用量的增加而下降。提示，冰乙酸的用量不仅对于依匹哌唑在室温条件下的溶解效果非常重要，而且会影响产品收率。

当固定冰乙酸的加入量为350ml，调整乙醇用量，发现，乙醇≤3000ml，虽然可以完全溶解依匹哌唑，但是进行析晶反应时由于溶液太粘稠，搅拌困难；乙醇＞5000ml时，过多的溶剂不仅会增加成本和后处理难度，而且终产物收率有下降趋势。

因此，相对于1g依匹哌唑粗品，加入乙醇40-50ml，冰乙酸2.5-3.5ml时，不仅能在室温条件下溶解依匹哌唑，结晶时可充分搅拌溶液，而且终产物收率较高，适用于工业生产。

实施例2：结晶温度对盐酸依匹哌唑收率的影响

反应瓶里加100g依匹哌唑粗品(制备例1制得)，4L的95％乙醇和300mL的冰乙酸，室温下搅拌使依匹哌唑溶解，升温至结晶温度，加1N HCl 230mL，加完后，有固体析出，继续搅拌30～60min，降温到15℃，继续搅拌，过滤，用乙醇洗涤，干燥后得到盐酸依匹哌唑。

表2结晶温度对盐酸依匹哌唑晶体粒径和收率、纯度的影响

实施例2-3的XRD图谱数据见图1-2，实施例2-1～2-4的粒径分布图如图5-8所示。

在调整结晶温度的过程中，我们惊奇的发现，升温至25℃时加入盐酸，所得晶体的粒径D90不足11μm，产物纯度不足85％，难以满足生产需求。而将结晶温度调高5℃，在30℃时加入盐酸，晶体粒径D90增大至将近190μm，增加了约18倍。当结晶温度为45℃时，晶体粒径更是高达300μm。然而，继续调高结晶温度，晶体粒径非但没有继续增加，反而急速减小。当结晶温度升至50℃时，晶体粒径降至50.6μm，不足45℃条件下晶体粒径的1/6，并且产品收率明显下降。如果继续升高结晶温度，晶体粒径和产品收率进一步降低。

上述试验结果提示：将结晶温度控制在30-45℃范围内，制得的晶体不仅粒径大(180μm<D90<310μm)，而且产品收率和纯度高。在此范围之外即使轻微调整结晶温度(例如±5℃)就会导致晶体粒径明显减小(减小幅度80％以上)，产品纯度或收率也会受到显著影响。这样的技术效果是本领域技术人员难以预期的。

对比例1：盐酸依匹哌唑晶型A的制备

采用CN104829603A实施例2的方法制备盐酸依匹哌唑：反应瓶中，加入90g依匹哌唑粗品，加入2050ml乙醇和150ml冰乙酸的混合物，加热回流搅拌。待固体全部溶清后，滴加浓盐酸至pH为2-3。滴加完毕后，自然降温至体系内温度≤20℃。过滤，滤饼鼓风机热风吹干，得到A晶型盐酸依匹哌唑75.8g，纯度92.3％。

对比例2：盐酸依匹哌唑的制备

采用CN104254530A对比例1的方法制备盐酸依匹哌唑：反应瓶中，加入100g依匹哌唑粗品，加入2L乙醇和200ml冰乙酸的混合物，加热至回流温度(76℃)搅拌。待固体全部溶清后，加入浓盐酸22.57ml，并在搅拌的同时冷却至10℃。此后，将混合物升温至回流温度搅拌1小时，然后冷却至8℃。过滤，乙醇洗涤，60℃干燥，得到盐酸依匹哌唑86.2g，纯度90.3％。XRD测定，得到如图3-4所示图谱及数据(本申请中称为晶型I)。

实施例3：不同晶型的粒度分布和过滤效果比较实验

粒度的测定：测试本申请实施例2-3晶型S、对比例1晶型A和对比例2晶型I这三种晶型的粒度数据，结果见表3。

过滤时间的测定：在相同的过滤条件下，测定过滤本申请实施例2-3晶型S、对比例1晶型A和对比例2晶型I所用时间。

实施例3所述的过滤步骤是指实施例2-3、对比例1和对比例2制备盐酸依匹哌唑方法中降温/冷却之后的过滤步骤。具体操作如下：将铺好滤纸的布氏漏斗与抽滤瓶连接好，打开真空水泵(郑州杜甫仪器厂：循环水式多用真空泵)开关，倒入混合物，开始抽滤(三种晶型使用的抽滤参数相同)，待布氏漏斗下端无液体滴落，计算过滤时间，结果见表4。

表3不同晶型的粒度分布数据

表4不同晶型的过滤时间比较

晶型	S	A	I
				过滤时间/min	10	18	25

由表3、表4可以看出，本发明的盐酸依匹哌唑晶型S的粒径明显大于对比晶型A和晶型I，晶型S的D90分别是晶型A的14倍，晶型I的37倍。在相同的过滤条件下，本发明的盐酸依匹哌唑晶型S因粒径大，过滤步骤耗时最短，相对于对比晶型A和晶型I分别缩短44％和60％。若进一步扩大生产，本申请晶型S的大粒径优势将更加明显。这对于减小时间成本、提高生产效率非常有利。