阅读说明：本技术 一种苯并噻吩化合物的马来酸盐、其结晶形式及其用途 (Maleate of benzothiophene compound, crystal form and application thereof ) 是由 沈敬山 何洋 王震 李剑峰 柳永建 索瑾 田广辉 陈伟铭 杨飞瀑 王瑜 蒋翔锐 于 2019-06-21 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种苯并噻吩化合物的马来酸盐、其结晶形式及其用途。具体地,本发明涉及式(I-A)的化合物,其晶型A,及其制备方法,包含它们的药物组合物,及其在制备用于预防或治疗中枢神经系统疾病的药物中的用途。本发明的式(I-A)的化合物及其晶型A理化性质好,口服生物利用度高,综合成药性最好,更适于制成药物制剂应用,也更适于保存。<Image he="341" wi="700" file="DDA0002102507590000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The present invention relates to a maleate salt of a benzothiophene compound, a crystalline form thereof, and use thereof. In particular, the inventionRelates to a compound of formula (I-A), a crystal form A thereof, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the same and application thereof in preparing medicines for preventing or treating central nervous system diseases. The compound of the formula (I-A) and the crystal form A thereof have the advantages of good physicochemical property, high oral bioavailability and best comprehensive pharmaceutical property, and are more suitable for being prepared into pharmaceutical preparations and also more suitable for storage.)

一种苯并噻吩化合物的马来酸盐、其结晶形式及其用途

技术领域

本发明涉及一种苯并噻吩化合物的马来酸盐及其结晶形式，以及包含它们的药物组合物，及其在制备用于治疗中枢神经系统疾病的药物中的用途。

背景技术

国际申请案WO2015/131856公开了一系列具有D₂/5-HT_1A/5-HT_2A受体多靶点作用，用于治疗精神障碍疾病的化合物，该系列化合物具有活性强、口服有效且药效剂量低、毒副作用小等优点。该系列化合物中包括化合物7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(下文也称为：化合物Z)，其结构式如下：

化合物Z目前针对精神***症正在中国开展临床I期试验。然而，该化合物存在水溶性较小的问题，不易溶解，在作为药物制剂应用中对制剂工艺造成了一定的影响。因此本发明的目的是找到化合物Z的适于成药的化合物存在形式，该形式应当具有稳定性好、纯度高、水溶性高、吸湿性低、重现性好等优点。

作为药品应用的化合物及其盐、以及其结晶及无定形物的物性对药物的生物利用度、原料药的纯度、制剂的处方等会产生较大影响，因此，在药品开发中，必须研究该化合物的哪种盐、晶形、无定形物作为药品是最好的。即由于上述物性依赖于各种化合物的属性，所以通常情况下很难预测具有良好物性的原药用的盐、晶形、无定形物，因此需要对各化合物进行多种实验研究。

发明内容

本发明目的在于提供一种具有高稳定性、低吸湿性、高纯度、更易于药物加工和配制的化合物Z的盐及其结晶形式。

本发明的一方面，提供了一种通式(I)的化合物及其药学上可接受的多晶型物、溶剂合物、水合物、共结晶、无水物或无定形形式：

其中，X包括但不限于有机酸或无机酸。例如，所述有机酸包括但不限于马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、1,5-萘二磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、水杨酸、乙酰水杨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、没食子酸、杏仁酸、苹果酸、山梨酸、三氟乙酸、牛磺酸、高牛磺酸、2-羟基乙磺酸、肉桂酸、粘酸；所述无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸；以及其他类似的质子酸，其中，优选地，X为马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、粘酸、乙酸、甲磺酸、盐酸、硝酸或硫酸，更优选地，X是马来酸。

非必须地，本发明的通式(I)的化合物放置在空气中或通过重结晶，将会吸收水分产生吸附水形式的水合物，含有这样水分的酸加成盐也包含在本发明中。

本发明的另一方面，提供了通式(I)的化合物的制备方法，所述的制备方法可选自如下方法之一：

方法一：

1)化合物Z溶于甲溶剂，配成溶液A；

2)相应的酸X溶于乙溶剂，配成溶液B；

3)将溶液A加入溶液B，或将溶液B加入溶液A，制得混合溶液，从混合溶液中分离得到化合物Z的盐(即通式(I)的化合物)；

方法二：

1)化合物Z溶于甲溶剂，配成溶液A；

2)直接在溶液A中加入相应的酸X，再从溶液中分离得到化合物Z的盐(即通式(I)的化合物)；

方法三：

1)将相应的酸X溶于乙溶剂，配成溶液B；

2)将化合物Z直接加入到溶液B中，再从溶液中分离得到化合物Z的盐(即通式(I)的化合物)；

上述各方法中，所述甲溶剂、乙溶剂可以各自独立地选自水及非水溶剂或其混合溶剂，更具体地选自水、醇类、醚类、酯类、烃类、酮类、酸类、腈类等中的一种或多种的混合溶剂，所述酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯；所述醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇；所述醚类选自***、丙醚、异丙醚、石油醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单***、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、丙二醇单甲醚、丙二醇单***、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；所述酮类选自丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、二乙基甲酮；所述烃类选自正戊烷、正己烷、庚烷，芳烃类(例如：甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯)，卤代烷类(例如：二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷或四氯化碳)；所述酸类选自乙酸、丙酸；所述腈类选自乙腈、丙腈；优选地，所述非水溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮和乙腈中的一种或多种。

所述相应的酸X的定义与通式(I)中X的定义相同。

在一优选实施方式中，当X为盐酸时，氯化氢可以以气体形式存在，也可以以含水或非水溶剂形式存在，如浓盐酸溶液、稀盐酸溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢二氧六环溶液。

在上述方法一中，溶液A加入到溶液B的温度随试剂或溶剂等的变化而变化，通常在-20℃到200℃，优选0℃到100℃。

化合物Z和酸X的摩尔比为1:0.5～1:3.2，优选地，化合物Z和酸X的摩尔比为1:1～1:2。

化合物Z与酸X反应的时间不限，通常是10分钟～10小时。

本发明的另一方面，还提供了通式(I)化合物的多晶型物及其溶剂合物的制备方法。在所述方法中可以根据需要添加晶种。此处晶种指通式(I)的化合物或自制的通式(I)的化合物晶体物质的“种子”，用来诱导结晶。所述的制备化合物Z的盐(即通式(I)的化合物)的多晶型物及其溶剂合物的方法选自以下方法之一：

方法一：

1)将通式(I)的化合物溶于丙溶剂，配成溶液F；

2)静置使目标物缓慢析出，或搅拌使目标物析出，或加入相应的晶种使其析出；

优选地，在步骤1)中配成的溶液F中还加入戊溶剂；

方法二：

1)将通式(I)的化合物悬浮于丙溶剂，配成混悬液G；

2)加热、搅拌，冷却使目标物析出，或加入相应的晶种使其析出；

优选地，在方法二的步骤1)中配成的混悬液G中还加入戊溶剂；

其中，所述丙溶剂、戊溶剂可相同也可不同，上述各方法中，所述丙溶剂、戊溶剂可以各自独立地选自水及非水溶剂或其混合溶剂，更具体地选自水、醇类、醚类、酯类、烃类、酮类、酸类、腈类等中的一种或多种的混合溶剂，所述酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯；所述醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇；所述醚类选自***、丙醚、异丙醚、石油醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单***、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、丙二醇单甲醚、丙二醇单***、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；所述酮类选自丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、二乙基甲酮；所述烃类选自正戊烷、正己烷、庚烷，芳烃类(例如：甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯)，卤代烷类(例如：二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷或四氯化碳)；所述酸类选自乙酸、丙酸；所述腈类选自乙腈、丙腈；优选地，所述非水溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮和乙腈中的一种或多种。

在化合物Z的盐(即通式(I)的化合物)的多晶型物及其溶剂合物的制备方法中，各步骤的温度随溶剂的变化而变化，通常在-20℃到200℃，优选0℃到100℃。

本发明的另一方面，提供了如下式(I-A)的化合物(即化合物Z的马来酸盐)、其药学上可接受的溶剂合物、水合物、共结晶、无水物或无定形形式：

本发明的另一方面，提供了式(I-A)化合物的制备方法，其可选自如下方法之一：

方法一：

1)化合物Z溶于甲溶剂，配成溶液A；

2)马来酸溶于乙溶剂，配成溶液B；

3)将溶液A加入溶液B，或将溶液B加入溶液A，制得混合溶液，从混合溶液中分离得到化合物Z的马来酸盐(即式I-A化合物)；

方法二：

1)化合物Z溶于甲溶剂，配成溶液A；

2)直接在溶液A中加入相应的马来酸，再从溶液中分离得到化合物Z的马来酸盐(即式I-A化合物)；

方法三：

1)将马来酸溶于乙溶剂，配成溶液B；

2)将化合物Z直接加入到溶液B中，再从溶液中分离得到化合物Z的马来酸盐(即式I-A化合物)。

上述各方法中，所述甲溶剂、乙溶剂的定义与前述甲溶剂、乙溶剂的定义相同。

本发明的另一方面，提供了如下式(I-A)化合物的晶型A，其中，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少在衍射角2θ角度约为17.1°±0.2°、19.1°±0.2°、24.6°±0.2°处有衍射峰；优选地，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少在衍射角2θ角度约为14.1°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、19.1°±0.2°、19.5°±0.2°、20.7°±0.2°、24.6°±0.2°、25.8°±0.2°处有衍射峰，

优选地，所述式(I-A)化合物的晶型A的X-射线粉末衍射图谱具有基本上如附图2所示的XRPD图谱。

一般情况下，粉末X射线衍射中的衍射角度(2θ)可以在±0.2°的范围内产生误差，因此下述衍射角度的值应当理解为也包含±0.2°左右的范围内的数值。所以，本发明不仅包括与粉末X射线衍射中的峰(衍射角度)完全一致的结晶，还包括以±0.2°左右的误差与峰(衍射角度)一致的结晶。

在一个

具体实施方式

中，差示扫描量热分析图谱(DSC)测得所述式(I-A)化合物的晶型A的熔点约为227.79℃±5℃，峰值(Peak)＝232.91±5℃；所述式(I-A)化合物的晶型A具有基本如图3所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱。

在一个具体实施方式中，所述式(I-A)化合物的晶型A在通过溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中，至少约在2823.28cm^-1、2435.65cm^-1、1656.55cm^-1、1625.70～1560.13cm^-1、1454.06cm^-1、1357.64cm^-1、1247.72cm^-1、1083.80cm^-1、958.45cm^-1、873.60cm^-1、754.03cm^-1处具有特征峰。

在一个具体实施方式中，热重(TG)分析结果显示式(I-A)的化合物的晶型A的TG曲线在50℃～250℃减重22.73％。

本发明的另一方面，提供了式(I-A)的化合物的晶型A的制备方法，其选自以下方法之一：

方法一，包括：将化合物Z加入醇水混合溶剂中，加入马来酸，加热，非必需地加入活性碳脱色并过滤，冷却，静置或搅拌，即有固体析出，再分离，得到式(I-A)化合物的晶型A；

方法二，包括：将化合物Z马来酸盐加入醇水混合溶剂中，加热溶解，非必需地加入活性碳脱色并过滤，冷却析出固体，分离即得式(I-A)化合物的晶型A。

所述马来酸可以是固体形式，也可以为溶解在水、醇或醇水组合溶剂中的溶液形式。

进一步优选地，所述式(I-A)化合物的晶型A的制备方法如下：

将化合物Z加入醇水混合溶剂中，加入马来酸，加热，非必需地加入活性碳脱色并过滤，冷却，静置或搅拌，即有固体析出，再分离，得到式(I-A)化合物的晶型A。

所述化合物Z和马来酸的摩尔比为1:1～1:1.2；优选为1:1～1:1.05。

在所述醇水混合溶剂中，醇和水的体积比为1:10～10:1；优选为1:1～10:1。

所述化合物Z与醇水混合溶剂的质量体积比为1g/1mL～1g/100mL，优选地，所述化合物Z与醇水混合溶剂的质量体积比为1g/10mL～1g/50mL。

特别优选地，所述式(I-A)化合物的晶型A的制备方法如下：

将式(I-A)化合物加入醇水混合溶剂中，加热溶解，冷却析出固体，分离即得式(I-A)化合物的晶型A。

所述加热的温度范围为30℃～100℃；所述冷却的温度范围为-20℃～室温。

所述醇水混合溶剂中，醇和水的体积比为1:10～10:1；优选为1:1～10:1。

所述式(I-A)化合物与醇水混合溶剂的质量体积比为1g/1mL～1g/100mL，优选地，所述式(I-A)化合物与醇水混合溶剂的质量体积比为1g/10mL～1g/50mL。

所述醇优选为C₁-C₄直链或支链烷醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇；所述醇更优选为乙醇。

采用醇水混合溶剂体系得到式(I-A)化合物的晶型A收率高，杂质少，液相纯度好。

本发明的另一方面，提供了化合物Z柠檬酸盐的晶型B。

所述化合物Z柠檬酸盐的晶型B的X-射线粉末衍射图谱具有基本上如附图9所示的XRPD图谱。

所述的化合物Z柠檬酸盐的晶型B的差示扫描量热分析图谱(DSC)测得其熔点约为216.69±3℃，峰值(Peak)＝222.85±3℃；所述的化合物Z柠檬酸盐的晶型B具有基本如图8所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱。

所述化合物Z柠檬酸盐的晶型B在通过溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中，至少约在1722.90cm^-1、1640.04cm^-1、1604.77cm^-1、1550.52cm^-1、1450.01cm^-1、1347.95cm^-1、1246.62cm^-1、1208.30cm^-1处具有特征峰。

本发明的另一方面，提供了化合物Z富马酸盐的晶型C。

所述化合物Z富马酸盐的晶型C的X-射线粉末衍射图谱具有基本上如附图10所示的XRPD图谱。

所述化合物Z富马酸盐的晶型C在通过溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中，至少约在1718.81cm^-1、1656.39cm^-1、1605.71cm^-1、1557.89cm^-1、1451.67cm^-1、1416.77cm^-1、1291.50cm^-1、1242.60cm^-1、1173.51cm^-1、756.32cm^-1处具有特征峰。

本发明另一方面，提供了化合物Z磷酸盐的晶型D。

所述化合物Z磷酸盐的晶型D的X-射线粉末衍射图谱具有基本上如附图12所示的XRPD图谱。

所述的化合物Z磷酸盐的晶型D的差示扫描量热分析图谱(DSC)测得其熔点约为＝232.87±3℃，峰值(Peak)＝234.67±3℃；所述的化合物Z磷酸盐的晶型D具有基本如图11所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱。

所述的化合物Z磷酸盐的晶型D在通过溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中，至少约在1639.35cm^-1、1594.99cm^-1、1562.59cm^-1、1450.53cm^-1、1123.64cm^-1、959.54cm^-1、942.99cm^-1、514.76cm^-1处具有特征峰。

本发明另一方面，提供了一种药物组合物，其包含一种或多种通式(I)的化合物、其药学上可接受的溶剂合物、水合物、共结晶、无水物或无定形形式以及药学上可接受的辅料。

优选地，所述的通式(I)的化合物可以是化合物Z马来酸盐、化合物Z琥珀酸盐、化合物Z甲磺酸盐、化合物Z柠檬酸盐、化合物Z盐酸盐、化合物Z氢溴酸盐、化合物Z酒石酸盐、化合物Z富马酸盐、化合物Z粘酸盐、化合物Z乙酸盐、化合物Z硫酸盐、化合物Z磷酸盐，更优选地，所述的通式(I)的化合物可以是化合物Z马来酸盐。

更优选地，所述的通式(I)的化合物可以是化合物Z马来酸盐的晶型A。

所述药学上可接受的辅料可以为医药领域中通常使用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，也可根据需要适当组合上述添加剂进行使用。

在一优选实施例中，本发明的化合物Z的盐在药物组合物中与至少一种药物赋形剂混合进行配制。

在一优选实施例中，当制备一种片剂型的固体组合物时，将主要活性成分组分与一种药物载体，例如淀粉、乳糖、硬脂酸镁等混合，可以给药片裹糖衣或其他适宜的物质，或者将其进行处理使得药片具有延长或减缓释放的作用，以及使得该药片以连续方式释放预定量的活性成分，其中，所述活性成分为本发明的通式(I)的化合物，优选为式(I-A)的化合物或其晶型A。

在一优选实施例中，将所述活性成分与一种稀释剂混合，并将所得混合物装入胶囊中获得一种胶囊剂。

本发明的通式(I)的化合物，在作为中枢神经系统疾病的治疗药物或预防药物使用时，可以将其本身或与适宜的药理学上可接受的赋形剂、稀释剂等混合，以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口给药或者以注射剂、粉针剂、喷剂或栓剂等非口服方式给药。这些制剂可通过常规方法制备。

药物的使用量随症状严重程度、年龄、性别等不同而不同，活性成分的量通常约为0.01～10mg/kg体重/天，每单位给药形式中的药物制剂包含约0.1mg～100mg量的活性成分是可取的，给药方式不限。

本发明的又一方面，提供了通式(I)的化合物或其多晶型物，特别是式(I-A)的化合物或其晶型A，或通式(I)的化合物，特别是式(I-A)的化合物的药学上可接受的溶剂合物、水合物、共结晶、无水物或无定形形式，或包含它们的药物组合物在制备用于预防或治疗中枢神经系统疾病的药物中的用途。

所述中枢神经系统疾病选自：精神***症(例如难控制的、难处理的或慢性精神***症)，情感紊乱，精神紊乱，情绪紊乱，I型双极情感障碍，II型双极情感障碍，抑郁症(例如内因性抑郁症、重性抑郁症、难控制的抑郁症)，情绪恶劣性障碍，循环情感性障碍，恐慌发作，惊恐性障碍，社交恐惧症，强迫性观念与行为病症，冲动性病症，创伤后精神紧张性障碍，急性应激障碍，癔病，神经性厌食症，睡眠障碍，适应性障碍，认知障碍，自闭症，神经性头痛，狂躁症，帕金森症，亨廷顿舞蹈症，阿尔茨海默症，痴呆症，记忆障碍，多动症，注意力缺乏/亢进类疾病和抽动症中的一种或多种。

有益效果

本发明的通式(I)的化合物、其所有晶型及其混晶或无定形物、溶剂合物具有溶解性高、稳定性好、药代动力学好、适于成药的化合物存在形式的优点。

本发明的式(I-A)化合物具有稳定性高、纯度高、水溶性改善、无静电现象等优点。

本发明的式(I-A)化合物的晶型A具有吸湿性小、化学稳定性好、纯度高、组成恒定、制备方法简单且易重复、样品易贮存等优点，可满足大规模工业化生产，另外，其还具有理化性质好，口服生物利用度高，毒性小，综合成药性佳，适于制成药物制剂等的优点。

附图说明

图1：实施例1制备的碱式化合物Z的差示扫描量热分析(DSC)图；

图2：实施例14制备的式(I-A)化合物晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图；

图3：实施例14制备的式(I-A)化合物晶型A的差示扫描量热分析(DSC)图；

图4：实施例14制备的式(I-A)化合物晶型A的红外光谱图；

图5：实施例14制备的式(I-A)化合物晶型A的偏光照片；

图6：实施例14制备的式(I-A)化合物晶型A的热重分析(TG)图；

图7：化合物Z及其不同盐大鼠给药后血药浓度-时间曲线图；

图8：实施例15制备的化合物Z柠檬酸盐的晶型B的差示扫描量热分析(DSC)图；

图9：实施例15制备的化合物Z柠檬酸盐的晶型B的X-射线粉末衍射(XRPD)图；

图10：实施例16制备的化合物Z富马酸盐的晶型C的X-射线粉末衍射(XRPD)图；

图11：实施例17制备的化合物Z磷酸盐的晶型D的差示扫描量热分析(DSC)图；

图12：实施例17制备的化合物Z磷酸盐的晶型D的X-射线粉末衍射(XRPD)图；

图13：实施例14制备的式(I-A)化合物晶型A的拉曼光谱(Raman)图。

具体实施方式

术语

本文中所述“盐”，包括药学上可接受的盐，以及药学不可接受的盐。不优选对患者使用药学不可接受的盐，但所述盐可用于提供药物中间体和散装药物形式。

本文中所述“药学可接受的盐”或“药学可接受的酸加成盐”是指使用不同的药学可接受的酸制备的盐。包括但不限于有机酸盐和无机酸盐，优选的是马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、粘酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐或硫酸盐，最优选的是马来酸盐。

本文中所述“溶剂合物”中所含溶剂只要是制造盐以及结晶时使用的溶剂即可，无特殊限定，具体而言，例如所述溶剂合物可以是醇合物、丙酮合物、甲苯合物等，优选醇合物。

通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。以下实施例所采用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明的目的。

下述实施例中，制备实验中涉及到的乙腈等试剂均为分析纯，由国药集团化学试剂有限公司提供，所用试剂和溶剂除特别说明外，均未经过特别处理。1-(苯并噻吩-4-基)哌嗪二盐酸盐由上海特化医药科技有限公司提供，纯度大于98％；2-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)乙基甲磺酸酯由上海特化医药科技有限公司提供，纯度大于98％。高效液相色谱实验涉及的三乙胺、磷酸为色谱纯，由国药集团化学试剂有限公司提供。本文的室温是指20℃～25℃。

DSC测试仪器：METTLER TOLEDO差示扫描量热仪，温度范围：50-260℃，扫描速率：20℃/min，氮气流速：50mL/min。

X-射线粉末衍射图谱测试仪器：Bruker D8advance X转靶多晶衍射仪，靶：Cu Kα(40kV，40mA)，样品到检测器距离：30cm，连续类型：locked coupled，步宽0.02°，扫描范围：3°～40°(2θ值)，扫描步径：0.1s。

红外吸收光谱测试仪器：Thermo Nicolet FTIR 6700红外光谱仪。所述波数(cm^-1)可能含有-0.5至+0.5％的误差，但这种水平的误差在本发明中处于可接受的范围内。

热重(TG)分析测试仪器：Netzsch TG 209F3热重分析仪。温度范围：30-400℃，扫描速率：10℃/min，吹扫气：25mL/min，保护气：15mL/min。

元素分析用ElementarVario EL仪测定；质谱用MAT-95型质谱仪(Finnigan公司)测定；核磁共振谱在Mercury-300和Mercury-400核磁共振仪(Varian公司)上测定。

拉曼光谱测试仪器：Thermo Scientific DXR拉曼显微镜。暴露时间：2.0s，暴露次数：32，激光：780nm，激光能量：100.0mW，光谱仪孔径：50μm开缝(slit)。

实施例1：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(化合物Z)的制备

将1-(苯并噻吩-4-基)哌嗪二盐酸盐(3.5g,0.012mol)加入10mL乙腈中，依次加入2-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)乙基甲磺酸酯(3.2g,0.012mol)和碳酸钾(5.0g,0.036mol)，氮气保护下回流反应24小时。TLC显示反应结束后，将反应液冷却至30-40℃，减压浓缩至小体积，加入水，混合物加热至60-70℃搅拌2小时；热过滤，滤饼用蒸馏水充分淋洗。过滤，收集滤饼，60℃烘干得标题化合物2.8g(即碱式化合物Z)，为白色粉末，纯度98.03％(HPLC)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.70(s,1H),7.86(d,J＝9.5Hz,1H),7.70(d,J＝5.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝5.5Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.10(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),6.44(d,J＝9.5Hz,1H),3.09(br,4H),2.86(m,2H),2.68(m,6H).MS(ESI)m/z:390.2[M+H]⁺.

色谱条件：

仪器：Agilent 1100HPLC系统

色谱柱：WatersC18 4.6×150mm,3.5μm

流动相A：移取0.5mL的三乙胺到1L的水中，配制成0.05％三乙胺溶液，用磷酸调节溶液pH为2.5。

流动相B：0.05％磷酸溶液(移取0.5mL的磷酸到1L的水中)：乙腈＝10:90(v/v)。

梯度洗脱如下，表1：

表1

平衡时间：5min；流速：1.0mL/min；检测波长：UV 226nm；柱温：30℃；进样量：5μL。

所制得的7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮为晶体，采用DSC测得其熔点为231.45℃，谱图数据如下：

初始值(Onset)＝231.45±3℃，峰值(Peak)＝233.65±3℃

X-射线粉末衍射数据如下(表2)：以2θ角度表示X-射线粉末衍射，其中该晶型在12.2°±0.2°、14.3°±0.2°、14.4°±0.2°、15.9°±0.2°、17.0°±0.2°、18.7°±0.2°、21.3°±0.2°、22.2°±0.2°、22.3°±0.2°、23.9°±0.2°、28.8°±0.2°处有衍射峰。

表2：化合物Z的X-射线粉末衍射数据

元素分析结果：

元素	C(％)	H(％)	N(％)	S(％)
					理论值	70.92	5.95	10.79	8.23
实测值	70.65	5.91	10.74	8.30

该供试品的元素分析结果与C₂₃H₂₃N₃OS理论值相符。

实施例2：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮马来酸盐(即式(I-A)的化合物)的制备

取实施例1制备的碱式化合物Z(1g,2.56mmol)加入到10mL无水乙醇中，加热至回流；回流状态下加入顺丁烯二酸(299mg，1.0eq.)的无水乙醇溶液(10ml)。回流过夜，缓慢冷至室温，逐渐析出固体。搅拌1小时，过滤，60℃常压烘干4h，得浅黄色粉末的标题化合物1.195g，纯度98.94％(HPLC)。

¹H NMR(400MHz,C₅D₅N)δ14.57(br,2H),7.76(d,J＝9.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(d,J＝5.5Hz,1H),7.54(m,2H),7.48(s,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝9.5Hz,1H),6.66(s,2H),3.23(br,4H),3.07(m,2H),2.95(m,6H).¹³C NMR(100MHz,C₅D₅N)δ168.85,163.00,148.51,143.28,141.29,140.01,139.86,134.25,133.85,128.02,125.48,125.31,122.86,122.26,121.83,118.14,117.09,115.09,112.47,59.29,53.14,51.70,33.13.MS(ESI)m/z:390.2[M+H]⁺。

元素分析结果：

元素	C(％)	H(％)	N(％)	S(％)
					理论值	64.14	5.38	8.31	6.34
实测值	64.14	5.32	8.31	6.49

该供试品的元素分析结果与C₂₃H₂₃N₃OS·C₄H₄O₄理论值相符。

实施例3：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮马来酸盐的制备

取实施例1制备的碱式化合物Z(0.5g,1.28mmol)，加入10mL乙腈，加热至回流。回流状态下加入149mg马来酸(1.0eq.)溶于10.0mL乙腈的溶液，体系中固体逐渐溶解，最后体系溶清。继续回流60min。冷至室温搅拌1小时，逐渐析出固体。过滤，滤饼60℃常压烘干16小时，得浅黄色粉末的标题化合物467mg，纯度98.80％(HPLC)。EI-MS(m/z):231,389。MS(ESI)m/z:390.2[M+H]⁺。

实施例4：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮琥珀酸盐的制备

取实施例1制备的碱式化合物Z(0.5g,1.28mmol)，加入乙腈/水＝10mL/1mL的混合溶剂，加热至60-70℃，加入琥珀酸182mg(1.2eq.)溶于1.0mL水的溶液，60-70℃保温搅拌2小时。冷至室温搅拌1小时；过滤，滤饼60℃常压烘干16小时，得黄色粉末的标题化合物529mg，纯度98.92％(HPLC)。MS(ESI)m/z:390.2[M+H]⁺。

实施例5：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮甲磺酸盐的制备

取实施例1制备的碱式化合物Z(1g,2.56mmol)，加入到10.0mL蒸馏水中，固体呈漂浮状；加入甲磺酸248mg(1.0eq.)，搅拌，固体分散不均匀。混合物加热至50-55℃，保温搅拌2小时，固体逐渐分散均匀。缓慢冷至室温搅拌1小时，过滤，滤饼用蒸馏水淋洗，收集滤饼，60℃常压烘干过夜，得黄色粉末的标题化合物1.18g，纯度98.47％(HPLC)。MS(ESI)m/z:390.2[M+H]⁺。

实施例6：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮柠檬酸盐的制备

取实施例1制备的碱式化合物Z(1g,2.56mmol)，加入到20mL乙醇中，加热至回流；回流状态下加入柠檬酸493mg(1.0eq.)，然后加入2.5mL水，体系不溶解。混合物回流过夜，缓慢冷至室温，逐渐析出固体。搅拌1小时，过滤，60℃常压烘干3小时，得黄色粉末的标题化合物737mg。MS(ESI)m/z:390.2[M+H]⁺。

实施例7：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮一氢溴酸盐的制备

取实施例1制备的碱式化合物Z(1g,2.56mmol)，加入到20mL乙醇中，加热至回流；回流状态下加入48％的HBr水溶液0.52g(1.2eq.)溶于5mL乙醇的溶液，体系很快变的很粘稠，搅拌数分钟后不再粘稠。混合物回流1小时，缓慢冷至室温搅拌1小时；过滤，60℃常压烘干过夜，得浅黄色粉末的标题化合物1.08g。MS(ESI)m/z:390.2[M+H]⁺。

实施例8：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮二氢溴酸盐的制备

取实施例1制备的碱式化合物Z(1g,2.56mmol)，加入到20mL乙醇中，加热至回流；回流状态下加入48％的HBr水溶液1.04g(2.4eq.)溶于5mL乙醇的溶液，体系很快变的很粘稠，搅拌数分钟后不再粘稠。混合物回流1小时，缓慢冷至室温搅拌1小时；过滤，60℃常压烘干过夜，得浅黄色粉末的标题化合物1.145g。MS(ESI)m/z:390.2[M+H]⁺。

实施例9：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮一盐酸盐一水合物的制备

取实施例1制备的碱式化合物Z(1g,2.56mmol)，加入到20mL乙醇中，加热至回流；回流状态下加入37％的浓盐酸262mg(1.0eq.)溶于5mL乙醇的溶液，体系很快变的很粘稠，搅拌数分钟后不再粘稠。混合物回流1小时，缓慢冷至室温搅拌1小时；过滤，60℃常压烘干过夜，得浅黄色粉末的标题化合物1.01g，纯度98.76％(HPLC)。MS(ESI)m/z:390.2[M+H]⁺。

实施例10：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮二盐酸盐的制备

取实施例1制备的碱式化合物Z(1g,2.56mmol)，加入到20mL乙醇中，加热至回流；回流状态下加入37％的浓盐酸520mg(2.0eq.)溶于5mL乙醇的溶液，体系很快变的很粘稠，搅拌数分钟后不再粘稠。混合物回流1小时，缓慢冷至室温搅拌1小时；过滤，60℃常压烘干过夜，得浅黄色粉末的标题化合物1.03g，纯度99.14％(HPLC)。MS(ESI)m/z:390.2[M+H]⁺。

实施例11：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮磷酸盐的制备

取实施例1制备的碱式化合物Z(1g,2.56mmol)，加入到20mL乙醇中，加热至回流；回流状态下加入磷酸252mg(1.0eq)溶于5mL乙醇的溶液，体系很快变的很粘稠，搅拌数分钟后不再粘稠。混合物回流1小时，缓慢冷至室温搅拌1小时；过滤，60℃常压烘干过夜，得标题化合物1.08g，浅黄色粉末。MS(ESI)m/z:390.2[M+H]⁺。

实施例12：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮富马酸盐的制备

取实施例1制备的碱式化合物Z(1g,2.56mmol)，加入到20mL乙醇中，加热至回流；回流状态下加入富马酸304mg(1.02eq)，然后加入2.5mL水，体系不溶解。混合物回流1小时，缓慢冷至室温，逐渐析出固体。搅拌1小时，过滤，60℃常压烘干4小时，得浅黄色粉末的标题化合物1.20g。MS(ESI)m/z:390.2[M+H]⁺。

实施例13：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮盐的各种晶型的通用制备方法

通用方法：取通式(I)化合物的样品0.5～1.5g，在不同溶剂(包括单一溶剂和混合溶剂)中溶解，静置使析出，或者混悬于溶剂中(包括单一溶剂和混合溶剂)，搅拌，视情况加入另一种溶剂或不加，使析出固体，过滤，滤物干燥，得目标化合物。

实施例14：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮马来酸盐(即式(I-A)的化合物)的晶型A的制备

取实施例1制备的碱式化合物Z(0.5g,1.28mmol)，加入EtOH/H₂O＝10/1(v/v)的混合溶剂5.0mL，加热至60-70℃，加入马来酸178mg(1.2eq.)溶于1.0mL水的溶液，体系逐渐溶清。缓慢冷至室温搅拌1小时，过滤，滤饼60℃常压烘干16小时，得浅黄色粉末的标题化合物605mg，纯度99.84％(HPLC)。MS(ESI)m/z:390.2[M+H]⁺。其DSC谱图见附图3。

所述式(I-A)化合物的晶型A的X-射线粉末衍射图谱中在衍射角2θ角度约为14.1°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、19.1°±0.2°、19.5°±0.2°、20.7°±0.2°、24.6°±0.2°、25.8°±0.2°处有衍射峰，见表3和图2。

表3：化合物Z马来酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射数据

所述式(I-A)化合物的晶型A在通过溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中，至少约在2823.28cm^-1、2435.65cm^-1、1656.55cm^-1、1625.70～1560.13cm^-1、1454.06cm^-1、1357.64cm^-1、1247.72cm^-1、1083.80cm^-1、958.45cm^-1、873.60cm^-1、754.03cm^-1处具有特征峰(图4)。

所述的化合物Z马来酸盐的晶型A的热重(TG)分析结果显示化合物Z马来酸盐的晶型A的TG曲线在50℃～250℃减重22.73％见图6。

实施例15：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮柠檬酸盐的晶型B的制备

取实施例1制备的碱式化合物Z(1g,2.56mmol)，加入到20mL甲醇中，加热至回流；回流状态下加入柠檬酸493mg(1.0eq.)，混合物回流过夜，缓慢冷至室温，逐渐析出固体。搅拌1小时，过滤，60℃常压烘干3小时，得黄色粉末的标题化合物630mg。MS(ESI)m/z:390.2[M+H]⁺。其DSC谱图见附图8，XRPD谱图见附图9。

化合物Z柠檬酸盐的晶型A的DSC测得其熔点为216.69℃，谱图数据如下：

初始(onset)＝216.69±3℃，峰值(Peak)＝222.85±3℃

其在通过溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中，在1722.90cm^-1、1640.04cm^-1、1604.77cm^-1、1550.52cm^-1、1450.01cm^-1、1347.95cm^-1、1246.62cm^-1、1208.30cm^-1处具有特征峰。

实施例16：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮富马酸盐的晶型C的制备

取实施例1制备的碱式化合物Z(1g,2.56mmol)，加入到20mL甲醇-水(V:V＝1:1)混合溶剂中，加热至回流；回流状态下加入富马酸304mg(1.02eq.)。混合物回流1小时，缓慢冷至室温，逐渐析出固体。搅拌1小时，过滤，60℃常压烘干4小时，得浅黄色粉末的标题化合物1.15g。MS(ESI)m/z:390.2[M+H]⁺。其XRPD谱图见附图10。

其在通过溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中，在1718.81cm^-1,1656.39cm^-1、1605.71cm^-1、1557.89cm^-1、1451.67cm^-1、1416.77cm^-1、1291.50cm^-1、1242.60cm^-1、1173.51cm^-1、756.32cm^-1处具有特征峰。

实施例17：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮磷酸盐的晶型D的制备

取实施例1制备的碱式化合物Z(1g,2.56mmol)，加入到10mL甲醇-四氢呋喃(V:V＝1:1)混合溶剂中，加热至回流；回流状态下加入磷酸252mg(1.0eq.)溶于10mL甲醇-四氢呋喃(V:V＝1:1)的溶液。混合物回流1小时，缓慢冷至室温搅拌1小时；过滤，60℃常压烘干过夜，得标题化合物1.02g，浅黄色粉末。其DSC谱图见附图11，XRPD谱图见附图12。MS(ESI)m/z:390.2[M+H]⁺。

其在通过溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中，在1639.35cm^-1、1594.99cm^-1、1562.59cm^-1、1450.53cm^-1、1123.64cm^-1、959.54cm^-1、942.99cm^-1、514.76cm^-1处具有特征峰。

实施例18：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮马来酸盐的晶型A的制备

取实施例2(1g,2.56mmol)加入到异丙醇(10ml)/H₂O(5ml)混合溶剂中，加热溶解，回流。冷却至室温搅拌过夜，过滤，60度常压烘干4h，得浅黄色粉末，X-射线粉末衍射显示其为晶型A。

实施例19：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮马来酸盐的晶型A的制备

取实施例2(1g,2.56mmol)加入到甲醇(15ml)/H₂O(7.5ml)混合溶剂中，加热溶解，回流。冷却至室温搅拌过夜，过滤，60度常压烘干4h，得浅黄色粉末，X-射线粉末衍射显示其为晶型A。

实施例20：7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮马来酸盐的晶型A的制备

取实施例2(1g,2.56mmol)加入到乙醇(10ml)/H₂O(5ml)混合溶剂中，加热溶解，回流。冷却至室温搅拌过夜，过滤，60度常压烘干4h，得浅黄色粉末，X-射线粉末衍射显示其为晶型A。

测试例

(1)化合物溶解性的比较

选取化合物Z的碱式化合物(即化合物Z本身)(实施例1)与化合物Z的不同盐(实施例2、6、11和12)，比较其溶解度。称取适量样品于玻璃样试管中，逐步递增加入选定的溶媒，观察澄清情况。测定了各种酸的盐在pH为2、4.5、6.8和去离子水中的溶解度，结果如下：

表4不同pH值下的溶解度(μg/mL)

	去离子水	pH＝2	pH＝4.5	pH＝6.8
					化合物Z	0	6.8	0.7	0
化合物Z磷酸盐	181.2	2.8	0.1	0
					化合物Z富马酸盐	117.6	2.0	1.8	0
化合物Z马来酸盐	194.0	3.3	1.0	0
					化合物Z柠檬酸盐	147.4	2.3	1.0	0

由上表可见，化合物Z的碱式化合物在去离子水中的溶解度明显小于化合物Z的盐，化合物Z的马来酸盐在去离子水中的溶解度最优。而水溶性大小在制备药物制剂、口服生物利用度等方面具有举足轻重的影响。因此，将化合物Z成盐更有利于制成药物制剂用于人用药物用途。

(2)化合物外观性状、组成比较

选取化合物Z的碱式化合物(实施例1)与化合物Z的不同盐(实施例2、6～12)，比较了其外观性状、组成、晶型等，结果见下表：

表5

由上表可见，化合物Z的碱式化合物成盐后，富马酸盐、马来酸盐和柠檬酸盐组成恒定、无结晶水、无静电现象。

(3)化合物稳定性的比较

选用实施例1制备的化合物Z的碱式化合物与实施例2、4和5制备的化合物Z的盐，采用影响因素试验，进行化学稳定性的比较，结果见下表:

表6化合物Z及其盐的稳定性试验结果：

由上表的影响因素比较试验结果可见，化合物Z成盐后产品的纯度提高，碱式和各种盐(甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐)在高温、光照条件下均很稳定。

(4)化合物吸湿性的比较

对化合物Z的碱式化合物(实施例1)与化合物Z的不同盐(实施例2、4～6、9)进行了吸湿性研究。取一定量供试品置于一只已精密称重的具塞玻璃称量瓶中，精密称定。把称量瓶敞口置于干燥器中(下部放置饱和硝酸钾溶液，相对湿度为92.5％)，室温放置96h，盖好称量瓶盖子，精密称定。计算吸湿增重。

表7化合物Z各种盐的吸湿性比较

由上表可知，成盐后化合物Z各种盐的吸湿性均提高。其中一盐酸盐和甲磺酸盐吸湿性较高，易潮解，易形成溶剂合物，对确定样品组分带来不可控因素，也对药品贮存带来一定影响。马来酸盐和柠檬酸盐的吸湿性较低。

(5)药代动力学性质的比较

将实施例1制备的化合物Z的碱式化合物、实施例9制备的化合物Z单盐酸盐、实施例5制备的化合物Z甲磺酸盐、实施例2制备的化合物Z马来酸盐进行了大鼠体内药代动力学实验(灌胃给药，剂量30mg/kg，三只大鼠)，结果示于说明书附图7。

实验结果表明，化合物Z成盐后在大鼠体内的药代动力学性质与化合物Z的碱式化合物相比更优，尤其化合物Z马来酸盐在体内的药代动力学性质明显优于化合物Z。

(6)急性毒性比较

将实施例1制备的化合物Z的碱式化合物、实施例5制备的化合物Z甲磺酸盐、实施例2制备的化合物Z马来酸盐进行了大鼠急性毒性实验(灌胃给药，剂量200mg/kg)，结果见表8：

Wistar大鼠随机分为3组，每组10只。给药前动物禁食12h，给药后1h观察动物肌松状态。将动物两前爪置于高40cm的麻绳上抓紧，测试三次，其中两次或两次以上动物能在15s内将后爪置于绳子上则视为无肌松，反之则为肌松。每只动物肌松测试完毕后进行僵住实验，采用“抓棒”实验方法测定大鼠的僵住持续时间。将大鼠两只前爪轻柔地放在小棒上，测定大鼠两只前爪在棒上保持45度姿势的持续时间。不动20s以上者则视为僵住。如果大鼠前爪一直没有放下，180s时终止观察。给药后观察四天动物的存活状态。由表8可知，在200mg/kg剂量下，给予马来酸盐结构化合物动物恢复最快，动物死亡数最少；给予游离基碱式结构化合物动物毒性最大，动物恢复最慢，动物死亡数最多；结果表明马来酸盐化合物的安全性最好。

表8单次给药后动物状态

从上述实验结果可以看出，化合物Z成盐后得到的通式(I)的化合物，改善了化合物Z的水溶性，提高了稳定性。尤其是化合物Z的马来酸盐，理化性质好(溶解性好、稳定性高)，口服生物利用度高，毒性小，综合成药性最好，更适于制成药物制剂应用，也更适于保存。