阅读说明：本技术 一种稳定性同位素13c标记二氯乙酸的合成方法 (Stable isotope13Method for synthesizing C-marked dichloroacetic acid ) 是由 伍君 陈雨雷 方宁静 张�雄 阮善龙 刘大成 于 2020-05-11 设计创作，主要内容包括：一种稳定性同位素<Sup>13</Sup>C标记二氯乙酸的合成方法,包括以下步骤：(1)利用<Sup>13</Sup>C标记乙酸为原料,加入氯化亚砜和氯气进行反应得中间体<Sup>13</Sup>C标记一氯乙酸；(2)在步骤(1)所得中间体<Sup>13</Sup>C标记一氯乙酸中加入硫磺和氯气进行循环反应,所得反应液中用饱和碳酸钠调至pH值,加入等摩尔量的硫代硫酸钠进行反应,当中间体<Sup>13</Sup>C标记一氯乙酸反应完全后,所得反应液用乙酸乙酯进行萃取去掉有机杂质,水相加入浓盐酸调至pH值,再次用乙酸乙酯萃取,有机相旋干,得<Sup>13</Sup>C标记二氯乙酸。本发明为稳定性同位素<Sup>13</Sup>C标记二氯乙酸的合成提供了一种条件温和,易控制、易操作的合成方法,同样也适用于放射性同位素<Sup>14</Sup>C标记二氯乙酸的合成。(Stable isotope 13 The method for synthesizing the C-labeled dichloroacetic acid comprises the following steps of: (1) by using 13 Adding thionyl chloride and chlorine into C-labeled acetic acid as a raw material to react to obtain an intermediate 13 C, marking monochloroacetic acid; (2) the intermediate obtained in step (1) 13 C-marked monochloroacetic acid is added with sulfur and chlorine for cyclic reaction, the obtained reaction liquid is adjusted to pH value by saturated sodium carbonate, and equimolar sodium thiosulfate is added for reaction, and an intermediate is obtained 13 After the reaction of the C-labeled monochloroacetic acid is completed, the obtained reaction liquid is used for ethyl acetateExtracting to remove organic impurities, adding concentrated hydrochloric acid into water phase to adjust pH value, extracting with ethyl acetate, and spin drying organic phase to obtain 13 C denotes dichloroacetic acid. The invention relates to stable isotopes 13 The synthesis of C-labeled dichloroacetic acid provides a synthesis method with mild conditions, easy control and operation, and is also suitable for radioactive isotopes 14 C marks the synthesis of dichloroacetic acid.)

一种稳定性同位素13C标记二氯乙酸的合成方法

技术领域

本发明涉及一种同位素标记合成二氯乙酸的方法，具体涉及一种稳定性同位素¹³C标记二氯乙酸的合成方法。

背景技术

二氯乙酸是一种重要的有机化工原料和中间体，在医药、农药、精细化工、有机合成等行业都有广泛的市场，有着很大的发展前景。

目前，国内生产二氯乙酸方法主要是采用氯乙酸母液分离提纯得到二氯乙酸，此方法反应得到的二氯乙酸收率低，分离时操作复杂，费时费力，导致同位素标记合成二氯乙酸成本大，严重阻碍了以同位素¹³C、¹⁴C标记的二氯乙酸及其衍生化合物为研究对象的毒理研究、代谢研究以及动植物和环境影响的研究。

如CN1109862公开一种联产二氯乙酸和巯基乙酸的方法，属于卤代酸分离及有机化学品制备技术领域，以氯乙酸生产中的母液为原料,经过蒸馏和中和预处理后，在60～100℃条件下与硫代硫酸钠反应,反应液酸化后用乙酸乙酯等萃取出二氯乙酸,萃取液蒸掉萃取剂得纯度≥97％的二氯乙酸；萃余液经水解、还原，再用乙酸乙酯等萃取剂萃出生成的巯基乙酸，收率大于80％。该方法主要是利用氯乙酸母液为原料，经蒸馏和中和预处理后，在60～100℃条件下与硫代硫酸钠反应，反应液经酸化后用乙酸乙酯萃取得到二氯乙酸，该方法产物分离比较费时费力，且该方法得到的副产物巯基乙酸量很大。

如CN102363593A公开了一种利用氯乙酸母液联产巯基乙酸和二氯乙酸的工艺及其装置,利用氯乙酸生产的副产母液为原料,经蒸馏将母液中所含的乙酸及低沸点物质分出后,将母液用Ca(OH)₂水溶液中和。在中和液中加入一定量的硫脲溶液反应。将反应液用离心机分离,滤液中主要含二氯乙酸钙及氯化钙,将滤液用浓盐酸酸化,再用有机溶剂萃取。有机相经降膜蒸发器去除溶剂后得到二氯乙酸。S-羧甲基异硫脲与氢氧化钡反应,离心分离即得巯基乙酸钡沉淀,将此白色沉淀用盐酸酸化溶解,用有机溶剂提取后再经降膜蒸发器去除溶剂，即得巯基乙酸。该方法主要利用氯乙酸生产的副产母液为原料，经蒸馏和中和后，加入一定量的硫脲与之反应，过滤，滤液经萃取后得到二氯乙酸，该方法存在硫脲较难除去，设备要求较高，一氯乙酸重复利用率低，成本较高。

以上方法都无法实现同位素¹³C、¹⁴C标记的二氯乙酸的简便合成，设备要求高，工艺复杂成本高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种操作简单，成本低，反应条件温和，收率较高，纯度高的稳定性同位素¹³C标记二氯乙酸的合成方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案如下：一种稳定性同位素¹³C标记二氯乙酸的合成方法，包括以下步骤：

(1)在干燥的二口烧瓶中加入¹³C标记乙酸为原料，加入氯化亚砜，用氩气置换烧瓶内的空气后，升温，通入氯气进行反应，HPLC监控反应进程，待¹³C标记乙酸反应完全后，旋干反应液中多余的氯化亚砜，得中间体¹³C标记一氯乙酸；

(2)在干燥的二口烧瓶中加入步骤(1)所得中间体¹³C标记一氯乙酸中加入硫磺，用氩气置换烧瓶内的空气后，升温，通入氯气进行反应，HPLC监控反应，至反应将产生三氯乙酸停止反应，在所得反应液中加入石油醚低温重结晶，过滤，所得滤饼再次加入硫磺，用氩气置换烧瓶内的空气后，升温，通入氯气进行反应，如此循环3-5次，所得反应液中用饱和碳酸钠调至pH值，加入等摩尔量的硫代硫酸钠进行反应，当中间体¹³C标记一氯乙酸反应完全后，所得反应液用乙酸乙酯进行萃取去掉有机杂质，水相加入浓盐酸调至pH值，再次用乙酸乙酯萃取，有机相旋干，得¹³C标记二氯乙酸。

优选地，步骤(1)中，所述¹³C标记乙酸为[1,2-¹³C₂]-乙酸。

优选地，步骤(1)中，所述¹³C标记乙酸、氯化亚砜和氯气的投料摩尔比为1：0.3-0.5：3.8-4.2。

优选地，步骤(2)中，所述中间体¹³C标记一氯乙酸、硫磺、氯气的投料摩尔比为1：0.4-0.6：1.8-2.2。

优选地，步骤(1)中，通入氯气分2天进行，每天通入2eq氯气。

优选地，步骤(2)中，通入氯气1天内完成。

优选地，步骤(2)中，所得反应液中用饱和碳酸钠调至pH值＝9.5。

优选地，步骤(2)中，水相加入浓盐酸调至pH值≤1。

优选地，步骤(1)中，升温为110-120℃。

优选地，步骤(2)中，升温为130-140℃。

本发明之稳定性同位素¹³C标记二氯乙酸的合成方法在放射性同位素¹⁴C标记二氯乙酸合成的应用。

本发明反应进程如下：

注：*为稳定性同位素¹³C标记或放射性同位素¹⁴C标记。

相对于现有技术，本发明有益效果如下：(1)避免使用复杂或不易得的标记化合物作为起始原料，直接使用市面上的标记乙酸作为起始原料，使二氯乙酸的合成过程简单化，成本更低；采用的反应装置简单，整个反应可以在一个装置内进行，避免转移过程中的物料损失，安全高效，特别适用于微量和半微量的实验室反应；本发明反应条件温和，可实现最大化得到高纯度二氯乙酸，高效节能，同样也适用于放射性同位素¹⁴C标记二氯乙酸的合成。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

本发明实施例所使用的化学试剂，如无特殊说明，均通过常规商业途径获得。

实施例1

本实施例包括以下步骤：

(1)在干燥的(25mL)二口烧瓶中加入2.5g(40.3mmol,1.0eq)市售稳定性同位素标记[1,2-¹³C₂]-乙酸为原料，分两批加入1.2mL(0.4eq)氯化亚砜，用氩气置换烧瓶内的空气后，升温至100℃，分2d(每天通入2eq氯气)共通入4.0eq氯气(氯气来源于另一反应容器中50％硫酸滴加到高锰酸钾和氯化钠混合溶液)进行反应，HPLC监控反应进程，待¹³C标记乙酸反应完全后，旋干反应液中多余的氯化亚砜，得中间体¹³C标记一氯乙酸；

(2)在干燥的(25mL)二口烧瓶中加入3.2g(33mmol,1.0eq)步骤(1)所得中间体¹³C标记一氯乙酸，加入100mg硫磺，用氩气置换烧瓶内的空气后，升温140℃，1d内通入2.0eq氯气(氯气来源于另一反应容器中50％硫酸滴加到高锰酸钾和氯化钠混合溶液)进行反应，HPLC监控反应，至反应将产生三氯乙酸停止反应，在所得反应液中加入5mL石油醚低温重结晶，过滤，所得滤饼再次加入硫磺，用氩气置换烧瓶内的空气后，升温，通入氯气进行反应，如此循环4次，所得反应液中用饱和碳酸钠调至pH值＝9.5，加入等摩尔量的硫代硫酸钠进行反应2h，当中间体13C标记一氯乙酸反应完全后，所得反应液用乙酸乙酯进行萃取去掉有机杂质，水相加入浓盐酸调至pH值＝1，再次用乙酸乙酯萃取，有机相旋干，得¹³C标记二氯乙酸，总收率为22.6％，化学纯度为98％，同位素丰度99Atom％¹³C。

实施例2

本实施例包括以下步骤：

(1)在干燥的(25mL)二口烧瓶中加入5.0g(81mmol,1.0eq)市售稳定性同位素标记[1,2-¹³C₂]-乙酸为原料，分两批加入2.34mL(0.4eq)氯化亚砜，用氩气置换烧瓶内的空气后，升温至100℃，分2d(每天通入2eq氯气)共通入4.0eq氯气(氯气来源于另一反应容器中50％硫酸滴加到高锰酸钾和氯化钠混合溶液)进行反应，HPLC监控反应进程，待¹³C标记乙酸反应完全后，旋干反应液中多余的氯化亚砜，得中间体¹³C标记一氯乙酸；

(2)在干燥的(25mL)二口烧瓶中加入6.5g(67mmol,1.0eq)步骤(1)所得中间体¹³C标记一氯乙酸，加入200mg硫磺，用氩气置换烧瓶内的空气后，升温140℃，1d内通入2.0eq氯气(氯气来源于另一反应容器中50％硫酸滴加到高锰酸钾和氯化钠混合溶液)进行反应，HPLC监控反应，至反应将产生三氯乙酸停止反应，在所得反应液中加入10mL石油醚低温重结晶，过滤，所得滤饼再次加入硫磺，用氩气置换烧瓶内的空气后，升温，通入氯气进行反应，如此循环4次，所得反应液中用饱和碳酸钠调至pH值＝9.5，加入等摩尔量的硫代硫酸钠进行反应2h，当中间体¹³C标记一氯乙酸反应完全后，所得反应液用乙酸乙酯进行萃取去掉有机杂质，水相加入浓盐酸调至pH值＝1，再次用乙酸乙酯萃取，有机相旋干，得¹³C标记二氯乙酸，总收率为23.6％，化学纯度为98％，同位素丰度99Atom％¹³C。

实施例3

本实施例包括以下步骤：

(1)在干燥的(25mL)二口烧瓶中加入10.0g(161mmol,1.0eq)市售放射性同位素标记[1,2-¹⁴C₂]-乙酸为原料，分两批加入4.70ml(0.4eq)氯化亚砜，用氩气置换烧瓶内的空气后，升温至100℃，分2d(每天通入2eq氯气)共通入4.0eq氯气(氯气来源于另一反应容器中50％硫酸滴加到高锰酸钾和氯化钠混合溶液)进行反应，HPLC监控反应进程，待¹³C标记乙酸反应完全后，旋干反应液中多余的氯化亚砜，得中间体¹⁴C标记一氯乙酸；

(2)在干燥的(25mL)二口烧瓶中加入15g(155mmol,1.0eq)步骤(1)所得中间体¹³C标记一氯乙酸，加入200mg硫磺，用氩气置换烧瓶内的空气后，升温140℃，1d内通入2.0eq氯气(氯气来源于另一反应容器中50％硫酸滴加到高锰酸钾和氯化钠混合溶液)进行反应，HPLC监控反应，至反应将产生三氯乙酸停止反应，在所得反应液中加入10mL石油醚低温重结晶，过滤，所得滤饼再次加入硫磺，用氩气置换烧瓶内的空气后，升温，通入氯气进行反应，如此循环4次，所得反应液中用饱和碳酸钠调至pH值＝9.5，加入等摩尔量的硫代硫酸钠进行反应2h，当中间体¹³C标记一氯乙酸反应完全后，所得反应液用乙酸乙酯进行萃取去掉有机杂质，水相加入浓盐酸调至pH值＝1，再次用乙酸乙酯萃取，有机相旋干，得¹⁴C标记二氯乙酸，总收率为30.9％，化学纯度为99％，同位素丰度99Atom％¹⁴C。