阅读说明：本技术 一种制备三氯蔗糖-6-乙酯的方法 (Method for preparing sucralose-6-ethyl ester ) 是由 刘杰 朱梦瑶 张静 任一臻 陈来中 张永振 于 2020-05-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种三氯蔗糖-6-乙酯的制备方法,在负载型Pd催化剂的作用下,蔗糖-6-乙酯与氯化四唑蓝(CAS:1871-22-3)发生反应,经结晶分离出产品,所使用的负载型Pd催化剂,由Pd前体、配体、添加剂和载体制备得到。本发明主要优点在于由蔗糖-6-乙酯与氯化四唑蓝反应制得三氯蔗糖-6-乙酯,添加剂的加入,有效的抑制了多氯化副反应的发生,负载型Pd催化剂活性高,副反应杂质少,选择性高,不易流失,操作简单,经济效益好。(The invention discloses a preparation method of sucralose-6-ethyl ester, under the action of a supported Pd catalyst, reacting sucrose-6-ethyl ester with tetrazolium chloride blue (CAS:1871-22-3), and crystallizing to separate out a product, wherein the used supported Pd catalyst is prepared from a Pd precursor, a ligand, an additive and a carrier. The invention has the main advantages that the sucralose-6-ethyl ester is prepared by the reaction of the sucrose-6-ethyl ester and the tetrazolium chloride blue, the addition of the additive effectively inhibits the occurrence of polychlorinated side reactions, and the supported Pd catalyst has high activity, less side reaction impurities, high selectivity, difficult loss, simple operation and good economic benefit.)

一种制备三氯蔗糖-6-乙酯的方法

技术领域

本发明涉及一种制备三氯蔗糖-6-乙酯的方法，属于化工技术领域。

技术背景

三氯蔗糖是由英国泰莱公司与伦敦大学共同研制并于1976年申请专利的一种甜味剂，是唯一以蔗糖为原料的功能性甜味剂，原始商标名称为Splenda，甜度可达蔗糖600倍。这种甜味剂具有无能量、甜度高、甜味纯正、高度安全等特点，是目前最优秀的功能性甜味剂之一。

三氯蔗糖-6-乙酯是合成三氯蔗糖的重要中间体，目前已工业化的方法为光气氯化法和氯化亚砜氯化法两种方法。光气氯化法由于使用剧毒物质光气存在安全隐患的不利因素，氯化亚砜氯化法会分解产生二氧化硫废气影响产品品质且收率低的不利因素。

专利US4980463提及到使用光气氯化蔗糖-6-乙酯制备三氯蔗糖-6-乙酯的方法，该方法存在产生废溶剂较多、溶剂回收麻烦且能耗高的缺点，同时使用光气尾气后处理麻烦，毒性大。

专利CN1962675A、CN101029062A、CN103145772A提及使用氯化亚砜氯化蔗糖-6-乙酯制备三氯蔗糖-6-乙酯的方法，同样存在产生的废溶剂较多、溶剂回收麻烦且能耗高的缺点，同时使用氯化亚砜会产生二氧化硫废气，会影响产品品质，同时该方法产率低、成本较高。

针对上述工艺中存在的不足，急需开发一种新的合成三氯蔗糖-6-乙酯的方法，克服现在生产上存在的生产能耗高、产品收率低、选择性低、安全性低等问题。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种制备三氯蔗糖-6-乙酯的新方法。

本发明的另一个目的在于提供上述方法使用的催化剂的制备方法。

为了实现上述第一个发明目的，本发明提供了一种三氯蔗糖-6-乙酯的制备方法，具体涉及一种使用负载型Pd催化剂，将蔗糖-6-乙酯与氯化四唑蓝(CAS: 1871-22-3)发生选择性氯化反应生成三氯蔗糖-6-乙酯的方法。通过本方法避免了光气和氯化亚砜的使用，降低了安全隐患；使用的负载型催化剂易于分离，避免溶剂回收困难的问题，可以有效的减少反应后处理操作步骤，降低能耗，并且催化剂对环境友好，避免污染环境的问题。所采用的方案包括：

一种三氯蔗糖-6-乙酯的制备方法，包括：在负载型Pd催化剂的作用下，蔗糖-6-乙酯与氯化四唑蓝在溶剂中发生选择性氯化反应生成三氯蔗糖-6-乙酯，除去溶剂，结晶分离出产品。

本发明的反应路线如下：

所述制备方法中，负载型Pd催化剂的用量，相对于蔗糖-6-乙酯为15-20wt％。

所述制备方法中，蔗糖-6-乙酯与氯化四唑蓝的摩尔比为1:3-1:4。

所述制备方法中，采用三级程序升温：第一阶段为0.5-1小时内升温至45-75℃并保温1-2小时，第二阶段为0.5-1小时内升温至8-100℃并保温1-2小时，第三阶段为0.5-1小时内升温至110-125℃并保温1-3小时。

所述制备方法中，溶剂可以是DMF和/或DMAC，用量是蔗糖-6-乙酯质量的5-10倍。

所述制备方法中，产物结晶可采用已知的方法，比如采用在乙酸乙酯中热结晶法。

所述制备方法中，所述的负载型Pd催化剂，表示为表示为Pd-X-Y/Z，

其中的X为配体，选自1,2-双(二苯基膦基)苯、三苯基膦、三丁基膦、三环己基膦、双(二苯基膦)丁烷(dppb)、1,3-双二苯基膦丙烷(dppp)、1,1-联萘-2,2’- 双二苯基膦(BINAP)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲氧基氧杂蒽(XantPhos)的一种或多种，优选BINAP和/或dppp；

Y为添加剂，选自联吡啶、喹啉、二苯二硫醚、吡啶、三嗪类及取代的吡啶、喹啉、三嗪类中的一种或多种，取代基可以是卤素、甲基、叔丁基，添加剂优选2,2-联吡啶、喹啉、二苯二硫醚、吡啶中的一种或多种；

Z为载体，选自硅藻土、高岭土、分子筛、中性氧化铝、二氧化硅中的一种或多种，优选高岭土、4A分子筛、二氧化硅中的一种或多种。

本发明的催化剂中，负载型Pd催化剂中的Pd以0的价态形式存在。基于催化剂的总重量，其中Pd的质量分数为8-20％，X的质量分数为16-40％，Y的质量为20-35％，Z的质量分数为20-55％；优选地，Pd的质量分数为10-15％，X的质量分数为20-35％，Y的质量分数为25-35％，Z的质量分数为25-45％。

在催化剂结构中，Pd是金属元素，以络合的形式存在于催化剂中，X为含 P元素的有机物，在催化剂中通过P上的孤对电子与Pd形成化学键及配位键；Y为含N、S元素的有机物，通过N、S上的孤对电子与Pd形成配位键，可以抑制多氯化副反应的发生；Pd与X、Y共同形成金属有机骨架材料；载体Z起到分散金属有机骨架材料的作用，使催化剂活性中心原子分布更加均匀，避免活性中心的聚集。

本发明中，所述的负载型Pd催化剂的制备方法包括如下步骤：

(1)含Pd化合物与配体X、添加剂Y混合于水中，在50-80℃条件下搅拌 4-7h充分混合，之后将载体Z分散于上述水溶液中得到悬浊液；

(2)向上述悬浊液中滴加碱性沉淀剂至其pH值为9-12，并进行老化后得到浆料；所述的滴加过程中温度控制为25-45℃；

(3)将所述浆料进行后处理得到负载型Pd催化剂。

所述催化剂的制备方法中，步骤(1)中，水的用量并无特别限制，可以将所加入的含Pd化合物、配体X、添加剂Y完全溶解即可。

所述催化剂的制备方法中，步骤(1)中，所述的含Pd化合物选自Pd(OAc)₂、 Pd(dppf)Cl₂、Pd(dba)₂、四三苯基膦钯、二(三叔丁基膦)钯中的一种或多种，优选Pd(dba)₂和/或二(三叔丁基膦)钯。

所述催化剂的制备方法中，步骤(2)中，所述的碱性沉淀剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铵、氨水中的一种或多种，碱性沉淀剂可以是浓度15-35wt％的水溶液；所述的老化时间为3-6h，老化的温度为55-85℃。

所述催化剂的制备方法中，步骤(3)中，所述后处理具体包括：将所述的浆料进行过滤、洗涤后得到滤饼并干燥，然后将所述的滤饼进行焙烧、破碎、压片成型。其中，所述干燥的温度为115-135℃，干燥的时间为9-18h；焙烧的温度为350-550℃，焙烧的时间为7-23h。

本发明的优点在于：

1.本发明的工艺路线简单，操作简单，原料成本低。

2.制备了的负载型Pd催化剂，载体及有机物配体的引入很大程度上提高了催化剂活性中心金属原子的分散度；在催化剂骨架中的P上的孤对电子以及添加剂中N、S上的孤对电子与Pd形成配位键，在催化剂催化反应的过程中增加了其表面的反应物的浓度；催化剂的活性组分与添加剂的配合使用，可以有效的抑制多氯化副产物的生成。

3.本发明可以在较低的操作温度下氯化生产三氯蔗糖-6-乙酯，原料转化率在90％以上，产物选择性在90％以上。

具体实施方式

本发明结合下面实施例作进一步的详细说明，但本发明的范围并不局限于这些实施例。

产品的液相色谱分析条件：Waters液相色谱仪，Waters XBridge amide色谱柱，检测器为ELSD检测器，流动相乙腈/水为70/30，色谱柱温度为40℃。

以下实施例中仪器、试剂的来源如下表1：

表1

仪器及试剂	来源	规格
			液相色谱仪	Waters
ICP光谱仪	安捷伦	ICP-OES 720型
			蔗糖-6-乙酯	市售	>99％
氯化四唑蓝	市售	>99％

如无特别说明，以下实施例中使用的无机盐均为市售。

实施例1

将57.5g Pd(dba)₂、26.6g BINAP、31.9g 2,2-联吡啶混合于500g蒸馏水中，升温至60℃搅拌6h充分混合，在搅拌的状态下加入37.2g 4A分子筛混合得到悬浊液A；将氢氧化钠溶于水中配成25wt％的氢氧化钠溶液即为碱性沉淀剂B，分别将悬浊液A和碱性沉淀剂B加热至30℃，并将碱性沉淀剂B缓慢滴加至悬浊液A中至体系pH为9，控制沉淀过程反应温度30℃；然后在75℃下老化4h 后得到浆料；将浆料进行过滤、用去离子水洗涤并将滤饼在115℃干燥18h，并于350℃焙烧20h，破碎、压片成型后得到催化剂1。

经过ICP分析确定催化剂1中，按质量计(如无特别标注，则上述金属盐原料结晶水不计，有机物及载体无损失，下同)，以下成分占催化剂1总质量的百分比为：Pd 10％，BINAP25％，2,2-联吡啶30％，载体35％。

实施例2

将102.2g二(三叔丁基膦)钯、49.7g dppp、56.8g喹啉混合于1000g蒸馏水中，升温至80℃搅拌4h充分混合，在搅拌的状态下加入49.7g高岭土混合得到悬浊液A；将碳酸钠溶于水中配成25wt％的碳酸钠溶液即为碱性沉淀剂B，分别将悬浊液A和碱性沉淀剂B加热至40℃，并将碱性沉淀剂B缓慢滴加至悬浊液A中至体系pH为10，控制沉淀过程反应温度40℃；然后在85℃下老化3h 后得到浆料；将浆料进行过滤、用去离子水洗涤并将滤饼在130℃干燥9h，并于500℃焙烧7h，破碎、压片成型后得到催化剂2。

经过ICP分析确定催化剂2中，按质量计，以下成分占催化剂2总质量的百分比为：Pd 12％，dppp 28％，喹啉32％，载体28％。

实施例3

将153.3g二(三叔丁基膦)钯、85.9g BINAP、66.3g二苯二硫醚混合于1000g 蒸馏水中，升温至50℃搅拌7h充分混合，在搅拌的状态下加入61.4g二氧化硅混合得到悬浊液A；将碳酸铵溶于水中配成25wt％的碳酸铵溶液即为碱性沉淀剂B，分别将悬浊液A和碱性沉淀剂B加热至35℃，并将碱性沉淀剂B缓慢滴加至悬浊液A中至体系pH为11，控制沉淀过程反应温度35℃；然后在65℃下老化5h后得到浆料；将浆料进行过滤、用去离子水洗涤并将滤饼在120℃干燥 12h，并于400℃焙烧10h，破碎、压片成型后得到催化剂3。

经过ICP分析确定催化剂3中，按质量计，以下成分占催化剂3总质量的百分比为：Pd 13％，BINAP 35％，二苯二硫醚27％，载体25％。

实施例4

将115g Pd(dba)₂、28.4g dppp、35.5g 2,6-二甲基吡啶混合于500g蒸馏水中，升温至70℃搅拌5h充分混合，在搅拌的状态下加入56.8g 4A分子筛混合得到悬浊液A；将氨水溶于水中配成15wt％的氨水溶液即为碱性沉淀剂B，分别将悬浊液A和碱性沉淀剂B加热至25℃，并将碱性沉淀剂B缓慢滴加至悬浊液A 中至体系pH为9，控制沉淀过程反应温度25℃；然后在75℃下老化6h后得到浆料；将浆料进行过滤、用去离子水洗涤并将滤饼在135℃干燥14h，并于550℃焙烧17h，破碎、压片成型后得到催化剂4。

经过ICP分析确定催化剂4中，按质量计，以下成分占催化剂4总质量的百分比为：Pd 15％，dppp 20％，2,6-二甲基吡啶25％，载体40％。

实施例5

使用催化剂1催化蔗糖-6-乙酯与氯化四唑蓝制备三氯蔗糖-6-乙酯，过程如下：

将催化剂1(23.1g)、蔗糖-6-乙酯(153.7g,0.4mol)和氯化四唑蓝(931.4g,1.3mol)加入装配有机械搅拌器、热电偶、冷凝器的反应釜中，之后加入1050g DMF并开启搅拌，随后开启热电偶进行三级程序升温，第一阶段为1小时内升温至65℃并保温1小时，第二阶段为1小时内升温至90℃并保温1小时，第三阶段为1小时内升温至115℃并保温2小时，反应结束后过滤除去固体催化剂，分离出反应液，将反应液蒸馏除溶剂DMF，再将所得的粗产品在乙酸乙酯中热结晶，得到白色固体的产物三氯蔗糖-6-乙酯。其相应的结果如表2：

实施例6-8

分别使用催化剂2-4催化蔗糖-6-乙酯与氯化四唑蓝制备三氯蔗糖-6-乙酯，过程如下：

将催化剂(30g)蔗糖-6-乙酯(153.7g,0.4mol)和氯化四唑蓝(1164.2g，1.6mol)加入装配有机械搅拌器、热电偶、冷凝器的反应釜中，之后加入1537g DMF并开启搅拌，随后开启热电偶进行三级程序升温，第一阶段为0.5小时内升温至75℃并保温2小时，第二阶段为0.5小时内升温至100℃并保温2小时，第三阶段为0.5小时内升温至125℃并保温3小时，反应结束后过滤除去固体催化剂，分离出反应液，将反应液蒸馏除溶剂DMF，再将所得的粗产品在乙酸乙酯中热结晶，得到白色固体的产物三氯蔗糖-6-乙酯。其相应的结果如表2：

表2

实施例	催化剂	蔗糖-6-乙酯转化率％	三氯蔗糖-6-乙酯选择性％
				5	1	99	90
6	2	99	91
				7	3	99	90
8	4	99	93

实施例5产物核磁分析结果：

¹H NMR(D₂O,400MHz):δ5.40(d,J＝4.0Hz,1H),4.55-4.57(m,1H),4.46 (d,J＝3.0Hz,1H),4.32(d,J＝8.5Hz,1H),4.23(dd,J＝12.0Hz,J＝3.5Hz,1H), 4.15(dd,J＝12.0Hz,J＝7.5Hz,1H),4.08(dd,J＝10.5Hz,J＝3.5Hz,1H), 3.98-4.04(m,2H),3.78-3.87(m,3H),3.69(s,2H),2.03(s,3H)。