阅读说明：本技术 一种卡培他滨中间体的工业大生产方法 (Industrial large-scale production method of capecitabine intermediate ) 是由 龙在华 刘玲玲 于 2020-06-23 设计创作，主要内容包括：发明提出一种卡培他滨中间体的工业大生产方法,采用甲醇核丙酮同时加入的一锅煮的生产方法,节省能源、生产周期较短及提高收率的制备方法；采用在二甲亚砜或者吡咯烷酮中加入乙酸乙酯等低沸点溶剂进行回流冷却带走热量的方法；设计采用一边水解一边蒸馏的生产方法,把水解产生的甲醇及丙酮蒸馏出来,不断减少水中的甲醇及丙酮,使反应向K3进行,反应完全彻底的制备方法。(The invention provides an industrial large-scale production method of a capecitabine intermediate, which adopts a one-pot production method of adding methanol and nuclear acetone simultaneously, saves energy, has shorter production period and improves the yield; a method of adding low boiling point solvents such as ethyl acetate and the like into dimethyl sulfoxide or pyrrolidone for reflux cooling to take away heat is adopted; the preparation method is designed by adopting a production method of hydrolyzing and distilling at the same time, and the methanol and the acetone generated by hydrolysis are distilled out, so that the methanol and the acetone in water are continuously reduced, the reaction is carried out to K3, and the reaction is completely and completely carried out.)

一种卡培他滨中间体的工业大生产方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及抗肿瘤药物卡培他滨中间体的工业大生产方法。

背景技术

卡培他滨(capecitabine)是瑞士罗氏公司研制的5-氟尿嘧啶(5-FU)前体药物，商品名为希罗达，是一种核苷类抗癌药物，主要用于治疗乳腺癌和直肠癌，1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖(以下简称为K4)，K4是其合成过程中重要的中间体。K4主要有两种合成方法：第一种方法是以肌苷为原料，将5-位羟碘化、氢化，随后通过2’和3’位羟基的乙酰化，脱除次黄嘌呤，得到K4，总收率约30％；第二种方法是以D-核糖为原料，经甲基化、异丙叉基保护，5-位羟基对甲苯磺基保护、还原、水解和乙酰化得到K4，总收率约58％。综合成本，第二种方法较为经济，适合工业化生产，具体路线见反应路线图。

对于K4的合成，现有报道较多，但报道中的1-甲基-2，3-二异亚丙基-D-核糖(以下简称为K0)的甲基化、异丙叉基保护方法是分步进行的，先加入甲醇，反应一段时间后，再加入丙酮继续反应，因此工业生产过程中，实际生产时间较长，动力消耗较大，操作繁琐，产品K0收率低。本研究的目的是克服上述问题，设计采用甲醇核丙酮同时加入的生产方法，节省能源、生产周期较短及提高收率的制备方法。

对于K4的合成，现有报道较多，但报道中的1-甲基-2，3-二异亚丙基-5-脱氧-D-核糖(以下简称为K2)的还原中，直接用硼氢化钠或者硼氢化钾在溶剂二甲亚砜或者吡咯烷酮中进行，实际生产时由于反应剧烈，放热量巨大，生产难以控制，容易冲料，造成安全事故。本研究的目的是克服上述问题，采用在二甲亚砜中加入乙酸乙酯等低沸点溶剂进行回流冷却带走热量的方法，成功解决了上述问题。

对于K4的合成，现有报道较多，但报道中的5-脱氧-D-核糖(以下简称为K3)的水解过程中，由于此反应是一个水解平衡反应，原料K2水解出来的甲醇及丙酮，在酸的催化下，很容易与生成的K3发生反应，又转化为K2，达到反应平衡，因此工业生产过程中，此反应不彻底，造成产品收率低及成品K4的杂质含量高，质量差。本研究的目的是克服上述问题，设计采用一边水解一边蒸馏的生产方法，把水解产生的甲醇及丙酮蒸馏出来，不断减少水中的甲醇及丙酮，使反应向K3进行，反应完全彻底的制备方法。

目前生产存在以下问题

(1)对于K4的合成，现有报道较多，但报道中的K0的甲基化、异丙叉基保护方法是分步进行的，先加入甲醇，反应一段时间后，再加入丙酮继续反应，因此工业生产过程中，实际生产时间较长，动力消耗较大，操作繁琐，产品K0收率低。

(2)对于K4的合成，现有报道较多，但报道中的K2的还原中，直接用硼氢化钠或者硼氢化钾在溶剂二甲亚砜或者吡咯烷酮中进行，实际生产时由于反应剧烈，放热量巨大，生产难以控制，容易冲料，造成安全事故。

(3)对于K4的合成，现有报道较多，但报道中的K3的水解过程中，由于此反应是一个水解平衡反应，原料K2水解出来的甲醇及丙酮，在酸的催化下，很容易与生成的K3发生反应，又转化为K2，达到反应平衡，因此工业生产过程中，此反应不彻底，造成产品收率低及成品K4的杂质含量高，质量差。

发明内容

针对上述情况，本发明采用甲醇核丙酮同时加入的一锅煮的生产方法，节省能源、生产周期较短及提高收率的制备方法解决了上述问题1；采用在二甲亚砜中加入乙酸乙酯等低沸点溶剂进行回流冷却带走热量的方法，成功解决了上述问题2；设计采用一边水解一边蒸馏的生产方法，把水解产生的甲醇及丙酮蒸馏出来，不断减少水中的甲醇及丙酮，使反应向K3进行，反应完全彻底的制备方法解决了上述问题3。

为了达到上述目的，本发明提出了本发明旨在提供一种生产成本低，有利于工业化生产且能安全高效地制备K4卡培他滨中间体的工业大生产方法，具体技术方案如下：

Step1,K0的合成：

将将计量好的甲醇、丙酮放入反应釜中，开启反应釜搅拌和夹套冷冻水降温至0～5℃，缓慢加入计量好的浓硫酸；将D-核糖加入到反应釜中，保持反应釜内温度反应3～8小时，釜内温度升到20～28℃，搅拌反应20～28小时，冷却后滴加氢氧化钠溶；真空浓缩至干溶剂，加入水和二氯甲烷溶剂搅拌至分层，得到的有机相到蒸馏釜浓缩至干，得产品K0。

Step2,K1的合成：

将计量好的K0、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷加入反应釜中；开启冷盐水使反应釜内温降至10～20℃；分批次缓慢加入对甲苯磺酰氯，保持反应釜内温度在10～20℃，加完后保温10～30℃，反应2～3小时，反应结束；将得到的料进行酸洗、碱洗；静置分层；将得到的有机相放置于脱溶釜中把溶剂蒸干；加入二甲亚砜及乙酸乙酯溶剂溶解，得产品K1。

Step3,K2的合成：

将计量好的硼氢化钠、二甲亚砜和乙酸乙酯加入反应釜中；开启反应釜搅拌和夹套蒸汽；缓慢滴加K1，控制反应釜内温度在80～95℃；滴加完后，保温反应2～4小时；将反应液打入预先加入自来水的水解釜中，搅拌，加入二氯甲烷萃取分层；有机相浓缩至干得到产品K2。

Step4,K3的合成：

将计量好的水和K2加入水解反应釜中；加入浓硫酸,打开蒸汽使反应釜内温升至80～90℃，保温反应2～4小时；缓慢开启真空，保持反应釜微带真空-0.01Mpa～0.03Mpa下微真空蒸馏，反应釜温度保持在60～90℃，一边蒸馏一边反应，直到反应结束；缓慢用10％的液碱溶液调节PH为中性；开真空减压浓缩水；蒸干到不流为止，得到产品K3。

Step5,K4的合成：

将计量好的二氯甲烷和三乙胺打入反应釜中，再加入二甲氨基吡啶，降温；趁热将浓缩好的K3加入反应釜中；缓慢滴加计量好的高位槽的醋酐溶剂，保持反应釜内温度在10℃～20℃内，滴加完毕，保温反应2～4小时，反应结束；将水缓慢加入到反应釜中，静置分层；然后将得到的有机相转入酸洗反、碱洗，干燥脱色，过滤，浓缩至干，加入异丙醇，开盐水降温到0～3度，结晶2～4小时，离心甩滤，得产品K4。

所述K0为1-甲基-2，3-二异亚丙基-D-核糖，K1为1-甲基-2，3-二异亚丙基-5-对甲苯磺酸基-D-核糖，K2为1-甲基-2，3-二异亚丙基-5-脱氧-D-核糖，K3为5-脱氧-D-核糖，K4为1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。

进一步的，步骤Step1所述氢氧化钠溶液PH>8。

进一步的，步骤Step1所述K0的异丙叉基保护方法为丙酮和2，2-二甲氧基丙烷中的一种，由于丙酮价格便宜，较为优选的为丙酮。

进一步的，步骤Step3在K2的还原中，采用在二甲亚砜中加入乙酸乙酯、甲苯、环己烷等其中一种低沸点溶剂进行回流冷却带走热量的方法，所有的能够回流的不与硼氢化钠反应的溶剂都可以解决剧烈放热问题，较为优选的为乙酸乙酯来回流冷却带走反应产生的巨大热量。

进一步的，步骤Step4在K3的水解过程中，用蒸馏或者其他能够移走反应产生的甲醇和丙酮，如加大水量稀释甲醇和丙酮，破坏反应平衡的方法，较为优选的为微真空蒸馏带走甲醇和丙酮工艺最方便。

进一步的，步骤Step1投料前反应罐内需干燥无水，将计量好的甲醇、丙酮同时放入反应釜中。

进一步的，步骤Step3投料前反应罐内需干燥无水。

进一步的，步骤Step4投料前必须保证反应罐内清洁。

由于上述技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有下列优点：

(1)对于K0的甲基和异丙叉基保护方法采用同时加入，一锅煮的方法，节省能源、生产周期较短及提高收率的制备方法。

(2)在K2的还原中，采用在二甲亚砜中加入低沸点溶剂进行回流冷却带走反应产生的热量的方法，成功解决了反应剧烈放热不可控制问题。

(3)在K3的水解过程中，采用蒸馏带走反应产生的甲醇和丙酮，破坏反应平衡的方法，不断减少水中的甲醇及丙酮，使反应向K3进行，K2反应完全进行彻底。

附图说明

图1为实例1中K0的合成路线图。

图2为实例1中K1的合成路线图。

图3为实例1中K2的合成路线图。

图4为实例1中K3的合成路线图。

图5为实例1中K4的合成路线图。

具体实施方式

下面将结合具体的实施例和附图对本发明做出进一步的描述。

具体技术方案如下：

Step1,K0的合成：

将将计量好的750kg的甲醇、380kg的丙酮放入反应釜中，开启反应釜搅拌和夹套冷冻水降温至0～5℃，缓慢加入计量好的浓硫酸。将300kgD-核糖加入到反应釜中，保持反应釜内温度反应5小时；釜内温度升到20～28℃，搅拌反应24小时，冷却下滴加氢氧化钠溶液PH>8。真空浓缩至干溶剂，加入300kg水和600kg二氯甲烷溶剂，搅拌分层，有机相到蒸馏釜浓缩至干，得产品350kgK0。

Step2,K1的合成：

将210kgK0、150kg三乙胺、6kg 4-二甲氨基吡啶和630kg二氯甲烷加入反应釜中；开启冷盐水使反应釜内温降至10-20℃；分批次缓慢加入240kg对甲苯磺酰氯，保持反应釜内温度在10～20℃，加完后保温10～30℃反应2-3小时，反应结束；将物料分别用酸洗、碱洗，静置分层；将有机相分到脱溶釜中把溶剂蒸干；搅拌下，加入60kg二甲亚砜及300kg乙酸乙酯溶剂溶解，备下步反应滴加使用。

Step3,K2的合成：

将60kg硼氢化钠及300kg二甲亚砜和150kg乙酸乙酯加入反应釜中；开启反应釜搅拌和夹套蒸汽，使反应釜内溶剂回流起来；缓慢滴加高位罐中的K1溶液，控制反应釜内温度在80～93℃；滴加完后，保温反应3小时；将反应液打入预先加入2000kg自来水的水解釜中，搅拌30分钟，加入800kg二氯甲烷萃取分层；有机相浓缩至干得到产品170kgK2。

Step4,K3的合成：

将1500kg水及150kgK2加入水解反应釜中；加入5kg浓硫酸,开蒸汽使反应釜内温升至80～90℃，保温反应3小时；随后缓慢开启真空，保持反应釜微带真空-0.01Mpa～0.03Mpa下微真空蒸馏，反应釜温度保持在60～90℃，一边蒸馏一边反应，直到反应结束；缓慢用10％的液碱溶液调节PH为中性.开真空减压浓缩水；蒸干到不流为止，趁热放料称重，准备进行K4反应。

Step5,K4的合成：

将600kg二氯甲烷及300kg三乙胺打入反应釜中，再加入1kg4-二甲氨基吡啶，降温；趁热将浓缩好的K3加入反应釜中；随后缓慢滴加计量好的高位槽的醋酐溶剂，保持反应釜内温度在10℃～20℃内，滴加完毕后保温反应2小时反应结束；将500kg水缓慢加入到反应釜中，静置分层；然后将得到的有机相依次酸洗、碱洗、干燥脱色、过滤并浓缩至干，随后加入200kg异丙醇，同时开盐水降温到0～3度，接着结晶2小时，随后离心甩滤，得产品150kgK4。

所述K0为1-甲基-2，3-二异亚丙基-D-核糖，K1为1-甲基-2，3-二异亚丙基-5-对甲苯磺酸基-D-核糖，K2为1-甲基-2，3-二异亚丙基-5-脱氧-D-核糖，K3为5-脱氧-D-核糖，K4为1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。