阅读说明：本技术 一种西格列汀盐酸盐单水合物晶型的制备方法 (Preparation method of sitagliptin hydrochloride monohydrate crystal form ) 是由 徐巧巧 梅杰 郭必豹 徐肃然 于 2018-08-24 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种西格列汀盐酸盐单水合物晶型的制备方法,所述溶解溶剂为酯类溶剂与水的混合溶剂,涉及将溶解的西格列汀,盐酸/酯类溶剂和水混合,反应完毕,冷却,抽滤,干燥后制备得到。这种晶型制备方法能够制备得到收率高纯度高的西格列汀盐酸盐单水合物晶型。(The invention relates to a preparation method of a sitagliptin hydrochloride monohydrate crystal form, wherein a dissolving solvent is a mixed solvent of an ester solvent and water, and the sitagliptin hydrochloride monohydrate crystal form is prepared by mixing the dissolved sitagliptin, a hydrochloric acid/ester solvent and water, cooling after the reaction is finished, performing suction filtration and drying. The crystal form preparation method can prepare the sitagliptin hydrochloride monohydrate crystal form with high yield and high purity.)

一种西格列汀盐酸盐单水合物晶型的制备方法

技术领域

本发明涉及一种西格列汀盐酸盐单水合物晶型的制备方法。

背景技术

西格列汀磷酸盐单水合物是西格列汀的上市形式，由Merck公司开发，是首个用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制药，于2006年10月在美国上市，商品名为Januvia。

西格列汀磷酸盐单水合物的晶型表征信息首次出现在专利US7326708(专利权人：Merck)中，表征形式为XRD，TGA,DSC和核磁图谱。该西格列汀磷酸盐单水合物通过在溶剂异丙醇和水中结晶制备得到。

其实在此之前默克公司已经开发了西格列汀盐酸盐二水合物晶型，在其国际申请WO2003004498中有公开，所使用的溶解溶剂为甲醇。

后在其国际申请WO2005072530中，进一步西格列汀盐酸盐单水合物晶型被报导。所使用的溶解溶剂为异丙醇和甲醇的混合溶剂，具体工艺为：经溶解后，与盐酸/二乙酯在55℃反应，后降温，过滤，洗涤，结晶得到。

关于西格列汀盐酸盐晶型的研究专利文献也较多，列举如下：WO2010000469、WO2011123641、WO2012107492、WO2012025944、WO2015170344、WO2016162877。专利文献中对西格列汀盐酸盐的多晶型均有研究，分别为2010年，德国Ratiopharma GmbhWO2010000469公开了Form I和Form II，美国Teva公司WO2011123641在2011年，公开了盐酸盐单水合物Form III，IV，V；2012年，印度的Cadila公司WO2012147092公开了盐酸盐，含水量为3.54％；2012年，印度的USV公司WO2012025944公开了盐酸盐Form III，IV，V；2015年，印度的Laurus公司WO2015170340公开了盐酸盐Form L1，L2，L3，一直到L9；2016年，印度的Harman公司WO2016162877公开了盐酸盐单水合物。WO2016162877中虽然用到了酯类溶剂作为溶解溶剂，然而，实施例中的结晶溶剂体系却并非为单纯的酯类溶剂，还用到了另一种溶剂。因而，这样的溶剂体系是混合溶剂体系。

鉴于上述专利文献中制备得到的西格列汀盐酸盐晶型存在容易吸水的缺陷，有必要对其进行研究，开发出更适于药用的晶型。

发明内容

本发明制备得到的西格列汀盐酸盐单水合物晶型克服了吸水性问题，究其原因，与本发明的晶型制备工艺过程关系密切，本发明的结晶溶剂体系为单一的酯类溶剂体系，更适合西格列汀盐酸盐单水合物晶型的析出。另外，本发明制备得到的西格列汀盐酸盐单水合物晶型非常稳定。

为实现本发明的技术目的，本发明采用的技术方案如下：

首先，本发明提供了一种西格列汀盐酸盐单水合物晶型，采用X射线粉末衍射对制备得到的西格列汀盐酸盐单水合物晶型进行了检测，获得了如附图1所示的XRD图谱。

以2θ±0.2°表示的X-射线粉末衍射图谱在27.217,25.653,22.792,19.883,19.792,18.851,18.212,16.127,13.911,8.141,6.712处有特征峰。

本发明提供的西格列汀盐酸盐单水合物晶型的制备方法，包括如下步骤：

a.将溶解的西格列汀，盐酸/酯类溶剂和水混合，

其中，步骤a中溶解的西格列汀与盐酸在水中存在的反应如下：

b.将步骤a中得到的溶液冷却至0-5℃；

c.抽滤，烘干，即得。

所述溶解溶剂可以为酯类溶剂，较优选的为乙酸乙酯。

上述盐酸/酯类溶剂的存在形式较优选的为氯化氢的酯类溶剂；

上述西格列汀与氯化氢的乙酸乙酯溶液的摩尔比为1:1.0-1.05；

上述溶解溶剂在溶解西格列汀时，可以升温溶解，所述温度可以为室温至80℃，较优选的为45～60℃。

本发明的制备方法步骤a中，还可以为：将盐酸西格列汀无水合物或现有技术中已知的盐酸西格列汀单水合物或其他水合物经溶解后，盐酸/酯类溶剂和水混合，反应完全后，溶液冷却至0-5℃，抽滤、烘干制备得到。

本发明的上述步骤a中，加入或不加入晶种均能制备得到本发明的西格列汀盐酸盐单水合物晶型。因而，本发明的技术方案中还包括了加入晶种的技术方案。

本发明的盐酸西格列汀单水合物晶型适于用作制剂。即本发明所述晶型及本发明制备方法制备得到的晶型在制备治疗或预防2型糖尿病的药物中具备重大用途，是一种非常具备优势的晶型形式。

本发明的晶型制备方法制备得到的西格列汀盐酸盐单水合物晶型在使用真空烘箱60℃，干燥14小时以上，经TGA，水分检测，仍然含有一分子结晶水，这比在干燥氮气流中加热至高于40℃实验条件更加苛刻，因而，本发明的西格列汀盐酸盐单水合物晶型非常稳定，并不容易失去结晶水。

本发明的晶型制备方法制备得到的西格列汀盐酸盐单水合物晶型经加速稳定性实验证明具备非常好的稳定性。克服了现有技术晶型中随其水分增加，稳定性下降的问题。本发明的结晶溶剂体系为单一的酯类溶剂体系，更适合西格列汀盐酸盐单水合物晶型的析出，纯度高，克服了容易吸水的问题。

附图说明

图1为实施例1中制备得到的西格列汀盐酸盐单水合物晶型的XRPD图谱。

图2为实施例1中制备得到的西格列汀盐酸盐单水合物晶型的TGA图谱。

图3为实施例1中制备得到的西格列汀盐酸盐单水合物晶型的HPLC图谱。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。

西格列汀化合物可参照专利WO03004498制备。

本发明所使用的检测条件：

热重分析TGA：

仪器：TGA/DSC 1同步热分析仪；

仪器参数：

保护气压力：20KPa；

反应气压力：40KPa；

起始温度：30℃；

终止温度：300℃；

升温程序：10.0K/min；

X射线粉末衍射检测XPRD：

仪器：Bruker D2Phaser X-衍射粉末衍射仪；

X射线靶材：Cu Kα(1.54184A)；

管压：30kV；

管流：10mA；

2θ扫描范围：4°—40°；

扫描速率(步时)：0.2s/step；

步长：0.02°。

实施例1：

在洁净干燥的1000ml四口瓶中投入西格列汀100g，乙酸乙酯360g，升温55-65℃溶清、热滤淋洗后，加入适量水，加入氯化氢乙酸乙酯溶液51g，降温至0-5℃，保温，抽滤，淋洗，烘入55℃烘箱中，干燥10小时以上，收料，得到盐酸西格列汀单水合物晶型102g，HPLC纯度99.92％，水分3.56％，其XRD图谱见图1，其TGA图谱见图2，HPLC图谱见图3。

X射线衍射图谱特征峰数据见下表：

特征峰序号	d值(埃)	角度2θ	强度(％)
				1	6.712	13.15817	71.1％
3	8.141	10.85126	56.1％
				6	13.911	6.36112	88.6％
8	16.127	5.49168	59.3％
				10	18.212	4.86718	100.1％
11	18.851	4.70363	40.9％
				12	19.792	4.48208	49.9％
13	19.883	4.46189	38.0％
				16	22.792	3.89855	57.9％
20	25.653	3.46979	50.9％
				21	27.217	3.27383	86.5％

实施例2：

在洁净干燥的1000ml四口瓶中投入西格列汀100g，乙酸乙酯360g，升温55～65℃溶清、热滤淋洗后，加入适量水，加入晶种，再加入氯化氢乙酸乙酯溶液51g，降温至0-5℃，保温，抽滤，淋洗，湿品烘入55℃烘箱中，干燥10小时以上，收料，得到盐酸西格列汀单水合物晶型102g，HPLC纯度99.89％，水分3.56％。

实施例3：

在洁净干燥的1000ml四口瓶中投入西格列汀100g，乙酸异丙酯360g，升温45-60℃溶清、热滤后，加入适量水，再加入氯化氢乙酸乙酯溶液51g，降温至0-5℃，保温，抽滤，淋洗，，湿品烘入55℃烘箱中，干燥10小时以上，收料，得到盐酸西格列汀单水合物晶型98g，HPLC纯度99.89％，水分3.56％。

实施例4：

在洁净干燥的1000ml四口瓶中投入西格列汀100g，乙酸异丙酯360g，升温45-60℃溶清、热滤后，加入适量水，加入晶种，再加入氯化氢乙酸乙酯溶液51g，降温至0-5℃，保温，抽滤，淋洗，湿品烘入55℃烘箱中，干燥10小时以上，收料，得到盐酸西格列汀单水合物晶型97g，HPLC纯度99.89％，水分3.56％。

实施例5：溶解性研究

分别测试本发明得到的西格列汀盐酸盐单水合物在水，异丙醇，甲醇中的溶解度。

1.试验条件：

ThermoU3000液相色谱仪YJS-18

色谱柱：Waters Symmetry(4.6*250mm，5μm)，

流动相：按下表梯度洗脱：

下表：梯度洗脱条件

时间min	0	10	12.5	15	20
						A(0.1％高氯酸溶液)％	75	25	25	75	75
B(乙腈)％	25	75	75	25	25

流速1ml/min柱温：40℃，进样量：10μL，波长：210nm，进样量：10μL。

样品：实施例1制备得到的西格列汀盐酸盐单水合物。

2.溶液配制：

对照溶液的配制：

精密称取西格列汀盐酸盐单水合物38.13mg，置25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密吸取2ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。

供试品溶液的配制：

分别取西格列汀盐酸盐单水合物置于10ml装有水、异丙醇、甲醇的量瓶中，振摇30分钟，使成饱和溶液。

3.试验结果

下表为溶解度测定结果：

溶剂	本发明西格列汀盐酸盐单水合物溶解度
		甲醇	6.17mg/ml
异丙醇	0.177mg/ml
		水	74.3mg/ml

从实验结果看，本发明制备得到的西格列汀盐酸盐单水合物溶解度较高。

实施例6：稳定性研究

本发明制备得到的西格列汀盐酸盐单水合物在使用热风烘箱60℃，干燥14小时以上，经TGA，水分检测，仍然含有一分子结晶水。

本发明制备得到的西格列汀盐酸盐单水合物经3-6个月的加速稳定性实验，水分含量，单杂，总杂含量基本不变，说明本发明的磷酸西格列汀单水合物晶型非常稳定，并不易吸水而不稳定。