阅读说明：本技术 一种药物组合物及制备方法 (Pharmaceutical composition and preparation method thereof ) 是由 张峰 郁晨燕 李晓明 于 2019-12-17 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种药物组合物,其包括雷诺嗪或其可药用盐以及功能性辅料。本公开的药物组合物能够快速发挥主药的疗效,又能够减少现有制剂的起效慢的不足,具有稳定血药浓度较低副作用的优点。(The invention discloses a pharmaceutical composition, which comprises ranolazine or pharmaceutically acceptable salts thereof and functional auxiliary materials. The pharmaceutical composition disclosed by the invention can quickly exert the curative effect of the main drug, can reduce the defect of slow effect of the existing preparation, and has the advantage of low side effect of stabilizing blood concentration.)

具体实施方式

一方面，本公开涉及一种药物组合物，其包括雷诺嗪或其可药用盐以及功能性辅料。

在某些实施例中，能够用于本公开的雷诺嗪的可药用盐的示例性实例包括但不限于雷诺嗪的盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、对苯磺酸盐和谷氨酸盐。

在某些实施例中，能够用于本公开的功能性辅料的示例性实例包括但不限于羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯、丙甲纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂和甲基丙烯酸共聚物。

在某些实施例中，雷诺嗪或其可药用盐与所述功能性辅料的重量比为1:1至5:1。

在某些实施例中，还包括非功能性辅料，

在某些实施例中，能够用于本公开的非功能性辅料的示例性实例包括但不限于微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、滑石粉、硬脂酸镁和欧巴代。

在某些实施例中，药物组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂。

另一方面，本公开涉及药物组合物的制备方法，包括：

将雷诺嗪或其可药用盐和功能性辅料溶于有机溶剂中，蒸发所述有机溶剂；

固化、粉碎，得到所述药物组合物。

在某些实施例中，能够用于本公开的雷诺嗪的可药用盐的示例性实例包括但不限于雷诺嗪的盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、对苯磺酸盐和谷氨酸盐。

在某些实施例中，能够用于本公开的功能性辅料的示例性实例包括但不限于羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯、丙甲纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂和甲基丙烯酸共聚物。

在某些实施例中，雷诺嗪或其可药用盐与所述功能性辅料的重量比为1:1至5:1。

在某些实施例中，优选按重量份数计，有机溶剂与雷诺嗪或其可药用盐重量比为1:6至1:3。

在某些实施例中，能够用于本公开的有机溶剂的示例性实例包括但不限于乙醇、丙酮和二氯甲烷。

在某些实施例中，能够用于本公开的有机溶剂的示例性实例包括但不限于乙醇-二氯甲烷的混合物，

在某些实施例中，能够用于本公开的有机溶剂的示例性实例包括但不限于乙醇-二氯甲烷的混合物，其中乙醇与二氯甲烷的重量比为1:3至1:5。

在某些实施例中，有机溶剂为通过恒温搅拌蒸发有机有溶剂。

在某些实施例中，恒温搅拌的温度为40℃至100℃。

在某些实施例中，恒温搅拌的温度为60℃至80℃。

在某些实施例中，恒温搅拌的温度为70℃。

在某些实施例中，通过冷冻干燥进行固化。

在某些实施例中，固化温度为0℃至-30℃。

在某些实施例中，固化温度为0℃至-10℃。

在某些实施例中，固化温度为-4℃。

在某些实施例中，固化时间为0至5小时。

在某些实施例中，固化时间为1至2小时。

在某些实施例中，粉碎后的粒径为20至100目。

在某些实施例中，粉碎后的粒径为50至70目。

在某些实施例中，粉碎后的粒径为60目。

实施例1

本实施例公开了一种治疗心绞痛的药物组合物，该药物组合物的剂型为缓释片剂，该制剂由以下组分组成：

成分	用量/片
		雷诺嗪	500mg
羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯	500mg
		微晶纤维素	42mg
甲基丙烯酸共聚物	40mg
		羟丙甲基纤维素	8mg
硬脂酸镁	8.5mg
		滑石粉	60mg
欧巴代	35mg

制备工艺：

1、将处方中的雷诺嗪、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯加入到3倍量的乙醇-二氯甲烷(1：9)中，搅拌溶解，然后将溶液置于70℃的恒温水浴中搅拌蒸发溶剂，待溶剂蒸发完全后，迅速转移至冷冻干燥机中，于零下4℃继续固化1至2小时，待固化完全后，取出固体，粉碎成细颗粒，过60目筛，备用；

2、将处方中的甲基丙烯酸共聚物和上述物料混合均匀；

3、再加入微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、滑石粉、硬脂酸镁到上述混合均匀的物料中，混合均匀；

4、将混合颗粒压制成片：控制压片机平均主压力5.0～11.0KN，设定压片转速≤46.0rpm，取样检查片芯的性状、重量差异、硬度、脆碎度，确认片芯质量应符合要求，按确认的压片参数压片。

5、欧巴代包衣，即得。

实施例2

本实施例公开了一种治疗心绞痛的药物组合物术，该药物组合物的剂型为缓释片剂，该制剂由以下组份组成：

制备工艺：

1、将处方中的雷诺嗪、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯加入到2倍量的乙醇-二氯甲烷(1：9)中，搅拌溶解，然后将溶液置于70℃的恒温水浴中搅拌蒸发溶剂，待溶剂蒸发完全后，迅速转移至冷冻干燥机中，于零下4℃继续固化1至2小时，待固化完全后，取出固体，粉碎成细颗粒，过60目筛，备用；

2、将处方中的甲基丙烯酸共聚物和上述物料混合均匀；

3、再加入微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、滑石粉、硬脂酸镁到上述混合均匀的物料中，混合均匀；

4、将混合颗粒压制成片；

5、欧巴代包衣，即得。

实施例3

本实施例公开了一种治疗心绞痛的药物组合物，该药物组合物的剂型为缓释胶囊，该制剂由以下组份组成：

成分	用量/片
		雷诺嗪	500mg
羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯	300mg
		微晶纤维素	42mg
甲基丙烯酸共聚物	40mg
		羟丙甲基纤维素	8mg
硬脂酸镁	8.5mg
		滑石粉	60mg
欧巴代	35mg

制备工艺：

1、将处方中的雷诺嗪、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯加入到3倍量的乙醇-二氯甲烷(2：8)中，搅拌溶解，然后将溶液置于70℃的恒温水浴中搅拌蒸发溶剂，待溶剂蒸发完全后，迅速转移至冷冻干燥机中，于零下4℃继续固化1至2小时，待固化完全后，取出固体，粉碎成细颗粒，过60目筛，备用；

2、将处方中的甲基丙烯酸共聚物和上述物料混合均匀；

3、再加入微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、滑石粉、硬脂酸镁到上述混合均匀的物料中，混合均匀；

4、将混合颗粒充填胶囊，即得。

试验数据

本发明实施例1所制得的制剂检测生物利用度，本实验的目的是通过自制制剂于上市制剂比较其在比格犬内的药代动力学研究，评价两种制剂的体内吸收差异。

试验设计：6只比格犬，雄性，体重8-10kg；本实验给药方案采用双周期随机交叉试验设计，即6只比格犬随机分成A、B两组，第一周期A组经口给予实施例1制剂1片，B组给予参比制剂1片，第二周期交叉服药，A组给予参比制剂，B组给予实施例1制剂，两次给药间隔10天。每次给药前比格犬需要禁食12h，自由饮水。试验当天给药后用50ml水送服，保证药物到达动物胃内。

血样的采集及处理：每次试验前于比格犬后腿外侧静脉取血2ml，给药后分别于0.25,0.5,1.0,2.0，3.0,5.0,7.0,9.0,12.0，24.0,48.0小时取血2ml，离心分离血浆于-20℃冷冻保存。后用LC-MS检测血浆雷诺嗪血药浓度。

统计分析：对比格犬服用受试制剂和参比制剂后雷诺嗪的主要药动学参数(AUC和Cmax)采用t检验进行统计分析。

表1：6只比格犬单次口服受试制剂的雷诺嗪血药浓度(ng/ml)

表2：6只比格犬单次口服参比制剂的雷诺嗪血药浓度(ng/ml)

编号	0	0.25	0.5	1	2	3	5	7	9	12	24	48
													1	BLQ	25.1	136.3	315.2	408.9	619.3	606.3	563.1	153.2	89.6	9.3	BLQ
2	BLQ	16.3	129.6	409.3	516.3	786.2	800.6	739.6	303.6	29.8	2.8	BLQ
													3	BLQ	99.3	108.9	263.8	652.1	612.9	819.1	716.2	302.8	133.9	BLQ	BLQ
4	BLQ	BLQ	23.8	418.1	319.7	496.3	603.2	575.9	107.6	18.1	BLQ	BLQ
													5	BLQ	19.2	116.7	613.1	716.3	816.9	798.1	639.3	203.8	7.5	BLQ	BLQ
6	BLQ	6.9	120.1	162.4	216.5	579.5	656.3	373.9	88.3	5.1	BLQ	BLQ
													均值	-	33.4	105.9	363.7	405.0	585.2	663.9	601.3	193.2	47.3	2.0	-
标准差	-	37.4	41.4	155.0	238.4	219.9	226.4	132.4	94.1	52.6	3.7	-
													CV％	-	112.2	39.1	42.6	58.9	37.6	34.1	22.0	48.7	111.0	185.4	-

表3：6只比格犬单次给药的雷诺嗪药动学参数对比

统计结果：从表3中可见，受试制剂(实施例1)和参比制剂口服给药后，两种制剂中雷诺嗪的主要药动学参数中AUC和Cmax差异较大，可见受试制剂的生物利用度高于参比制剂，说明本发明可以带来有益的效果。

同时从表1和表2中可见，受试制剂的血药浓度波动更小，说明胃肠道的药物吸收更稳定。

因此，本公开的药物组合物能够快速发挥主药的疗效，又能够减少现有制剂的起效慢的不足，具有稳定血药浓度较低副作用的优点。

从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案，但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进、这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。