阅读说明：本技术 氯吡格雷中间体(s)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的合成 (Synthesis of clopidogrel intermediate (S) -2- (2-thiophene ethylamino) - (2-chlorphenyl) -methyl acetate ) 是由 刘建群 孙小毛 尹家琪 万建勇 孙川 于 2019-12-03 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药技术领域,涉及氯吡格雷关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯及其盐的合成,首次公开了以丁二腈为亲核取代反应关键溶剂的合成该中间体的新工艺,克服了现有工艺的诸多缺点,具有反应时间短、产率高、产品质量好、经济、环保等优点,适合大规模工业化生产。(The invention belongs to the technical field of medicines, relates to synthesis of a clopidogrel key intermediate (S) -2- (2-thiophene ethylamino) - (2-chlorphenyl) -methyl acetate and a salt thereof, and discloses a novel process for synthesizing the intermediate by taking succinonitrile as a nucleophilic substitution reaction key solvent for the first time, overcomes the defects of the prior art, has the advantages of short reaction time, high yield, good product quality, economy, environmental protection and the like, and is suitable for large-scale industrial production.)

氯吡格雷中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲 酯的合成

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及氯吡格雷关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯及其盐的合成。

技术背景

目前，心脑血管疾病已成为世界上威胁人类健康与生命的头号杀手。据世界卫生组织报告，全球心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数的35％。我国心脑血管疾病的发病率和死亡率均居各种疾病的首位，其中因动脉粥样硬化血栓性疾病，如脑中风、高血压和冠心病等而导致的心脑血管疾病的死亡率占总死亡率的约30％。

氯吡格雷(Clopidogrel)是一种新型噻吩吡啶类ADP受体拮抗剂，是新一代血小板聚集抑制剂，已收录于2015版中国药典(硫酸氢氯吡格雷)。氯吡格雷的抗血小板聚集作用特异而强效，主要用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他动脉的循环障碍疾病，如动脉粥样硬化病、急性冠状动脉综合症、冠状动脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。

目前，氯吡格雷合成方法主要有先合成后拆分法、先缩合再环合法和先拆分后合成法三种。其中以先缩合再环合法(见式Ⅰ)较普遍(参考文献[1])，即先合成出关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(化合物4)及其盐(化合物5)，然后用甲醛和酸催化缩合环合生成氯吡格雷(化合物6)。关键中间体化合物4及其盐的一般合成方法如下：先将原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐(或酒石酸盐)(化合物1)碱化得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯(化合物2)，然后与原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯(化合物3)发生亲核取代反应，即得化合物4，再与盐酸成盐得化合物5(见式Ⅰ)。

式Ⅰ：(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯及氯吡格雷合成反应方程式。

式Ⅰ法合成关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(化合物5)文献报道情况我们归纳于表1。由表1可知，目前该关键中间体合成工艺中：原料摩尔比相差不大，一般原料化合物3稍微过量。采用溶剂多样，有乙腈、四氢呋喃、DMF、苯、乙醇、二甲苯、甲醇水溶液、乙酸乙酯、乙酸叔丁基酯等，其中乙腈最常用。使用的缚酸剂有磷酸氢二钾、氟化钾、三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠等，其中磷酸氢二钾最常用。反应温度一般为70～99℃。反应时间一般较长，反应时间≥12小时的占78％，反应时间≥36小时的占52％，最长反应时间高达70小时。产率在14～94％之间。产物纯度除大部分未报道外，其余≥98％。产物比旋光度除部分未报道外，其余在35～112度之间，因光学纯(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐的比旋光度为110度左右，故表1中反应产物多数都存在消旋问题。

由上可知，目前关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯及其盐酸盐合成工艺存在以下问题：

1、现有合成工艺中，亲核取代反应时间过长，有的甚至将近3天；

2、产率较低，在14～94％之间；

3、产物纯度大部分未报道，未知；

4、产物存在消旋问题，影响光学纯度，并最终影响氯吡格雷光学纯度；

5、综合考虑以上存在问题，较好的合成工艺较少。

现有技术研究发现：

1、目前亲核取代反应采用的溶剂沸点一般低于100℃，加上反应时间过长，导致反应溶剂在长时间加热过程中大量挥发损失，反应中需补充溶剂，既增加了工艺复杂性和成本，又污染环境。

2、无溶剂亲核取代反应，实际上是以熔点较低的原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯为溶剂，随着反应进程，该原料不断被消耗，产物不断增加，导致整个反应体系粘度不断增大，变得越来越粘稠，反应中途搅拌困难、不匀，物料甚至固化粘结在反应器皿上，不利于传质反应，最终影响产物纯度、收率和比旋光度。

表1式Ⅰ法合成关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐亲核取代步骤文献报道情况归纳(注：—表示文献中缺数据)。

引用的参考文献：

[1]吴桂贞,陈任宏,叶连宝,等.氯吡格雷关键中间体S-(+)-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的合成研究[J].中国医药导报,2012,9(22):24-25。

[2]梁美好,沈正荣.(+)-氯吡格雷的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志,2007(03):163-165。

[3]栗金梁,邓文岭.Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的合成[J].山东化工,2015,44(17):27-29。

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[15]Eswaraiah Sajja,Raghupathi ReddyAnumula,Goverdhan Gilla,etal.Process for preparing clopidogrel[P].US20070225320,2007。

发明内容

本发明的目的是克服现有工艺存在的诸多缺点，提供一种氯吡格雷关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯及其盐的合成新工艺，该工艺具有反应时间短、产率高、产品纯度及光学纯度高、经济、环保等优点，适合大规模工业化生产。

氯吡格雷关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯及其盐的合成工艺，由以下步骤组成：

①碱化游离：将原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐置于反应瓶中，加入3.5倍质量的纯水溶解，常温搅拌下加入10.7％的碳酸钠水溶液中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，采用二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，待用；

②亲核取代：将上述待用的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于反应瓶中，加入溶剂，升温至60～75℃溶解，加入对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯，搅拌，加入三水磷酸氢二钾或碳酸钾或碳酸钠与纯水配成的缚酸剂，投料完毕后，升温，搅拌，开始反应计时，采用高效液相色谱监测反应进程，直至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，结束反应，冷却至室温，加入纯水和二氯甲烷，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用；

③酸化成盐：将待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯置于反应瓶中，用适量乙酸乙酯溶剂溶解完全，常温搅拌下，滴加浓盐酸的乙酸乙酯溶液中和至pH1.5，成盐，析出固体，过滤，用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐。

作为优选，所述亲核取代反应中溶剂采用的是丁二腈。

作为优选，所述亲核取代反应中，均以原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐投料1摩尔为参考计算，其它物料投料量如下：原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯投料0.90～1.10摩尔，缚酸剂三水磷酸氢二钾或碳酸钾或碳酸钠投料1～3摩尔，溶解缚酸剂的纯水量为1～3摩尔，溶剂投料1～20摩尔，反应温度为85～120。

(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯与对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯亲核取代反应中，溶剂为关键因素。采用高沸点固体丁二腈(Succinonitrile)(熔点54～56℃，沸点265～267℃)作为溶剂能取得优良的效果。本发明首次公开的以丁二腈为亲核取代反应溶剂的合成新工艺克服了现有工艺的上述诸多缺点，具有反应时间短、产率高、产品纯度及光学纯度高、经济、环保等优点，适合大规模工业化生产。

本发明对关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯及其盐酸盐现有合成工艺进行了改进，并取得了良好效果，主要关键特征如下：

本发明的有益效果

(1)在技术方案第2步亲核取代反应中，首次采用了关键的高沸点固体丁二腈作为溶剂，大大缩短了反应时间，克服了反应过程中溶剂大量挥发损失及无溶剂反应粘度大、物料粘壁、难搅拌、搅拌不匀、传质不利等问题，大大提高了产率和产品质量。

(2)本发明所提供的技术方案具有反应时间短、产率高、产品纯度及光学纯度高、经济、环保等优点，适合大规模工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例作进一步描述，但本发明并不限于实施例所述范围。

实施例1：

碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。

亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应11小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。

酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐116.0g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.8％，比旋光度为110.5度，产率92.0％(以原料化合物1计算)。

测得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐波谱数据：¹H-NMR(600MHz,CD₃COD)δ_H:7.65(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.56～7.59(m,2H),7.53(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.32(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),6.99(m,1H),6.97(m,1H),5.73(s,

1H),3.86(s,3H),3.21～3.42(m,4H)。¹³C-NMR(125MHz,CD₃COD)δ_C:167.57,137.46,134.60,132.20,130.54,129.64,128.29,128.17,126.96,126.01,124.54,59.66,53.09,47.72,25.78。ESI-MS m/z：[M+H]⁺310，分子式C₁₅H₁₆ClNO₂S.HCl。

实施例2

碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。

亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至60℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯92.5g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应11小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。

酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐100.6g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.7％，比旋光度为110.4度，产率88.6％(以原料化合物3计算)。

实施例3

碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。

亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至75℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯113.0g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应9小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。

酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐112.5g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.2％，比旋光度为109.2度，产率89.2％(以原料化合物1计算)。

实施例4

碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。

亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入96.8g碳酸钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应12小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。

酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐113.6g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.6％，比旋光度为110.2度，产率90.1％(以原料化合物1计算)。

实施例5

碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。

亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入74.4g碳酸钠与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应10小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。

酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐112.6g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.2％，比旋光度为110.0度，产率89.3％(以原料化合物1计算)。

实施例6

碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。

亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入83.1g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应13小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。

酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐112.2g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.5％，比旋光度为109.9度，产率89.0％(以原料化合物1计算)。

实施例7

碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。

亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入249.2g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应10小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。

酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐115.0g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.0％，比旋光度为110.1度，产率91.2％(以原料化合物1计算)。

实施例8

碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。

亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与6.6ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应12小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。

酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐115.1g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.8％，比旋光度为110.6度，产率91.3％(以原料化合物1计算)。

实施例9

碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。

亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与19.7ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应9.5小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。

酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐111.3g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.2％，比旋光度为109.0度，产率88.3％(以原料化合物1计算)。

实施例10

碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。

亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至75℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至85℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应13小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。

酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐114.8g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.5％，比旋光度为110.6度，产率91.0％(以原料化合物1计算)。

实施例11

碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。

亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至105℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应10小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。

酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐114.6g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.2％，比旋光度为109.7度，产率90.9％(以原料化合物1计算)。

实施例12

碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。

亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至65℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至120℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应9小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。

酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐111.1g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.3％，比旋光度为109.3度，产率88.1％(以原料化合物1计算)。

实施例13

碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。

亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈29.2g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应14小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。

酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐108.2g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.0％，比旋光度为108.9度，产率85.8％(以原料化合物1计算)。

实施例14

碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。

亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈437.3g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应11小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。

酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐114.0g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.7％，比旋光度为110.3度，产率90.4％(以原料化合物1计算)。

实施例15

碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。

亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈583g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应11小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。

酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐113.3g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.5％，比旋光度为110.2度，产率89.8％(以原料化合物1计算)。

比较例

亲核取代反应不同溶剂实验效果比较：我们选择了文献报道效果比较好的乙腈、无溶剂以及水作为亲核取代反应的溶剂，与本发明采用的丁二腈溶剂，进行亲核取代反应实验效果比较。按照本发明较优的实验方案(实施例1方案)，只变换亲核取代溶剂进行实验。

1、亲核取代反应溶剂为乙腈：

碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。

亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙腈350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至回流(约85℃)，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应40小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。

酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐100.9g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为98.4％，比旋光度为108.3度，产率80.0％(以原料化合物1计算)。

2、亲核取代反应溶剂为水：

碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。

亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入纯水350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应8小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。

酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐111.2g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为98.7％，比旋光度为60.4度，产率88.2％(以原料化合物1计算)。

3、亲核取代反应无溶剂：

碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。

亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，不加溶剂，升温至70℃，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应13小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。

酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐104.7g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为98.0％，比旋光度为108.9度，产率83.0％(以原料化合物1计算)。

4、亲核取代反应溶剂为丁二腈：

碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。

亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应11小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。

酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐116.0g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.8％，比旋光度为110.5度，产率92.0％(以原料化合物1计算)。

不同溶剂实验结果见表2。结果表明，以水做溶剂时，产物存在严重消旋，从反应时间、产率、产物纯度与比旋光度综合考虑，以丁二腈为溶剂效果最好。

表2亲核取代步骤采用不同溶剂实验结果对比