阅读说明：本技术 一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法 (Preparation method of 5 α -androstane-3, 17-dione ) 是由 廖俊 *** 付林 曾建华 朱小涛 魏旭力 田玉林 于 2019-12-06 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法,包括如下步骤：以4-雄烯二酮为原料,经17位酮基羟氰化、3位酮基缩酮、17位羟氰水解、5,6双键催化氢化、3位缩酮酸水解制备得到化合物5α-雄甾烷-3,17-二酮。本发明方法具有生产成本低、产品纯度高、适合工业化生产的优点。(The invention discloses a preparation method of 5 α -androstane-3, 17-dione, which comprises the following steps of taking 4-androstenedione as a raw material, and preparing a compound 5 α -androstane-3, 17-dione through 17-position keto-hydrocyanation, 3-position keto-ketal, 17-cyanohydrin hydrolysis, 5,6 double bond catalytic hydrogenation and 3-position ketal acid hydrolysis.)

一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法

技术领域

本发明涉及有机化学合成技术领域，尤其涉及一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法。

背景技术

5α-雄甾烷-3,17-二酮，分子式C₁₉H₂₈O₂，分子量288.42，其结构式为：

5α-雄甾烷-3,17-二酮是生产雄诺龙、美雄诺龙、康复龙、美睾酮、夫拉杂勃、司坦唑醇等数十种甾体激素类药物的关键中间体，市场应用十分广泛。

现有工艺是以薯蓣皂素为原料，经过开环、酰化、氧化、水解、消除等反应得到双烯，双烯经肟化、贝克曼重排、酸水解、碱水解等反应得到去氢表雄酮，然后经催化氢化反应得到表雄酮，再经氧化反应制备目标产物。该方法步骤长，不仅存在薯蓣皂素或双烯等原料成本高、收率极低、原料供应紧张等不足，并且薯蓣皂素制备双烯的氧化反应以及表雄酮制备5α-雄甾烷-3,17-二酮的氧化反应的工艺过程中需要使用到铬酐，在氧化工序产生的工业废水中含大量的Cr⁶⁺和Cr³⁺，其中的Cr⁶⁺为剧毒物质，该成分一旦摄入人体内达到一定数量会引起癌症。这些铬离子危害环境，给企业生产带来很大的环保压力。

中国专利CN105017362A采用以次氯酸盐为氧化剂、以2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)和溴化盐作为催化剂，将表雄酮氧化为5α-雄甾烷-3,17-二酮的技术方案。虽然该方法具有避免铬酐的使用、反应条件温和等优点，但其缺点也很明显：首先原料表雄酮的价格高、供应能力不足，用表雄酮制备5α-雄甾烷-3,17-二酮的路线无成本优势；其次昂贵的TEMPO难以回收、难以重复利用；再则甾体化合物通常具有疏水性，需要溶解在脂溶性较强的有机溶剂中，而次氯酸盐和溴化盐不溶于脂溶性较强的有机溶剂中，溶解度的差异影响着氧化反应的顺利进行。综合因素严重制约着该技术方案产业化应用。

国内甾醇生物发酵法制备4-雄烯二酮(简称4AD)的生产企业众多，原料供应十分充足。价廉易购的4AD作为甾体激素药物的关键中间体应用极为广泛。CN103755760A采用4AD作为替代原料，经金属硼氢化物还原、催化氢化、铬酐氧化等步骤进行制备，合成路线如下所示：

上述工艺路线采用由甾醇经微生物发酵得到的4-雄烯二酮进行制备，具有较大的成本优势，工艺路线简单、原料4-雄烯二酮供应充足，但其氧化工序采用的铬酐氧化工艺，同样会产生大量难以处理的含铬废水，增加了企业环保处理的负担。

本发明申请人按照该专利工艺进行摸索，在催化氢化反应工序得到的氢化产物中主产物5α-雄甾烷-3,17-二醇的HPLC纯度仅为80％以上，氢化产物中同时含有一个含量15％以上的主要杂质，5α-雄甾烷-3,17-二醇和该杂质极性相近，即使经过多次溶剂精制处理，氢化产物中仍含有5％左右的该杂质，多次溶剂精制处理使得催化氢化工序的收率大幅降低至60％左右。

4-雄甾烯-3,17-二醇(还原物)的氢化产物中含量15％以上的杂质为5β-雄甾烷-3,17-二醇。4-雄甾烯-3,17-二醇为3-取代-4-甾烯化合物，该类化合物的4-甾烯结构以及19-角甲基的存在使得化合物分子平面的α-面空间位阻较大，这种结构特点为双键从α-面接近催化剂表面制造了障碍，从而使得3-取代-4-甾烯化合物在催化氢化时会同时生成5α和5β两种氢化产物，

为了实现选择性催化氢化制备5α氢化产物的目的，本发明申请人分别以钯炭、钯/碳酸钙作为氢化催化剂，以甲醇、乙醇、异丙醇等作为氢化反应溶剂，以片碱水溶液和盐酸调控反应体系的pH值(pH值范围在3.0～9.0)进行不同因素、水平的实验批次的催化氢化反应，未能实现提高5α氢化产物纯度的目的，实验批得到的氢化产物中最大杂质含量仍然在12％以上，无法有效避免同分异构体氢化副产物的生成，而5β-H结构的甾体化合物几乎没有激素活性。

如果该5β-雄甾烷-3,17-二醇副产物不经过精制去除，会直接随着5α-雄甾烷-3,17-二醇继续进行下步铬酐氧化反应，就会在5α-雄甾烷-3,17-二酮合成过程中伴随生成5β-雄甾烷-3,17-二酮副产物，由于5β-雄甾烷-3,17-二酮与目标产物5α-雄甾烷-3,17-二酮极性更为相近，更难通过精制提纯。

发明内容

本发明提出了一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

本发明提出了一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：将4-雄烯二酮和丙酮氰醇在有机溶剂以及有机胺存在下进行羟氰化反应，制备得到化合物17α-羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮；

步骤2：将17α-羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮在氯化烷烃类有机溶剂、脱水剂原甲酸三乙酯、缩酮催化剂存在下与乙二醇进行缩酮反应，制备得到化合物17α-羟基-17β-氰基-5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮；

步骤3：将17α-羟基-17β-氰基-5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮在醇类有机溶剂、碱的水溶液存在下进行碱水解反应，制备得到化合物5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17-酮；

步骤4：将5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17-酮在醇类溶剂中滴加碱的醇溶液调节体系pH值，然后在钯炭催化剂的作用下催化加氢反应，反应完毕，滤出催化剂，得到化合物5α-雄甾烷-3-乙二醇缩酮-17-酮的溶液；

步骤5：将5α-雄甾烷-3-乙二醇缩酮-17-酮的溶液与酸进行酸水解反应，酸水解反应结束，去除溶剂，过滤、水洗、干燥得到5α-雄甾烷-3,17-二酮，且其的HPLC纯度在99.0％以上；

具体反应式如下：

优选的，反应步骤1中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯，所述的有机胺为三乙胺或二乙胺。

优选的，反应步骤2中，所述的氯化烷烃类有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，所述的缩酮催化剂为对甲苯磺酸或磺基水杨酸。

优选的，反应步骤3中，所述的碱水解反应中醇类有机溶剂为甲醇或乙醇，所述的碱水解反应中碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

优选的，反应步骤4中，所述的催化加氢反应中醇类溶剂为甲醇或乙醇。

优选的，反应步骤4中，所述的酸水解反应中酸为质量百分比浓度≥35％的精制盐酸或质量百分比浓度为≥10％的硫酸水溶液。

优选的，所述步骤1中的羟氰化反应温度为55～65℃；且4-雄烯二酮：丙酮氰醇：有机溶剂：有机胺的配比为1W：0.9V～1.2V：1.8V～2.2V：0.15V～0.3V；

优选的，所述步骤2中的缩酮反应温度为25～40℃；且17α-羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮：有机溶剂：乙二醇：原甲酸三乙酯：缩酮催化剂的配比为1W：1.0V～2.0V：0.9V～2.0V：0.4V～1.0V：0.02W～0.04W；

优选的，所述步骤3中的碱水解温度为45～60℃；且17α-羟基-17β-氰基-5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮：醇类有机溶剂：碱的配比为1W：10V～15V：0.35W～0.45W；

优选的，所述步骤4中的催化加氢反应温度为20～45℃，酸水解反应温度为30～50℃；且5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17-酮：醇类溶剂：钯炭催化剂：酸的配比为1W：20V～25V：0.1W～0.3W：0.5W～0.8W。

本发明提出的一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，有益效果在于：

1.在进行催化氢化反应前先将4-甾烯结构的4-雄烯二酮转换为5-甾烯结构的5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17酮(缩酮物)，这种催化氢化的底物结构转换以及催化氢化反应中合适的pH值有利于提高催化氢化工序5α氢化产物的纯度，有效避免或减少5β氢化产物的生成；

2.在进行催化氢化反应和去缩酮的酸水解反应时，采用一勺烩工艺。在醇类溶剂中，先在弱碱性条件下进行催化氢化反应。催化氢化反应完全后，过滤去掉钯炭催化剂后得到的5α-雄甾烷-3-乙二醇缩酮-17-酮的醇溶液不经过出料分离直接与酸进行去缩酮的水解反应。这样有效地保证了本发明工艺路线的收率水平；

3.本发明工艺路线不经过琼斯氧化反应，也就不会产生含大量的Cr⁶⁺和Cr³⁺的工业废水，同时也避免了因使用昂贵TEMPO试剂的次氯酸盐氧化法给5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备带来的高成本压力；

4.本发明工艺原料4-雄烯二酮价廉易得，新工艺的质量总收率达78％以上，产品纯度可达到99.0％以上，高于现有技术纯度(98.0％)的标准。

具体实施方式

下面结合具体实施例来对本发明做进一步说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。钯炭催化剂根据其有效含量常见规格有1％～5％，本发明实施例中采用的钯炭催化剂的规格为2％，若选用其他规格可按有效含量折算用量。

实施例1

1、17α-羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮的制备方法，具体如下：

向反应瓶内加入100g4-雄烯二酮、100ml丙酮氰醇、200ml乙酸乙酯和20ml三乙胺，搅拌均匀并于60℃～65℃保温20小时进行反应；待反应完毕，减压蒸干所有溶剂后，再加入甲醇夹带，减压浓缩至糊状；降温至5℃以下，过滤、烘干得到106g的17α-羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮，重量收率106％。

2、17α-羟基-17β-氰基-5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮的制备方法，具体如下：

向反应瓶内加入20g17α-羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮、0.6g对甲苯磺酸、10ml原甲酸三乙酯、20ml乙二醇和30ml二氯甲烷，搅拌均匀并于33℃～37℃保温24小时进行反应；待反应完毕，降温至5℃以下，加入1ml三乙胺继续搅拌30分钟，减压蒸干溶剂，再加入甲醇夹带两次，加入1000ml水进行水析，过滤，水洗至中性，烘干得到21.6g的17α-羟基-17β-氰基-5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮，重量收率108％。

3、5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17-酮的制备方法，具体如下：

将21.6g17α-羟基-17β-氰基-5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮、216ml甲醇加入反应瓶中于室温搅拌30分钟，向上述溶剂中滴加氢氧化钠水溶液(9g氢氧化钠溶于30ml水)。滴加完毕，升温至50℃～55℃保温反应3小时。待反应完毕，减压浓缩至糊状，加入1000ml水进行水析，过滤，水洗至中性，烘干得到18.8g的5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17-酮，重量收率87.04％。

4、5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，具体如下：

向反应瓶内加入17.8g的5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17-酮、400ml乙醇，搅拌均匀后滴加氢氧化钾的乙醇溶液调节pH值至8.0～8.5，加入4g钯含量2％的钯炭，用氢气将反应瓶内的空气置换干净，于25℃～30℃通入氢气反应6小时；待反应完毕，用氮气将反应瓶内的氢气置换干净，过滤得到5α-雄甾烷-3-乙二醇缩酮-17-酮溶液；

于室温搅拌下向5α-雄甾烷-3-乙二醇缩酮-17-酮的溶液中加入8.9g质量百分比浓度≥35.0％的精制盐酸，于45℃～50℃反应3小时；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加质量百分比浓度5％的氢氧化钠水溶液调节pH值至6.0～7.0，减压蒸干乙醇后，降温至5℃以下，慢慢加入500ml纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，过滤、水洗、干燥得到14.0g5α-雄甾烷-3,17-二酮，重量收率78.6％，HPLC纯度99.3％。

实施例2

1、17α-羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮的制备方法，具体如下：

向反应瓶内加入100g4-雄烯二酮、90ml丙酮氰醇、220ml乙酸乙酯和15ml二乙胺，搅拌均匀并于60℃～65℃保温24小时进行反应；待反应完毕，减压蒸干所有溶剂后，再加入甲醇夹带，减压浓缩至糊状；降温至5℃以下，过滤、烘干得到105.9g的17α-羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮，重量收率105.9％。

2、17α-羟基-17β-氰基-5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮的制备方法，具体如下

向反应瓶内加入20g17α-羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮、0.4g磺基水杨酸、8ml原甲酸三乙酯、40ml乙二醇和20ml二氯甲烷，搅拌均匀并于25℃～35℃保温28小时进行反应；待反应完毕，降温至5℃以下，加入1ml三乙胺继续搅拌30分钟，减压蒸干溶剂，再加入甲醇夹带两次，加入1000ml水进行水析，过滤，水洗至中性，烘干得到21.8g的17α-羟基-17β-氰基-5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮，重量收率109％。

3、5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17-酮的制备方法，具体如下：

将21.8g17α-羟基-17β-氰基-5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮、327ml乙醇加入反应瓶中于室温搅拌30分钟，向上述溶剂中滴加氢氧化钠水溶液(9.8g氢氧化钠溶于30ml水)。滴加完毕，升温至55℃～60℃保温反应5小时。待反应完毕，减压浓缩至糊状，加入1000ml水进行水析，过滤，水洗至中性，烘干得到19g的5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17-酮，重量收率87.16％。

4、5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，具体如下：

向反应瓶内加入18g的5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17-酮、450ml甲醇，搅拌均匀后滴加氢氧化钾的乙醇溶液调节pH值至8.0～8.5，加入5.4g钯含量2％的钯炭，用氢气将反应瓶内的空气置换干净，于20℃～25℃通入氢气反应5小时；待反应完毕，用氮气将反应瓶内的氢气置换干净，过滤得到5α-雄甾烷-3-乙二醇缩酮-17-酮溶液；

于室温搅拌下向5α-雄甾烷-3-乙二醇缩酮-17-酮的溶液中加入14.4g质量百分比浓度≥10％的硫酸水溶液，于40℃～45℃反应3.5小时；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加质量百分比浓度5％的氢氧化钠水溶液调节pH值至6.0～7.0，减压蒸干甲醇后，降温至5℃以下，慢慢加入500ml纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，过滤、水洗、干燥得到14.2g5α-雄甾烷-3,17-二酮，重量收率78.9％，HPLC纯度99.4％。

实施例3

1、17α-羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮的制备方法，具体如下：

向反应瓶内加入100g4-雄烯二酮、120ml丙酮氰醇、180ml乙酸乙酯和30ml二乙胺，搅拌均匀并于55℃～60℃保温22小时进行反应；待反应完毕，减压蒸干所有溶剂后，再加入甲醇夹带，减压浓缩至糊状；降温至5℃以下，过滤、烘干得到106.5g的17α-羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮，重量收率106.5％。

2、17α-羟基-17β-氰基-5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮的制备方法，具体如下：

向反应瓶内加入20g17α-羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮、0.8g对甲苯磺酸、20ml原甲酸三乙酯、18ml乙二醇和40ml三氯甲烷，搅拌均匀并于35℃～40℃保温22小时进行反应；待反应完毕，降温至5℃以下，加入1ml三乙胺继续搅拌30分钟，减压蒸干溶剂，再加入甲醇夹带两次，加入1000ml水进行水析，过滤，水洗至中性，烘干得到21.4g的17α-羟基-17β-氰基-5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮，重量收率107％。

3、5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17-酮的制备方法，具体如下：

将21.4g17α-羟基-17β-氰基-5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮、214ml甲醇加入反应瓶中于室温搅拌30分钟，向上述溶剂中滴加氢氧化钾水溶液(7.49g氢氧化钾溶于30ml水)。滴加完毕，升温至50℃～55℃保温反应4小时。待反应完毕，减压浓缩至糊状，加入1000ml水进行水析，过滤，水洗至中性，烘干得到18.7g的5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17-酮，重量收率86.18％。

4、5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，具体如下：

向反应瓶内加入17.7g的5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17-酮、354ml乙醇，搅拌均匀后滴加氢氧化钾的乙醇溶液调节pH值至8.0～8.5，加入1.8g钯含量2％的钯炭，用氢气将反应瓶内的空气置换干净，于40℃～45℃通入氢气反应8小时；待反应完毕，用氮气将反应瓶内的氢气置换干净，过滤得到5α-雄甾烷-3-乙二醇缩酮-17-酮溶液；

于室温搅拌下向5α-雄甾烷-3-乙二醇缩酮-17-酮的溶液中加入10.6g质量百分比浓度≥35.0％的精制盐酸，于30℃～35℃反应5小时；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加质量百分比浓度5％的氢氧化钠水溶液调节pH值至6.0～7.0，减压蒸干乙醇后，降温至5℃以下，慢慢加入500ml纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，过滤、水洗、干燥得到14.1g5α-雄甾烷-3,17-二酮，重量收率79.7％，HPLC纯度99.1％。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。