白霉奶酪在制造用于改善脑功能的组合物中的应用
阅读说明：本技术 白霉奶酪在制造用于改善脑功能的组合物中的应用 (Application of white mould cheese in preparing composition for improving brain function ) 是由 铃木隆雄 金宪经 德井友香 山地健人 川岛昭浩 高杉谕 于 2019-09-04 设计创作，主要内容包括：白霉奶酪在制造用于改善脑功能的组合物中的应用。本发明涉及白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂在制造为了脑功能的改善或促进脑源性神经营养因子的产生而对人经口给药的组合物中的应用。(Use of a white mould cheese in the manufacture of a composition for improving brain function. The present invention relates to the use of white mold cheese or a pulverized product or paste thereof for producing a composition to be orally administered to a human for the purpose of improving brain function or promoting the production of brain-derived neurotrophic factors.)
技术领域
本发明涉及白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂在制造为了脑功能的改善或促进脑源性神经营养因子的产生而对人经口给药的组合物中的应用。
背景技术
2012年由厚生劳动省发表的日本的认知症和轻度认知障碍(MCI：Mild CognitiveImpairment)的推测患者数分别为462万人和400万人，推定该比率会每年增加。
作为生活上不可欠缺的基本的行动(进餐、更衣、移动、***、梳妆、入浴等)的日常生活活动(ADL：Activities of Daily Living)的障碍的主要原因，认知症使高龄者的生活质量大幅降低。因此，认知症的预防或治疗在社会上为重要的课题。
已知MCI为正常老年化和认知症的临界区域，并且约半数的MCI高龄者在5年以内转变为阿尔茨海默型认知症(AD)。另一方面，MCI高龄者之中也包括恢复为正常认知功能的人。因此，为了AD的预防、发病延迟化或治疗，对MCI高龄者的干预是重要的。
脑源性神经营养因子(BDNF：Brain-Derived Neurotrophic Factor)是作为神经营养因子家族之一已知的分泌性蛋白质。BDNF在神经元、神经胶质、小神经胶质细胞、星形胶质细胞等中，由前原型(prepro)BDNF转换为原型(pro)BDNF。而proBDNF转换为成熟型BDNF。成熟型BDNF为包含119个氨基酸的分泌性蛋白质，作为同型二聚体存在。已知成熟型BDNF通过被分泌、并与作为受体型酪氨酸激酶的TrkB受体结合，产生长时程增强(long-term potentiation)，从而产生神经发生、神经发育、突触新生等。
多种研究示出BDNF与脑功能、特别是认知功能相关(非专利文献1)。例如报告了：BDNF在高龄期降低，BDNF的降低与认知功能的降低和MCI的发病相关(非专利文献2)，对于认知症患者而言，BDNF的血清浓度降低，认知症患者的重症度与BDNF的血清浓度处于相关关系(非专利文献3)等。另外，报告了对于抑郁症患者而言，BDNF的血清浓度降低，但是通过抗抑郁药奏效而使降低了的血清浓度恢复(非专利文献4)。因此认为，促进BDNF的产生对于脑功能的改善、特别是起因于BDNF降低的脑功能降低(例如认知功能降低等)、症状(例如认知功能障碍、抑郁症状等)或疾病(例如MCI、认知症、抑郁症等)的预防或治疗而言是有效的。
需要说明的是，报告了BDNF通过血脑屏障(非专利文献5)，小鼠的大脑皮质BDNF量与血清BDNF浓度表现出强的正相关(非专利文献6)，脑脊髓液中BDNF浓度与血清BDNF浓度表现出相关(非专利文献7)等，因此认为BDNF的血清浓度反映BDNF的脑内水平(BDNF的产生水平)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：柳本广二等人，洛和会病院医学杂志，Vol.28：7-24,2017非专利文献2：岛田裕之等人，社区在住高龄者中的轻度认知障碍和认知功能降低的相关主要原因的探索(地域在住高齢者における軽度認知障害および認知機能低下の関連要因の探索)长寿医疗研究开发费平成24年度总括研究报告,2012
非专利文献3：Laske C,et al.,J Neural Transm.113(9)：1217-24,2006
非专利文献4：精神经志，112(10)：982-985,2010
非专利文献5：Pan W,Bank WA,Fasold MB,et al.,Neuropharmacology,37：1553-1561,1998
非专利文献6：Karege F,Schwald M,Cisse M,Neurosci Lett,328：261-264,2002
非专利文献7：Pillai A,Kale A,Joshi S,et al,Int JNeuropsychopharmacology,13：535-539,2010
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，提供为了脑功能的改善或促进脑源性神经营养因子的产生而对人经口给药的新型组合物。
用于解决问题的方案
为了解决上述问题，本发明提供以下的组合物。
[A1]一种组合物，其是为了脑功能的改善而对人经口给药的组合物，其含有白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂。
[A2]根据[A1]所述的组合物，其中，前述白霉奶酪为卡门培尔奶酪(Camembertcheese)。
[A3]根据[A1]或[A2]所述的组合物，其中，前述脑功能的改善为脑功能降低的预防或治疗，或者起因于脑功能降低的症状或疾病的预防或治疗。
[A4]根据[A3]所述的组合物，其中，前述脑功能降低起因于脑源性神经营养因子的降低。
[A5]根据[A3]或[A4]所述的组合物，其中，前述脑功能降低为认知功能的降低。
[A6]根据[A3]或[A4]所述的组合物，其中，前述起因于脑功能降低的症状为认知功能障碍或抑郁症状。
[A7]根据[A3]或[A4]所述的组合物，其中，前述起因于脑功能降低的疾病为轻度认知障碍、认知症或抑郁症。
[A8]根据[A1]～[A7]中任一项所述的组合物，其中，前述人为高龄者。
[A9]根据[A1]～[A8]中任一项所述的组合物，其中，前述人呈现出脑源性神经营养因子的血清浓度的降低。
[A10]根据[A1]～[A9]中任一项所述的组合物，其中，前述组合物以前述白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂的每1天的摄取量为13g以上的方式对前述人经口给药。
[A11]根据[A1]～[A9]中任一项所述的组合物，其中，前述组合物以4周以上的期间每天对前述人经口给药。
[A12]根据[A1]～[A9]中任一项所述的组合物，其中，前述组合物以前述白霉奶酪或者其粉末或糊剂的每1天的摄取量为13g以上的方式，以4周以上的期间每天对前述人经口给药。
[A13]根据[A1]～[A12]中任一项所述的组合物，其中，前述组合物为药物组合物或食品组合物。
[B1]一种组合物，其是为了促进脑源性神经营养因子的产生而对人经口给药的组合物，其含有白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂。
[B2]根据[B1]所述的组合物，其中，前述白霉奶酪为卡门培尔奶酪。
[B3]根据[B1]或[B2]所述的组合物，其中，前述人为高龄者。
[B4]根据[B1]～[B3]中任一项所述的组合物，其中，前述人呈现出脑源性神经营养因子的血清浓度的降低。
[B5]根据[B1]～[B4]中任一项所述的组合物，其中，前述组合物以前述白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂的每1天的摄取量为13g以上的方式对前述人经口给药。
[B6]根据[B1]～[B4]中任一项所述的组合物，其中，前述组合物以4周以上的期间每天对前述人经口给药。
[B7]根据[B1]～[B4]中任一项所述的组合物，其中，前述组合物以前述白霉奶酪或者其粉末或糊剂的每1天的摄取量为13g以上的方式，以4周以上的期间每天对前述人经口给药。
[B8]根据[B1]～[B7]中任一项所述的组合物，其中，前述组合物为药物组合物或食品组合物。
另外，本发明提供以下的应用。
[C1]一种白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂在制造为了脑功能的改善而对人经口给药的组合物中的应用。
[C2]根据[C1]所述的应用，其中，前述白霉奶酪为卡门培尔奶酪。
[C3]根据[C1]或[C2]所述的应用，其中，前述脑功能的改善为脑功能降低的预防或治疗，或者起因于脑功能降低的症状或疾病的预防或治疗。
[C4]根据[C3]所述的应用，其中，前述脑功能降低起因于脑源性神经营养因子的降低。
[C5]根据[C3]或[C4]所述的应用，其中，前述脑功能降低为认知功能的降低。
[C6]根据[C3]或[C4]所述的应用，其中，前述起因于脑功能降低的症状为认知功能障碍或抑郁症状。
[C7]根据[C3]或[C4]所述的应用，其中，前述起因于脑功能降低的疾病为轻度认知障碍、认知症或抑郁症。
[C8]根据[C1]～[C7]中任一项所述的应用，其中，前述人为高龄者。
[C9]根据[C1]～[C8]中任一项所述的应用，其中，前述人呈现出脑源性神经营养因子的血清浓度的降低。
[C10]根据[C1]～[C9]中任一项所述的应用，其中，前述组合物以前述白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂的每1天的摄取量为13g以上的方式对前述人经口给药。
[C11]根据[C1]～[C9]中任一项所述的应用，其中，前述组合物以4周以上的期间每天对前述人经口给药。
[C12]根据[C1]～[C9]中任一项所述的应用，其中，前述组合物以前述白霉奶酪或者其粉末或糊剂的每1天的摄取量为13g以上的方式，以4周以上的期间每天对前述人经口给药。
[C13]根据[C1]～[C12]中任一项所述的应用，其中，前述组合物为药物组合物或食品组合物。
[D1]一种白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂在制造为了促进脑源性神经营养因子的产生而对人经口给药的组合物中的应用。
[D2]根据[D1]所述的应用，其中，前述白霉奶酪为卡门培尔奶酪。
[D3]根据[D1]或[D2]所述的应用，其中，前述人为高龄者。
[D4]根据[D1]～[D3]中任一项所述的应用，其中，前述人呈现出脑源性神经营养因子的血清浓度的降低。
[D5]根据[D1]～[D4]中任一项所述的应用，其中，前述组合物以前述白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂的每1天的摄取量为13g以上的方式对前述人经口给药。
[D6]根据[D1]～[D4]中任一项所述的应用，其中，前述组合物以4周以上的期间每天对前述人经口给药。
[D7]根据[D1]～[D4]中任一项所述的应用，其中，前述组合物以前述白霉奶酪或者其粉末或糊剂的每1天的摄取量为13g以上的方式，以4周以上的期间每天对前述人经口给药。
[D8]根据[D1]～[D7]中任一项所述的应用，其中，前述组合物为药物组合物或食品组合物。
另外，本发明提供以下的方法。
[E1]一种改善脑功能的方法，其包括对需要脑功能改善的人经口给予含有白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂的组合物的工序。
[E2]根据[E1]所述的方法，其中，前述白霉奶酪为卡门培尔奶酪。
[E3]根据[E1]或[E2]所述的方法，其中，前述脑功能改善为脑功能降低的预防或治疗，或者起因于脑功能降低的症状或疾病的预防或治疗。
[E4]根据[E3]所述的方法，其中，前述脑功能降低起因于脑源性神经营养因子的降低。
[E5]根据[E3]或[E4]所述的方法，其中，前述脑功能降低为认知功能的降低。
[E6]根据[E3]或[E4]所述的方法，其中，前述起因于脑功能降低的症状为认知功能障碍或抑郁症状。
[E7]根据[E3]或[E4]所述的方法，其中，前述起因于脑功能降低的疾病为轻度认知障碍、认知症或抑郁症。
[E8]根据[E1]～[E7]中任一项所述的方法，其中，前述人为高龄者。
[E9]根据[E1]～[E8]中任一项所述的方法，其中，前述人呈现出脑源性神经营养因子的血清浓度的降低。
[E10]根据[E1]～[E9]中任一项所述的方法，其中，前述组合物以前述白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂的每1天的摄取量为13g以上的方式对前述人经口给药。
[E11]根据[E1]～[E9]中任一项所述的方法，其中，前述组合物以4周以上的期间每天对前述人经口给药。
[E12]根据[E1]～[E9]中任一项所述的方法，其中，前述组合物以前述白霉奶酪或者其粉末或糊剂的每1天的摄取量为13g以上的方式，以4周以上的期间每天对前述人经口给药。
[E13]根据[E1]～[E12]中任一项所述的方法，其中，前述组合物为药物组合物或食品组合物。
[F1]一种促进脑源性神经营养因子产生的方法，其包括对需要促进脑源性神经营养因子的产生的人经口给予含有白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂的组合物的工序。
[F2]根据[F1]所述的方法，其中，前述白霉奶酪为卡门培尔奶酪。
[F3]根据[F1]或[F2]所述的方法，其中，前述人为高龄者。
[F4]根据[F1]～[F3]中任一项所述的方法，其中，前述人呈现出脑源性神经营养因子的血清浓度的降低。
[F5]根据[F1]～[F4]中任一项所述的方法，其中，前述组合物以前述白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂的每1天的摄取量为13g以上的方式对前述人经口给药。
[F6]根据[F1]～[F4]中任一项所述的方法，其中，前述组合物以4周以上的期间每天对前述人经口给药。
[F7]根据[F1]～[F4]中任一项所述的方法，其中，前述组合物以前述白霉奶酪或者其粉末或糊剂的每1天的摄取量为13g以上的方式，以4周以上的期间每天对前述人经口给药。
[F8]根据[F1]～[F7]中任一项所述的方法，其中，前述组合物为药物组合物或食品组合物。
发明的效果
根据本发明，提供为了脑功能的改善或促进脑源性神经营养因子的产生而对人经口给药的新型组合物。
具体实施方式
以下对本发明进行说明。需要说明的是，本说明书中记载的方式、实施方式、特征等中，可以组合2种以上，这些组合也被包含于本发明。
作为第1方式所述的组合物，本发明提供一种组合物，其是为了脑功能改善而对人经口给药的组合物，其含有白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂。
作为第2方式所述的组合物，本发明提供一种组合物，其是为了促进脑源性神经营养因子的产生而对人经口给药的组合物，其含有白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂。
[第1方式及第2方式所述的组合物的组成]
第1方式及第2方式所述的组合物含有白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂作为有效成分。“有效成分”在第1方式中指的是具有脑功能改善作用的成分，在第2方式中指的是具有脑源性神经营养因子的产生促进作用的成分。
第1方式及第2方式所述的组合物可以由白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂单独构成、也可以含有其它成分。其它成分可以根据组合物的形态等适当选择。例如第1方式及第2方式所述的组合物也可以含有白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂以外的有效成分。
一实施方式中，第1方式所述的组合物由白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂单独构成。即，一实施方式中，第1方式所述的组合物是为了脑功能改善而对人经口给药的白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂。
一实施方式中，第2方式所述的组合物由白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂单独构成。即，一实施方式中，第2方式所述的组合物是为了促进脑源性神经营养因子的产生而对人经口给药的白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂。
白霉奶酪具有软质奶酪主体和覆盖软质奶酪主体表面的至少一部分的白霉层。软质奶酪主体处于通过白霉层中含有的白霉熟化(发酵)的状态。白霉层可以覆盖软质奶酪主体表面的一部分、也可以覆盖软质奶酪主体的全部表面。在白霉层覆盖软质奶酪主体表面的一部分的实施方式中，软质奶酪主体的表面积中被白霉层覆盖的部分的面积的比率例如为30～100％、优选为40～100％、进一步优选为50～100％、进一步更优选为54～100％。作为白霉层中含有的白霉，可列举出例如卡门培尔青霉(Penicillium camemberti)、白青霉(Penicillium candidum)、白酪青霉(Penicillium caseicolum)、白地霉(Geotrichumcandidum)等。白霉层中含有的白霉可以为1种或2种以上。
白霉奶酪的粉碎物或糊剂是通过将具有软质奶酪主体和覆盖软质奶酪主体表面的至少一部分的白霉层的白霉奶酪粉碎或糊剂化而得到的。白霉奶酪的粉碎物或糊剂含有软质奶酪主体的成分和白霉层的成分。即，白霉奶酪的粉碎物或糊剂在形态方面与白霉奶酪不同，但是在成分方面与白霉奶酪相同。
白霉奶酪为“关于乳和乳制品的成分标准等的省令(乳および乳製品の成分規格等に関する省令)”(昭和26年12月27日厚生省令第52号)中定义的天然奶酪的一种。根据“现代奶酪学(現代チーズ学)”(井越敬司著，食品资材研究会，2011年2月)，天然奶酪被分类为(1)新鲜类型(没有熟化的奶酪)、(2)白霉类型(表皮被白霉覆盖的软奶酪)、(3)清洗类型(在奶酪表皮移植(也有自然附着)特殊微生物、伴随有用盐水或地产酒洗涤作业的软奶酪)、(4)山羊乳类型(由山羊乳制作的奶酪)、(5)青霉类型(使青霉繁殖、并利用其作用由内部形成风味的所谓蓝纹奶酪)、(6)半硬类型(特征为组织水分少、发紧而具有弹力的奶酪)、(7)硬类型(在奶酪之中最硬、熟化期由半年起对于熟化期长的奶酪而言为2年以上，能够耐长期保存的奶酪)这7种奶酪。白霉奶酪属于白霉类型。作为白霉奶酪，可列举出例如卡门培尔奶酪(Camembert cheese)、布里奶酪(Brie cheese)、布瑞拉特·萨伐仑奶酪(Brillat-Savarin)、巴拉卡奶酪、沙乌斯奶酪等。在优选的实施方式中，白霉奶酪为卡门培尔奶酪或布里奶酪，在进一步优选的实施方式中，白霉奶酪为卡门培尔奶酪。
白霉奶酪例如可以利用以下方法制造。准备生牛奶、根据需要进行低温杀菌。将生牛奶加温。在进行了加温的生牛奶中加入乳酸菌和凝乳酶(rennet)。从所得到的凝乳中去除乳清(whey)，从而得到奶酪凝乳。将奶酪凝乳投入到模具(mold)进行成形。对于所成形的奶酪凝乳进行加盐处理，对奶酪凝乳的表面喷雾白霉。使表面喷雾有白霉的奶酪凝乳在调整了温度和湿度的熟化库熟化。作为白霉奶酪制造中使用的白霉，可列举出例如卡门培尔青霉(Penicillium camemberti)、白青霉(Penicillium candidum)、白酪青霉(Penicillium caseicolum)、白地霉(Geotrichum candidum)等。白霉奶酪制造中使用的白霉可以为1种或2种以上。熟化期通常为1～4周(例如2～3周)。如此可以制造白霉奶酪。
在白霉奶酪的制造中，在熟化期间发生一次分解和二次分解。作为一次分解，可列举出例如通过酪蛋白的分解进行的氨基酸的生成、通过乳脂肪的分解进行的脂肪酸的生成等。作为二次分解，可列举出例如通过氨基酸、脂肪酸等一次分解产物的分解进行的香气物质的生成等。一次分解在熟化类型的天然奶酪中大致共通。各天然奶酪所固有的风味主要在二次分解中被赋予。
在白霉奶酪的制造中，在熟化期间，白霉在奶酪凝乳表面生长，通过白霉所具有的氨基酸脱氢酶，氨基酸被分解从而生成氨。奶酪凝乳的外侧的pH通过在奶酪凝乳表面生成的氨而升高。奶酪凝乳内部的钙通过这样产生的pH梯度而向外侧移动，奶酪凝乳内部的组织软化得到促进。熟化完成时的白霉奶酪的pH例如为6.0～7.0。
作为白霉奶酪中被检出的香气物质，可列举出例如氨、酮、醇、酯、硫化物等。作为白霉奶酪中被检出的酮，可列举出例如戊烷-2-酮、庚烷-2-酮、壬烷-2-酮、十一烷-2-酮等。作为白霉奶酪中被检出的醇，可列举出例如辛-1-烯-3-醇、戊烷-2-醇、庚烷-2-醇、壬烷-2-醇、2-甲基丙醇、2-甲基丁醇、2-苯基乙醇等。作为白霉奶酪中被检出的硫化物，可列举出例如二甲基硫化物、二甲基二硫化物、二甲基三硫化物等。
[第1方式所述的组合物的用途]
第1方式所述的组合物的用途为脑功能改善。一实施方式中，脑功能改善为脑功能降低的预防或治疗。其它实施方式中，脑功能改善为起因于脑功能降低的症状或疾病的预防或治疗。
“脑功能降低”包括与给药对象者的现状比较时的降低、以及与年龄和给药对象者相同的健康者比较时的降低。“脑功能降低的预防”包括脑功能维持、脑功能降低的抑制、和脑功能降低的延迟化。“脑功能降低的治疗”包括降低了的脑功能的恢复、和降低了的脑功能的正常化。“起因于脑功能降低的症状或疾病的预防”包括症状或疾病的发病的抑制和症状或疾病的发病的延迟化。“起因于脑功能降低的症状或疾病的治疗”包括症状或疾病的加重或恶化的抑制、症状或疾病的加重或恶化的延迟化、症状或疾病的缓解、以及症状或疾病的治愈。
脑功能降低优选起因于脑源性神经营养因子降低。“脑源性神经营养因子”这种用语以包括前原(prepro)型、原(pro)型和成熟型的意思使用。即，最终只要成熟型降低，则可以是前原型降低、也可以是原型降低。脑源性神经营养因子的降低例如由于脑内的脑源性神经营养因子的产生水平(包括表达水平和分泌水平)的降低而产生。脑源性神经营养因子的产生水平的降低包括与给药对象者的现状比较时的降低、以及与年龄和给药对象者相同的健康者比较时的降低。脑源性神经营养因子是否降低可以将脑源性神经营养因子的血清浓度作为指标来判定。例如在给药对象者的脑源性神经营养因子的血清浓度处于降低倾向的情况下，或者在给药对象者的脑源性神经营养因子的血清浓度与年龄和给药对象者相同的健康者比较降低的情况下，可以判定给药对象者的脑源性神经营养因子降低。
作为脑功能降低，可列举出例如认知功能降低等。作为认知功能降低，可列举出例如记忆能力降低、学习能力降低、感知能力降低、思考能力降低、判断能力降低、定向能力降低、注意能力降低、执行能力降低、语言能力降低等。给药对象者所呈现的认知功能降低可以为1种功能降低、也可以为2种以上功能降低。
作为起因于脑功能降低的症状，可列举出例如认知功能障碍、抑郁症状等。作为认知功能障碍，可列举出例如记忆功能障碍、学习功能障碍、感知功能障碍、思考功能障碍、判断功能障碍、定向能力障碍、注意功能障碍、执行功能障碍、语言功能障害等。给药对象者所呈现的认知功能障碍可以为1种功能障碍、也可以为2种以上功能障碍。
作为起因于脑功能降低的疾病，可列举出例如轻度认知障碍、认知症、抑郁症等。作为认知症，可列举出例如老年性认知症、阿尔茨海默型认知症、脑血管性认知症、额颞叶型认知症、路易体型认知症、外伤后认知症、由于脑肿瘤而产生的认知症、由于慢性硬脑膜下血肿而产生的认知症、由于正常压力脑积水而产生的认知症、髓膜炎后认知症、帕金森型认知症等。
第1方式所述的组合物，通过白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂所具有的脑源性神经营养因子的产生促进作用，可以改善脑功能。因此，第1方式所述的组合物可以有效地预防或治疗起因于脑源性神经营养因子降低的脑功能降低、症状或疾病。但是第1所述的组合物改善脑功能的作用机理并不限于脑源性神经营养因子的产生促进作用。
第1方式所述的组合物的给药对象者可以根据第1方式所述的组合物的用途适当选择。在脑功能的改善为脑功能降低的预防或治疗的实施方式中，给药对象者为需要脑功能降低的预防或治疗的人。在脑功能的改善为起因于脑功能降低的症状或疾病的预防或治疗的实施方式中，给药对象者为需要该症状或该疾病的预防或治疗的人。
一实施方式中，给药对象者为健康的人。在给药对象者为健康的人的实施方式中，可以预防给药对象者的脑功能的降低或起因于脑功能降低的症状或疾病。脑功能随着老年化而降低。因此，在优选的实施方式中，给药对象者为健康且高龄的人。“高龄”指的是优选为60岁以上、进一步优选为65岁以上。
其它实施方式中，给药对象者为呈现出脑功能降低或该嫌疑的人。在给药对象者为呈现出脑功能降低或该嫌疑的人的实施方式中，可以治疗给药对象者的脑功能降低。脑功能降低风险随着老年化而增加。因此，在优选的实施方式中，给药对象者为呈现出脑功能降低或该嫌疑的高龄的人。“高龄”的意义与上述相同。
进而其它实施方式中，给药对象者为呈现出起因于脑功能降低的症状或疾病或者该嫌疑的人。在给药对象者为呈现出起因于脑功能降低的症状或疾病或者该嫌疑的人的实施方式中，可以治疗给药对象者的起因于脑功能降低的症状或疾病。起因于脑功能降低的症状或疾病的患病风险随着老年化而增加。因此，在优选的实施方式中，给药对象者为呈现出起因于脑功能降低的症状或疾病或者该嫌疑的高龄的人。“高龄”的意义与上述相同。
进而其它实施方式中，给药对象者为呈现出脑源性神经营养因子的血清浓度降低的人。例如在给药对象者的脑源性神经营养因子的血清浓度处于降低倾向的情况下，或给药对象者的脑源性神经营养因子的血清浓度与年龄和给药对象者相同的健康者比较降低的情况下，可以判定给药对象者的脑源性神经营养因子的血清浓度降低。需要说明的是，脑源性神经营养因子的血清浓度降低成为脑内的脑源性神经营养因子降低(例如脑内的脑源性神经营养因子的产生水平(包括表达水平和分泌水平)降低)、进而成为脑功能降低、以及患有起因于脑功能降低的症状或疾病的指标。
[第2方式所述的组合物的用途]
第2方式所述的组合物的用途为促进脑源性神经营养因子的产生。“促进脑源性神经营养因子的产生”包括脑内的脑源性神经营养因子的表达水平和分泌水平的增加。“脑源性神经营养因子”这种用语以包括前原型、原型和成熟型的意思使用。即，只要最终成熟型的产生得到促进则可以是前原型的产生得到促进、也可以是原型的产生得到促进。促进脑源性神经营养因子的产生可以将脑源性神经营养因子的血清浓度作为指标来判断。
具体而言，相对于第2方式所述的组合物的经口给药前的脑源性神经营养因子的血清浓度，第2方式所述的组合物的经口给药后的脑源性神经营养因子的血清浓度具有显著性差异地增加的情况下，例如在第2方式所述的组合物的经口给药前后的脑源性神经营养因子的血清浓度的变化率优选为1％以上、进一步优选为2％以上、进一步更优选为3％以上的情况下，可以判定产生了脑源性神经营养因子的产生促进。需要说明的是，脑源性神经营养因子的血清浓度的变化率基于以下式子算出。
血清浓度的变化率＝((组合物给药后血清浓度-组合物给药前血清浓度)/组合物给药前血清浓度)×100
第2方式所述的组合物，通过白霉奶酪或者其粉碎物或糊剂所具有的脑源性神经营养因子的产生促进作用，可以预防或治疗脑源性神经营养因子的降低、进而预防起因于脑源性神经营养因子降低的脑功能的降低、症状或疾病。脑源性神经营养因子降低例如由于脑源性神经营养因子的产生水平(包括表达水平和分泌水平)的降低而产生。脑源性神经营养因子的产生水平的降低包括与给药对象者的现状比较时的降低、以及与年龄和给药对象者相同的健康者比较时的降低。脑源性神经营养因子是否降低可以将脑源性神经营养因子的血清浓度作为指标来判定。例如在给药对象者的脑源性神经营养因子的血清浓度处于降低倾向的情况下，或者给药对象者的脑源性神经营养因子的血清浓度与年龄和给药对象者相同的健康者比较降低的情况下，可以判定给药对象者的脑源性神经营养因子降低。
第2方式所述的组合物的给药对象者为需要促进脑源性神经营养因子产生的人。
一实施方式中，给药对象者为健康的人。在给药对象者为健康的人的实施方式中，通过脑源性神经营养因子的产生促进作用，可以预防给药对象者的脑源性神经营养因子的降低、进而预防起因于脑源性神经营养因子降低的脑功能的降低、症状或疾病。脑源性神经营养因子的产生随着老年化而降低。因此，在优选的实施方式中，给药对象者为健康且高龄的人。“高龄”指的是优选为60岁以上、进一步优选为65岁以上。
其它实施方式中，给药对象者为呈现出脑源性神经营养因子的降低或该嫌疑的人。给药对象者为呈现出脑源性神经营养因子的降低或该嫌疑的人的实施方式中，通过脑源性神经营养因子的产生促进作用，可以治疗给药对象者的脑源性神经营养因子的降低、进而预防起因于脑源性神经营养因子降低的脑功能的降低、症状或疾病。脑源性神经营养因子的降低风险随着老年化而增加。因此，在优选的实施方式中，给药对象者为呈现出脑源性神经营养因子的降低或该嫌疑的高龄的人。“高龄”的意义与上述相同。
进而其它实施方式中，给药对象者为呈现出脑源性神经营养因子的血清浓度降低的人。例如在给药对象者的脑源性神经营养因子的血清浓度处于降低倾向的情况下，或给药对象者的脑源性神经营养因子的血清浓度与年龄和给药对象者相同的健康者比较降低的情况下，可以判定给药对象者的脑源性神经营养因子的血清浓度降低。脑源性神经营养因子的血清浓度降低成为脑源性神经营养因子降低、进而成为起因于脑源性神经营养因子的降低的脑功能降低、以及患有起因于脑功能降低的症状或疾病的指标。
[第1方式及第2方式所述的组合物的用量和用法]
第1方式及第2方式所述的组合物的给药量可以考虑到给药对象者的性别、年龄、体重、症状等来适当调整。第1方式及第2方式所述的组合物，以白霉奶酪或者其粉末或糊剂的每1天的摄取量优选为13g以上、进一步优选为15g以上、进一步更优选为16g以上、进一步更优选为16.7g以上的方式经口给药。对于白霉奶酪或者其粉末或糊剂的每1天的摄取量的上限值没有特别限定，但是优选为200g以下、进一步优选为100g以下、进一步更优选为50g以下。
第1方式及第2方式所述的组合物的给药期可以考虑到对象的性别、年龄、体重、症状等来适当调整。第1方式及第2方式所述的组合物优选4周以上的期间每天、进一步优选8周以上的期间每天、进一步更优选12周以上的期间毎天经口给药。对于给药期的上限值没有特别限定，例如为10年以下、5年以下、3年以下或1年以下。对于每1天的给药次数没有特别限定，通常为1次、2次或3次。
[第1方式及第2方式所述的组合物的形态]
对于第1方式及第2方式所述的组合物的形态没有特别限定。一实施方式中，第1方式及第2方式所述的组合物为药物组合物。其它实施方式中，第1方式及第2方式所述的组合物为食品组合物。
作为药物组合物，可列举出例如颗粒剂、散剂、片剂(包括糖衣片)、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂等。这些制剂可以根据常规方法使用可药用载体来制造。作为可药用载体，可列举出例如赋形剂、粘合剂、稀释剂、添加剂、香料、缓冲剂、增稠剂、着色剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、防腐剂等。可药用载体可以单独使用1种或组合2种以上来使用。
作为食品组合物，可列举出例如健康食品、营养辅助食品、功能性食品、保健功能食品(例如特定保健用食品、营养功能食品、功能性表示食品)、特别用途食品(例如幼儿用食品、孕妇和产妇用食品、高龄者用食品、患者用食品)等。对于食品组合物的形态没有特别限定，可列举出例如固体状、糊剂状、半液体状、凝胶状等形态。需要说明的是，可以在食品组合物的容器或随附文件(说明书)中表示食品组合物的用途(脑功能的改善、促进脑源性神经营养因子的产生等)、用量、用法等。
第1方式及第2方式所述的组合物可以以容易摄取1天份的摄取量的方式包装。1天份的摄取量可以为一个包装或多个包装。在以包装方式提供的情况下，优选通过容易连续摄取的方式将一定期间的摄取量(例如数天份的摄取量)以成套的方式提供。包装方式若为规定一定量的方式则没有特别限定，可列举出例如包装纸、袋、软袋、纸容器、罐、瓶、胶囊等。
[实施例]
以被判断为轻度认知障碍(MCI)或轻度认知障碍嫌疑(MCI/At Risk)的70岁以上的女性71名作为对象，对于卡门培尔奶酪摄取组和对照奶酪(加工奶酪)摄取组，实施2组2期交叉比较试验。对于对照奶酪，使用将没有熟化的莫泽雷勒奶酪和奶油干酪作为原料而混合、制造的加工奶酪。
各期各组都在开始时(摄取开始时)和结束时(摄取开始12周后)由各受试者采血，测定各受试者的BDNF的血清浓度。BDNF的血清浓度的测定使用Human/Mouse BDNF DuoSetELISA(R&D Systems公司制)实施(以下相同)。
各期各组都在开始时(摄取开始时)和结束时(摄取开始12周后)，使用老年抑郁量表(GDS：Geriatric Depression Scale)，求出各受试者的GDS评分。GDS为包含15个项目的问卷，总评分为5分以上时判定为抑郁倾向、10分以上时判定为抑郁状态。
对于卡门培尔奶酪摄取组而言，各受试者在12周每天经口摄取卡门培尔奶酪。每1天的卡门培尔奶酪的摄取次数为1～2次。卡门培尔奶酪使用具有软质奶酪主体和覆盖软质奶酪主体表面的一部分的白霉层的卡门培尔奶酪。软质奶酪主体的表面积中被白霉层覆盖的部分的面积比率约59％，存在上下4％左右的个体差异。白霉层中含有的白霉为卡门培尔青霉(Penicillium camemberti)、白青霉(Penicillium candidum)、白地霉(Geotrichumcandidum)等。
对于对照奶酪摄取组而言，各受试者在12周每天经口摄取对照奶酪(加工奶酪)。每1天的对照奶酪的摄取次数为1～2次。
第1期结束后，间隔12周的洗脱期，实施第2期。
将第1期的数据和第2期的数据合并，利用ITT解析分析的结果为：对于卡门培尔奶酪摄取组中的试验期间中的每1天的卡门培尔奶酪的平均摄取量(总计摄取量/84天)而言，摄取量最少的受试者为0.8个/天(13.36g/天)、摄取量最多的受试者为2个/天(33.4g/天)、总受试者的平均值为1.87个/天(30.06g/天)，对于对照奶酪摄取组中的试验期间中的每1天的对照奶酪的平均摄取量(总计摄取量/84天)，摄取量最少的受试者为0.1个/天(1.67g/天)、摄取量最多的受试者为2个/天(33.4g/天)、总受试者的平均值为1.87个/天(30.06g/天)。卡门培尔奶酪摄取组和对照奶酪摄取组中的每1天的奶酪的摄取量没有发现显著性差异。
卡门培尔奶酪摄取组的总受试者的BDNF的血清浓度的平均值在开始时为26.6ng/mL、结束时为27.8ng/mL。另一方面，对照奶酪摄取组的总受试者的BDNF的血清浓度的平均值在开始时为26.6ng/mL、结束时为25.4ng/mL。卡门培尔奶酪的摄取前后的BDNF的血清浓度的变化率的平均值为+6.18％、在卡门培尔奶酪的摄取前后发现显著变化。另一方面，对照奶酪的摄取前后的BDNF的血清浓度的变化率的平均值为-2.66％、在对照奶酪的摄取前后没有发现显著变化。另外，在卡门培尔奶酪的摄取前后的BDNF的血清浓度的变化率与对照奶酪的摄取前后的BDNF的血清浓度的变化率之间发现显著性差异(P＝0.039)。需要说明的是，各受试者的脑源性神经营养因子的血清浓度的变化率基于以下式子算出。
血清浓度的变化率＝((组合物给药后血清浓度-组合物给药前血清浓度)/组合物给药前血清浓度)×100
卡门培尔奶酪摄取组的受试者中，即使是试验期间中的每1天的平均摄取量为0.8个(13.36g)的受试者也发现BDNF血清浓度的增加。具体而言，BDNF的血清浓度在开始时为25.85ng/mL、结束时为28.47ng/mL，卡门培尔奶酪的摄取前后的BDNF的血清浓度的变化率为+10.14％，在卡门培尔奶酪的摄取前后发现显著增加。
另外，对于GDS评分的开始时的平均值而言，卡门培尔奶酪摄取组为3.7、对照奶酪摄取组为3.8，在开始时组间没有发现显著性差异。各受试者的GDS评分的变化率基于以下式子算出。
GDS评分的变化率＝((组合物给药后GDS评分-组合物给药前GDS评分)/组合物给药前GDS评分)×100。
卡门培尔奶酪、对照奶酪的摄取前后的GDS评分的变化率的平均值分别为-9.15％、+1.59％，卡门培尔奶酪摄取组表现出低于对照奶酪组的平均值。
由以上结果判明，通过卡门培尔的经口摄取，受试者的BDNF的血清浓度显著增加。由于报告了BDNF通过血脑屏障(非专利文献5)，小鼠的大脑皮质BDNF量与血清BDNF浓度表现出强的正相关(非专利文献6)，脑脊髓液中BDNF浓度与血清BDNF浓度表现出相关(非专利文献7)等，因此认为BDNF的血清浓度反映BDNF的脑内水平(BDNF的产生水平)。报告了BDNF在高龄期降低、BDNF的降低与认知功能的降低和MCI的发病相关(非专利文献2)，认知症患者的BDNF的血清浓度降低，认知症患者的重症度与BDNF的血清浓度处于相关关系(非专利文献3)等。另外报告了抑郁症患者的BDNF的血清浓度降低，但是通过抗抑郁药奏效而使降低了的血清浓度恢复(非专利文献4)。因此认为，通过卡门培尔的经口摄取，通过BDNF的产生促进作用，可以预防或治疗起因于BDNF降低的脑功能的降低、症状(抑郁症状等)或疾病(轻度认知障碍、认知症、抑郁症等)。