阅读说明：本技术 一种***癌药物恩杂鲁胺的制备工艺 (Preparation process of prostate cancer drug enzalutamide ) 是由 刘素云 李项 于 2018-09-04 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种前列腺癌药物恩杂鲁胺的制备工艺,以N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺为原料,与2-氨基异丁酸在碱性条件下,经催化发生亲核取代反应,生成2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-甲基丙酸,再经酯化反应,生成2-甲氧基乙基2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸酯,上述产物与2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈发生合环反应,生成终产物4-(3-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺,即恩杂鲁胺。本发明的方法克服了现有技术存在的主要弊端,避免使用碘甲烷等高毒性试剂,具有反应条件温和,后处理方便简单,总收率提高,反应时间减少,制备成本降低,绿色环保以及适用于工业化大生产的优势。<Image he="129" wi="284" file="DEST_PATH_IMAGE001.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention provides a preparation process of an Enzalutamide serving as a prostate cancer medicament, which comprises the steps of carrying out a nucleophilic substitution reaction on N-methyl-4-bromo-2-fluoro-benzamide and 2-aminoisobutyric acid under an alkaline condition through catalysis to generate 2- (3-fluoro-4- (methylcarbamoyl) phenylamino) -2-methylpropionic acid, carrying out an esterification reaction to generate 2-methoxyethyl 2- ((3-fluoro-4- (methylcarbamoyl) phenyl) amino) -2-methylpropionate, carrying out a cyclization reaction on the product and 2-trifluoromethyl-4-isothiocyanatobenzonitrile to generate a final product 4- (3- (4-cyano-3-trifluoromethyl) phenyl) -5, 5-dimethyl-4-oxo-2-thioimidazol-1-yl) -2-fluoro-N-methylbenzamide, enzalutamide. The method provided by the invention overcomes the main defects in the prior art, avoids using high-toxicity reagents such as methyl iodide and the like, and has the advantages of mild reaction conditions, convenience and simplicity in post-treatment, improvement of total yield, reduction of reaction time, reduction of preparation cost, greenness and environmental friendliness, and suitability for industrial mass production.)

一种***癌药物恩杂鲁胺的制备工艺

技术领域

本发明涉及一种***癌药物恩杂鲁胺的制备工艺，属于药物合成领域。

背景技术

***癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在欧美国家仅次于肺癌，位居男性癌症死亡的第2位。我国***癌的发病率明显低于欧美，但是近10年来，由于社会老龄化、人口城市化、膳食结构西方化及血清***特异性抗原(prostatespecific antigen，PSA)筛查的逐步推广，其发病率快速增长，正日益成为严重威胁我国老年男性健康的疾病。

***癌具有高度异质性和激素敏感性。对于中晚期***癌，雄激素剥夺治疗是其主要治疗手段，但大多数患者经过l4-30个月的治疗后均逐渐发展为去势抵抗性***癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)，其中位生存期小于20个月。目前，CRPC的发生和发展机制尚不清楚，治疗策略的选择仍是临床上极具挑战性的问题。已上市的***癌治疗药物，除了传统化疗药多西他赛，只有强生的阿比特龙和2012年上市的药物恩杂鲁胺（Enzalutamide，商品名Xtandi®）。

恩杂鲁胺是一种有效的雄性激素受体抑制剂（AR抑制剂），对AR的亲和力比现有的抗雄激素药物如比卡鲁胺高5～8倍，通过抑制AR复合物的核易位和诱导AR的构象变化防止其与DNA结合而发挥作用。与阿比特龙这类雄激素合成抑制剂相比，恩杂鲁胺的优点是不需要配合使用皮质类固醇，因而减少了固醇类激素的不良反应。临床试验表明其抗肿瘤活性显著，不良反应少，耐受性好，为治疗去势性***癌提供新手段。

恩杂鲁胺（Enzalutamide）

现有技术中，恩杂鲁胺制备方法较多，文献报道的方法主要有以下几条：

专利CN103108549中，以N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺（I）为原料，与2-氨基异丁酸（II）在碱性条件下，经CuCl催化发生亲和取代反应生成2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸(Ⅲ)。化合物Ⅲ与碘甲烷进行甲基化得到2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯(Ⅳ)，再与4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈(Ⅴ)反应得到终产品恩杂鲁胺（API），其中甲基化过程中需要用到毒性较大的碘甲烷，且碘甲烷沸点低，尤其在温度高的环境中极易发生人员中毒事故，对生产安全带来很大隐患。

路线一

专利CN103108549B提供了另外一种制备方法，该方法将2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸(Ⅲ)与5-氨基-3-(三氟甲基)氰吡啶在EDCl作用下缩合生成化合物Ⅵ，然后与硫光气反应制备恩杂鲁胺（API），该方法第一步缩合反应收率为36%，第二步与硫光气反应收率仅为4%，收率太低无法进行工业化生产。

路线二

专利WO2006124118/CN101222922用N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺（I）为原料与丙酮氰醇制备化合物Ⅶ，再与4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈(Ⅴ)反应得到终产品恩杂鲁胺（API），反应中用到剧毒品丙酮氰醇，且第二步反应收率仅为25%。因此该路线也不适合工业化生产。

路线三

专利CN104803918以N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯（Ⅷ）为原料，经四步反应得到恩杂鲁胺（API），相较路线一（专利CN103108549）有明显改进，其中甲基化反应选用氯化亚砜与甲醇，避免使用剧毒且易挥发的碘甲烷，消除碘甲烷的潜在安全风险，但氯化亚砜对设备的腐蚀比较严重，会造成较高的设备耗损费用；用甲酸甲酯为起始原料需要增加一步甲胺的氨解反应才能转换为甲酰胺，增加反应步骤，制备周期较长。

路线四

上述方法在制备过程中均存在一定问题，不适合工业化生产，因此，需要开发一种新方法来解决上述路线遇到的问题，避免使用剧毒化合物，并提高收率和终产品纯度。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明的发明人经过大量的条件实验，提供一条收率高、终产品纯度高的恩杂鲁胺的制备工艺，该方法操作简便，不使用毒害较大的物质，对环境友好，适合工业化生产。

具体地，本发明的制备工艺包括以下步骤：

a、以N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺（A）为原料，与2-氨基异丁酸在碱性条件下，经催化发生亲核取代反应，生成2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-甲基丙酸（B）；

b、2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-甲基丙酸（B）经酯化反应，生成2-甲氧基乙基2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸酯（C）；

c、2-甲氧基乙基2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸酯（C）再与2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈（D）发生合环反应，生成终产物4-(3-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，即恩杂鲁胺（API）。

优选地步骤a的催化剂为CuCl、CuI、CuBr中的一种，反应温度范围为100℃-130℃；

优选地步骤a的碱为碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯中的一种；

优选地步骤b的酯化反应条件为乙二醇单甲醚或者1-溴-2-甲氧基乙烷；

优选地步骤b的反应温度为20℃~40℃；

更为优选地制备工艺是：将化合物A（1.0eq），2-氨基-2-甲基丙酸（1.5eq），碳酸钾（2.5eq）、CuCl(0.2eq)，加入至溶剂中，搅拌均匀，加入2-乙酰基环己酮（0.2eq），惰性气体下，110℃反应16小时。反应完全后，将反应液将至室温，加入纯化水和乙酸乙酯萃取，合并有机层；有机层用1N盐酸溶液调节pH至酸性，0-5℃搅拌析晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤，60℃鼓风干燥得黄色固体B；

将化合物B（1.0eq），1-溴-2-甲氧基乙烷（1.1eq），1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7（2.0eq），溶解于DMF中，惰性气体保护下，30℃反应过夜。反应液加入纯化水搅拌2小时，过滤，滤饼50℃鼓风干燥，得类白色固体C；

将化合物C(1.0eq)，化合物D(2.0eq)，DMSO和乙酸异丙酯，置于反应瓶中85℃反应16小时。将至室温，加入乙酸异丙酯和纯化水搅拌分液，水相用乙酸异丙酯萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩除去有机溶剂，残余物加入甲醇后室温搅拌5小时，过滤，滤饼50℃鼓风干燥，得终产品恩杂鲁胺（白色粉末）。

本发明的方法克服了现有技术存在的主要弊端，避免使用碘甲烷等高毒性试剂，具有反应条件温和，后处理方便简单，总收率提高，反应时间减少，制备成本降低，绿色环保以及适用于工业化大生产的优势。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明进行进一步的阐释。本发明的内容包括但不限于以下实施例。

实施例1：2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-甲基丙酸的合成

将N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺（A）（600g，2.6mol，1.0eq），2-氨基-2-甲基丙酸（400g，3.9mol，1.5eq），碳酸钾（893g，6.5mol，2.5eq），CuCl(51g，0.52mol, 0.2eq)，加入至DMF（3600ml）中，搅拌均匀，加入2-乙酰基环己酮（73g，0.52mol，0.2eq），惰性气体下，110℃反应16小时。反应完全后，将反应液将至室温，加入纯化水和乙酸乙酯萃取2遍，合并有机层。有机层用1N盐酸溶液调节pH至酸性，0-5℃搅拌析晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤，60℃鼓风干燥得黄色固体583g，收率88.7%。

实施例2：2-甲氧基乙基2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸酯的合成

将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-甲基丙酸（200g，0.79mol），乙二醇单甲醚（124mL，0.16mol，2.0eq），1-羟基苯并***（HOBt，127g，0.95mmol，1.2eq），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCHCl，181g，0.95mol，1.2eq）加入1L二氯甲烷中，惰性气体保护下，室温反应过夜。反应液加入纯化水（3L），搅拌分液，有机层分别用水和盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，减压浓缩除去有机溶剂，真空干燥过夜得类白色固体225g，收率91.3%。ESI-MS m/z：313.16[M+H]⁺，¹H-NMR (DMSO-d₆) (ppm): 7.97(d, 1H, J=10.0Hz, -Ph),6.61(s, 1H, -NH), 6.57(dd, 1H, J₁=5.0Hz, J₂=10.0Hz, -Ph), 6.43(dd, 1H, J₁=5.0Hz, J₂=10.0Hz, -Ph), 4.46(s, 1H, -NH), 4.21(t, 2H, J=5.0Hz, -CH₂), 3.69(t,2H, J=5.0Hz, -CH₂), 3.37(s, 3H, -CH₃), 2.76(s, 3H, -CH₃), 1.56(s, 6H, -CH₃)。

实施例3：2-甲氧基乙基2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸酯的合成

将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-甲基丙酸（200g，0.79mol），1-溴-2-甲氧基乙烷（82mL，0.87mol，1.1eq），1,8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7（238g，1.57mol，2.0eq），溶解于DMF中（1.5L），惰性气体保护下，30℃反应过夜。反应液加入纯化水（3L），搅拌2小时，过滤，滤饼50℃鼓风干燥，得类白色固体228g，收率92.6%。ESI-MS m/z：313.16[M+H]⁺，¹H-NMR (DMSO-d₆) (ppm): 7.97(d, 1H, J=10.0Hz, -Ph), 6.61(s, 1H, -NH), 6.57(dd,1H, J₁=5.0Hz, J₂=10.0Hz, -Ph), 6.43(dd, 1H, J₁=5.0Hz, J₂=10.0Hz, -Ph), 4.46(s,1H, -NH), 4.21(t, 2H, J=5.0Hz, -CH₂), 3.69(t, 2H, J=5.0Hz, -CH₂), 3.37(s, 3H,-CH₃), 2.76(s, 3H, -CH₃), 1.56(s, 6H, -CH₃) 。

实施例4、4-(3-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(恩杂鲁胺)的合成

将2-甲氧基乙基2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸酯(300g，0.96mol，1.0eq)，2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈(438g，1.92mol，2.0eq)，DMSO(300mL)和乙酸异丙酯（1.5L），置于反应瓶中85℃反应16小时。将至室温，加入乙酸异丙酯（3.5L）和纯化水（1.5L），搅拌分液，水相用乙酸异丙酯萃取，合并有机相，再用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩除去有机溶剂，残余物加入甲醇（2L）室温搅拌5小时，过滤，滤饼50℃鼓风干燥，得白色粉末402.6g，收率90.3%。ESI-MS m/z：465.10[M+H]⁺ , HPLC纯度为99.85%。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域的专业技术人员能够实现或者使用本发明。但在本发明的基础上可以对之做进一步修改或改进，这对本领域专业技术人员来说是显而易见的。因此，在不偏离本发明的基础上所做的修改或者改进，均属于保护的范围。