一种恩杂鲁胺的合成方法
阅读说明：本技术 一种恩杂鲁胺的合成方法 (Synthetic method of enzalutamide ) 是由 朱义胜 杨铎 张�杰 于 2020-12-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种恩杂鲁胺的合成方法。该方法采用4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈为起始原料,依次与苯甲酰异硫氰酸酯(硫氰酸铵与苯甲酰氯的反应产物)、2-甲基-2-氯丙酸甲酯、N-甲基-4-溴-2-氟代苯甲酰胺经多步取代反应得到恩杂鲁胺。该合成方法不仅可以保证产率和产品质量,而且可以保护人员健康安全,生产安全,适宜于工业化生产。(The invention discloses a synthesis method of enzalutamide. The method adopts 4-amino-2-trifluoromethyl benzonitrile as a starting material, and sequentially carries out multi-step substitution reaction with benzoyl isothiocyanate (a reaction product of ammonium thiocyanate and benzoyl chloride), 2-methyl-2-methyl chloropropionate and N-methyl-4-bromo-2-fluorobenzamide to obtain enzalutamide. The synthesis method can not only ensure the yield and the product quality, but also protect the health and safety of personnel, ensure the production safety and be suitable for industrial production.)
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种恩杂鲁胺的合成方法。
背景技术
恩杂鲁胺(enzalutamide)是安斯泰来和Medivation共同开发的一款雄激素受体抑制剂，该药最初于2012年8月获得FDA批准，用于治疗晚期去势抵抗前列腺癌，商品名为Xtandi。2016年8月，辉瑞以140亿美元的价格收购Medivation将这款药物收入囊下。体外实验研究显示，恩杂鲁胺能够抑制前列腺癌细胞的增殖并诱导其死亡，在小鼠前列腺癌异种移植的模型实验中恩杂鲁胺能够缩小肿瘤体积。恩杂鲁胺的主要代谢物为N-去甲基恩杂鲁胺，其在体外表现出与恩杂鲁胺相似的抑制活性。
恩杂鲁胺，化合物名称为：4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，分子量：464。结构式如下：
到目前为止，恩杂鲁胺的合成专利可以简单归纳为两类：一类是以化合物4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈为原料或中间体的合成方法，此化合物对人体有高度至过敏性，会对使用和生产的操作人员造成伤害，绝大多数专利属于这一类；另一类不以化合物4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈为原料或中间体的合成方法，但是用到存在安全隐患的危险物料。
专利CN103108549A公开了一种恩杂鲁胺的合成方法，该合成方法以4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺和2-氨基-2-甲基丙酸为起始原料，首先进行取代反应，然后与碘甲烷进行酯化反应，再与4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈进行反应环合得到恩杂鲁胺，合成路线如下所示。此合成方法中用到价格昂贵有毒的原料碘甲烷，并且采用4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈为中间体合成恩杂鲁胺，其合成方法存在危险性，不利于生产，且原料成本较高。
CN104844520A公开了一种恩杂鲁胺的合成方法，该方法首先采用硫脲与异丁酸衍生物反应，得到关键母核5,5-二甲基-2-硫酮咪唑-4-酮，然后在碱(如氢化钠)的作用下，与化合物4反应得到化合物5，再在碱(如氢化钠)的作用下与化合物6反应得到恩杂鲁胺，合成路线如下所示。该合成方法中，有两步用到了氢化钠，此物质碱性强，但是其性质活泼，易燃易爆不易储存，给生产操作使用带来极大安全隐患，此方法不适合大生产。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种恩杂鲁胺的合成方法。该方法采用4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈为起始原料，依次与苯甲酰异硫氰酸酯、2-甲基-2-氯丙酸甲酯、N-甲基-4-溴-2-氟代苯甲酰胺经多步取代反应得到恩杂鲁胺。该合成方法不仅可以保证产率和产品质量，而且可以保护人员健康安全，生产安全，适宜于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种恩杂鲁胺的合成方法，其特征是，
1)硫氰酸铵先与苯甲酰氯反应生成苯甲酰异硫氰酸酯，再与4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈进行反应，碱性条件下脱除苯甲酰基，得到化合物A(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)；
2)在三乙胺作用下，化合物A与2-甲基-2-氯丙酸甲酯进行环合，得到化合物B(2-(三氟甲基)-4-(4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)苯甲腈)；
3)在无机碱、碘化亚铜和2-乙酰基环己酮作用下，化合物B与N-甲基-4-溴-2-氟代苯甲酰胺进行反应得到恩杂鲁胺。
所述步骤1)的反应温度为：30～60℃，优选40～45℃。
所述步骤2)的反应温度为：70～100℃，优选80～90℃。
所述步骤3)的反应温度为：100～130℃，优选110～115℃。
反应方程式如下。
具体包括以下步骤：
1)反应容器中加入硫氰酸铵、有机溶剂1和苯甲酰氯，加热至40～45℃，滴加4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈溶液，滴加完后继续保温反应0.5～2小时，将反应液倒入冰水中，析出沉淀物，将其溶解在NaOH溶液中，再将pH值调节至1.5～2.5，经后处理得化合物A；
2)在有机溶剂2中，在搅拌下依次加入化合物A、2-甲基-2-氯丙酸甲酯和三乙胺，加热至80～90℃，反应3～8h，经后处理得化合物B；
3)惰性气体保护下，向反应容器中加入N-甲基-4-溴-2-氟代苯甲酰胺、化合物B、固体无机碱和碘化亚铜，加入有机溶剂3，充分搅拌，再加入2-乙酰基环己酮，加热至110～115℃反应20～25小时，经后处理得到得恩杂鲁胺。
其中，有机溶剂1为：丙酮、四氢呋喃、正己烷等，优选丙酮。有机溶剂2为四氢呋喃、二氧六环、DMF等，优选DMF。有机溶剂3为：甲苯、二氧六环、DMF等，优选DMF。
所述步骤1)的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈、苯甲酰氯和硫氰酸铵的摩尔比1:1～1.2:1～1.1，优选1:1.1:1。
所述步骤2)的化合物A、2-甲基-2-氯丙酸甲酯和三乙胺的摩尔比1:1～1.2:1～1.2，优选1:1.05:1.1。
所述步骤3)的化合物B、N-甲基-4-溴-2-氟代苯甲酰胺、无机碱、碘化亚铜和2-乙酰基环己酮的摩尔比1:0.9～1.1:1.5～3.0:0.1～0.5:0.1～0.5，优选1:1:2:0.2:0.1～0.5。所述无机碱为：氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠等，优选碳酸钾。
所述步骤1)的后处理为：再用碱液将其pH调至7.5-8.5，过滤产物，水洗，烘干，得化合物A；所述碱液为：氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、氨水等，优选氨水。
所述步骤2)的后处理为：降温至室温，将反应溶液加入冰水中，过滤，滤饼烘干，得化合物B。
所述步骤3)的后处理为：将反应溶液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，静置，有机层减压浓缩至干，加入精制溶剂加热溶解，降温析晶，得到恩杂鲁胺。所述精制溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇等，优选异丙醇。
本发明的有益效果是：现有的恩杂鲁胺合成方法中大部分用到可使使用者或生产者过敏的原料或中间体，工艺实际操作生产中存在极大的安全隐患。本发明采用4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈为起始原料经多步取代反应得到恩杂鲁胺。本发明合成方法不仅可以保证产率和产品质量，而且可以保护操作人员健康安全，生产安全，适宜于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明具体说明，仅是作为阐述，并不是本发明的限制。
实施例1：中间体A的合成
在室温下，向三口玻璃反应瓶中加入硫氰酸铵9g，100ml无水丙酮和苯甲酰氯15.1g，将该溶液加热至40～45℃，滴加4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈20g的丙酮100ml溶液的混合物，滴加完后继续保温反应1h。将反应液倒入冰水中，析出沉淀物过滤。滤饼溶解在2MNaOH溶液后，用浓盐酸将pH值调节至2，再用氨水将其调节至pH8。过滤产物，大量水洗，烘干，得21.8g化合物A，收率83.0％。
实施例2：中间体B的合成
将160ml DMF加入到三口玻璃反应瓶中，在搅拌下依次加入20g化合物A，2-甲基-2-氯丙酸甲酯11.7g，三乙胺9g，加热至温度80～90℃，反应5h，TLC监测反应完成。降温至室温，将反应溶液加入冰水中，过滤，滤饼烘干，得22.7g化合物B，产率为88.9％。
实施例3：恩杂鲁胺的合成
向在惰性气体保护下三口反应瓶中加入N-甲基-4-溴-2-氟代苯甲酰胺14.8g，化合物B20g，碳酸钾22g，碘化亚铜2.4g，加入DMF160ml，充分搅拌，再加入2-乙酰基环己酮1.8g，加热到110℃反应22小时。反应完成后，将反应溶液冷却至室温，加入纯净水(500ml)和乙酸乙酯(150ml)，静置、分层，水相乙酸乙酯萃取两次，合并有机层。无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，加入异丙醇加热溶解，在0～5℃下搅拌使其结晶，过滤，将滤饼烘干，得恩杂鲁胺26.3g，收率为88.7，纯度98.2％。