阅读说明：本技术 一种卡利拉嗪的合成方法 (Synthesis method of cariprazine ) 是由 廖文静 葛建峰 张继承 黄鲁宁 陶安平 顾虹 于 2018-08-29 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种卡利拉嗪的合成方法,该方法包括将化合物(I)在合适温度的反应溶剂中,与二甲氨基甲酰氯,在无机碱的水溶液中,进行酰化得到卡利拉嗪(化合物II),反应式如下：<Image he="153" wi="700" file="DDA0001781408760000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>该合成方法克服了现有技术反应时间长,杂质大难纯化等缺陷,提供了一种反应迅速,杂质小易纯化,产物纯度可高达99.0％以上,收率高,适用于商业化大生产的新方法。(The invention provides a synthesis method of cariprazine, which comprises the steps of acylating a compound (I) and dimethylcarbamoyl chloride in a reaction solvent with a proper temperature in an aqueous solution of inorganic base to obtain the cariprazine (compound II), wherein the reaction formula is as follows: the synthesis method overcomes the defects of long reaction time, large impurities, difficult purification and the like in the prior art, and provides a new method which has the advantages of rapid reaction, small impurities, easy purification, high product purity of over 99.0 percent, high yield and suitability for commercial mass production.)

一种卡利拉嗪的合成方法

技术领域

本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种药物卡利拉嗪的工业化合成方法。

背景技术

卡利拉嗪(Cariprazine)，是由原研公司Gedeon Richter(匈牙利吉瑞大药厂)开发的，用于治疗精神***症、双相障碍、双相抑郁和重度抑郁疾病的多巴胺D3和D2受体部分拮抗剂。

2015年9月17日，美国FDA批准卡利拉嗪(Cariprazine，商品名：

)胶囊用于治疗精神***症和双相情感障碍成人患者。2017年07月13日，欧盟委员会批准新型抗精神病药物卡利拉嗪(Cariprazine)用于精神***症(schizophrenia)成人患者的治疗。

卡利拉嗪(化合物II)(CAS：839712-12-8)，结构式如下：

现有的卡利拉嗪的合成路线主要有：

1)专利WO 2005012266报道了卡利拉嗪的合成方法，

该专利中方法A化合物I先与三光气在室温搅拌1小时后，加入盐酸二甲胺，接着加入三乙胺，持续搅拌20小时。过滤混合物，用水洗涤滤液，干燥，真空蒸发。用甲醇重结晶产物，得到卡利拉嗪(化合物II)，收率52％。方法B由化合物I与二甲氨基甲酰氯缩合制备卡利拉嗪(化合物II)，该步骤需要室温搅拌反应混合物48小时，收率65％。

2)专利CN105330616公开了由化合物I制备化合物II的方法：

化合物I与二异丙基乙胺和二氯甲烷，低温滴加二甲氨基甲酰氯的二氯甲烷溶液，在室温反应收率63.8％。

综上所述，现有专利文献所公开的由化合物I制备化合物II的合成方法，反应需要36～48小时，而且双取代缩合杂质随着时间的延长从18小时后逐渐由0.1％增大到0.6％，双缩合杂质结构如下：

该杂质溶解性差很难纯化，生产效率较低，不适合放大生产。因此，本领域仍需要开发操作简单、产物易于纯化、化学收率高的合成新方法。

本发明目的提供一种卡利拉嗪的合成方法，该合成方法是一种反应迅速，杂质小易纯化的合成新方法，克服了现有技术反应时间长，杂质大难纯化等缺陷。

本发明提供一种卡利拉嗪的合成方法，该方法包括将化合物(I)在合适温度的反应溶剂中，与二甲氨基甲酰氯，在无机碱的水溶液中，进行酰化得到卡利拉嗪(化合物II)：

本发明所述的化合物I可采用试剂级或者工业级纯度的化合物；也可采用现有或已知的方法和技术来合成；

本发明所述的无机碱的水溶液为NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、KHCO₃或NaHCO₃等水溶液一种或其任意组合，优选Na₂CO₃或K₂CO₃水溶液，其中无机碱的水溶液浓度优选5～30％；

本发明所述反应溶剂为与水不互溶的溶剂，优选二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃及2-甲基四氢呋喃等溶剂一种或其任意组合；进一步优选二氯甲烷或2-甲基四氢呋喃；

本发明所述合适温度为0～100℃，不同的反应条件下，在此温度范围内以不破坏反应物中其他官能团和有利于反应的进行为原则，选择不同的反应温度来进行，本发明优选反应温度为10～70℃，进一步优选15～30℃。

本发明的有益的技术效果在于：本发明所提供的方法反应时间短，后处理简单，反应条件温和，双缩合杂质明显降低，产物纯度可达99.0％以上，所提供的合成路线总收率高，不仅适合实验室小规模制备，也适合大规模工业化生产。

具体实施方式

以下将结合实施例对本发明的技术方案及其所产生的技术效果作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

对比实施例1：卡利拉嗪的制备

向1000mL三口瓶中加入17.8g(50mmol，1.0eq)化合物I，300ml二氯甲烷，二异丙基乙胺10.0g(80mmol，1.6eq),滴加二甲氨基甲酰氯0.64g(60mmol，1.2eq)在20～30℃搅拌12小时，检测显示原料剩余25％，双缩合杂质0.23％，继续搅拌36小时，HPLC检测原料反应完全，双缩合杂质0.62％，反应液依次用1％氨水100ml和饱和盐水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物正庚烷结晶，得类白色固体卡利拉嗪(II)14.1g粉状固体(含量98％，纯度98.9％，双缩合杂质0.56％)收率64.6％，之后再经乙酸乙酯/正庚烷，甲醇/二氯甲烷体系结晶多次后双缩合杂质才降低到0.15％，得到类白色固体卡利拉嗪(II)4.57g，收率20.5％。

实施例1：卡利拉嗪的制备

向1000mL三口瓶中加入20g(56mmol，1.0eq)化合物I，300ml二氯甲烷，20％的氢氧化钠溶液60ml,滴加二甲氨基甲酰氯9.1g(84mmol，1.5eq)在20～30℃搅拌12小时。HPLC检测原料反应完全，双缩合杂质0.08％，反应体系分液，水洗，减压浓缩蒸去部分二氯甲烷，加入正庚烷结晶，过滤，滤饼烘干后得21.8g粉状固体(含量99％，纯度99.5％，双缩合杂质0.06％)收率90.9％。

实施例2：卡利拉嗪的制备

向1000mL三口瓶中加入10g(28mmol，1.0eq)化合物I，200ml二氯甲烷，10％的碳酸钾溶液470ml,滴加二甲氨基甲酰氯4.5g(42mmol，1.5eq)在20～30℃搅拌15小时。HPLC检测原料反应完全，反应体系分液，水洗，减压浓缩蒸去部分二氯甲烷，加入正庚烷结晶，过滤，滤饼烘干后得10.7g粉状固体(含量99％，纯度99.3％，双缩合杂质0.09％)，收率89.2％。

实施例3：卡利拉嗪的制备

向1000mL三口瓶中加入20g(56mmol，1.0eq)化合物I，500ml二氯甲烷，20％的氢氧化钠溶液36ml,10％碳酸钠500ml,滴加二甲氨基甲酰氯9.1g(84mmol，1.5eq)在15～25℃搅拌13小时。HPLC检测原料反应完全，双缩合杂质0.07％，反应体系分液，水洗，减压浓缩蒸去部分二氯甲烷，加入正庚烷结晶，过滤，滤饼烘干后得22.3g粉状固体(含量99％，纯度99.5％，双缩合杂质0.06％)收率92.1％。

实施例4：卡利拉嗪的制备

向1000mL三口瓶中加入10g(28mmol，1.0eq)化合物I，400ml甲苯，5％的碳酸钾溶液900ml,滴加二甲氨基甲酰氯4.5g(42mmol，1.5eq)在20～45℃搅拌15小时。HPLC检测原料反应完全，反应体系分液，水洗，减压浓缩蒸去甲苯置换成二氯甲烷，加入正庚烷结晶，过滤，滤饼烘干后得10.5g粉状固体(含量99％，纯度99.5％，双缩合杂质0.10％)，收率87.5％。

实施例5：卡利拉嗪的制备

向1000L三口瓶中加入10Kg(28mol，1.0eq)化合物I，400L 2-甲基四氢呋喃，10％的碳酸钠溶液400L,滴加二甲氨基甲酰氯4.5Kg(42mol，1.5eq)在20～50℃搅拌14小时。HPLC检测原料反应完全，反应体系分液，水洗，减压浓缩蒸去2-甲基四氢呋喃置换成二氯甲烷，加入正庚烷结晶，抽滤，滤饼烘干后得10.2Kg粉状固体(含量99％，纯度99.2％，双缩合杂质0.10％)，收率85.0％。