阅读说明：本技术 一种酒石酸衍生物的制备方法和用途 (Preparation method and application of tartaric acid derivative ) 是由 王君婷 王秋芬 高令峰 郑庚修 张启龙 于 2019-12-05 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种酒石酸衍生物的制备方法,属于生物医药产业领域。该化合物是以D-酒石酸和草酰氯为原料在缚酸剂的作用下反应得到,可作为手性拆分剂用于手性药物的拆分。本发明产品制备方法简单,在极性溶剂中溶解度高,对手性药物识别度高,拆分收率高、纯度好。(The invention discloses a preparation method of tartaric acid derivatives, belonging to the field of biological medicine industry. The compound is obtained by reacting D-tartaric acid and oxalyl chloride serving as raw materials under the action of an acid binding agent, and can be used as a chiral resolving agent for resolving chiral drugs. The product of the invention has simple preparation method, high solubility in polar solvent, high identification degree for chiral drugs, high resolution yield and good purity.)

一种酒石酸衍生物的制备方法和用途

技术领域

本发明涉及酒石酸衍生物的制备方法和应用，属于生物医药产业领域。

背景技术

随着手性药物的发展，不对称合成技术越来越受到人们的重视。手性药物进入人体后，在体内手性环境的作用下产生手性识别，从而在不同立体异构体之间产生药效学、药物动力学和毒理学之间的立体选择性。因此，手性药物的不同异构体在生物机体内会呈现出不同的药用机理或造成不同的毒副作用。例如氯霉素是一种广谱抗生素治疟疾药，只有D-(-)-异构体具有杀菌作用，而L-(-)-异构体则完全没有药效。因此，对映异构体的拆分已经引起人们的广泛关注，并迅速发展成为现代药学研究的重要领域。

酒石酸及其衍生物是一类广泛应用的手性选择拆分剂，主要应用于碱性药物和外消旋有机胺类化合物的拆分。酒石酸与其他拆分剂相比有结构稳定、来源丰富、价格低廉等优势。但是酒石酸分子量较小，在用作拆分剂时两个手性碳原子之间的碳碳单键很容易因构型变化而使其与胺的空间匹配差别减小，导致立体选择性降低，从而影响拆分效率。

二苯甲酰酒石酸和二乙酰酒石酸是两类比较常用的从酒石酸衍生得到的手性拆分剂。二苯甲酰酒石酸可用于手性药物的拆分，在结构上有位阻较大的基团，其手性选择性显著增强。专利（CN107325039）中保护了使用二苯甲酰酒石酸拆分盐酸右哌甲酯。但二苯甲酰酒石酸不易较大规模化生产，而且在制备过程中反应温度较高，会影响产品的旋光纯度。对于二乙酰酒石酸，相关文献报道较少，其在制备过程中，对反应温度、溶剂、催化剂等条件的控制非常严格，否则会影响二乙酰酒石酸的收率、纯度。

针对目前现有的酒石酸衍生物存在的制备复杂、收率低、溶解度低等系列问题，本发明公开了一种手性酒石酸衍生物，该衍生物制备工艺简单，反应收率高，在极性溶剂中溶解度高，空间位阻大，手性识别作用显著增强。并因其具有两分子酒石酸，含有多个羧基，对盐酸右哌甲酯的拆分收率高，纯度好。

发明内容

本发明提供了一种酒石酸衍生物，具有式（I）所示结构：

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一种酒石酸衍生物的制备方法，其技术方案如下：

将D-酒石酸、溶剂、缚酸剂加入到反应瓶中，加热搅拌，在50~60℃下滴加草酰氯，保温反应3~6 h，降至室温析晶，过滤收集固体，得粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，即得酒石酸衍生物。

所述D-酒石酸与草酰氯的摩尔比为2.3~2.8:1，优选比例为2.4~2.6:1；反应温度为50~60℃，反应时间3~6 h。

所述的溶剂为甲苯、对二甲苯中的一种或多种，优选为甲苯。

所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、氢氧化钠、麻黄碱中的一种，优选为三乙胺。

本发明的合成路线如下所示：

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酒石酸衍生物在拆分右哌甲酯中的应用如下：

（a）将酒石酸衍生物、右哌甲酯溶于异丙醇中，加热至80℃反应，反应结束后降温析晶，过滤收集固体，即得D型右哌甲酯的酒石酸盐；

（b）将步骤（a）所得固体溶于异丙醇中，50℃下滴加盐酸搅拌反应，降温后加异丙醚析晶，得到D型盐酸右哌甲酯。

本发明的有益效果：

本发明公开了一种新的酒石酸衍生物手性拆分剂，与酒石酸相比，该草酰氯功能化酒石酸衍生物的相对分子质量大，空间位阻大，手性识别作用显著增强，产品结构中含两个酒石酸结构，增加了其在极性溶剂中溶解度。且作为手性拆分剂对盐酸右哌甲酯的拆分效果更好，收率可达到40.4%，ee值99.4%。

具体实施方式

酒石酸衍生物的合成：

实施例1：

将D-酒石酸（19.5 g，0.13 mol）、70 mL甲苯、三乙胺（12.1 g，0.12 mol）、加入到带有温度计、机械搅拌和冷凝装置的250 mL四口烧瓶中，加热搅拌，在55℃下滴加草酰氯（6.3g，0.05 mol），保温反应5 h，降至室温析晶，过滤收集固体，得粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，得16.3 g固体，收率92.3%。

实施例2：

将D-酒石酸（18.0 g，0.12mol）、70 mL对二甲苯、吡啶（9.5 g，0.12 mol）加入到带有温度计、机械搅拌和冷凝装置的250 mL四口烧瓶中，加热搅拌溶解，在50℃下滴加草酰氯（6.3g，0.05 mol），保温反应4 h，降至室温析晶，过滤收集固体，得粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，得16.1 g固体，收率91.0%。

实施例3：

将D-酒石酸（39.0 g，0.26 mol）、150 mL甲苯、氢氧化钠（8.8g，0.22mol）加入到带有温度计、机械搅拌和冷凝装置的500 mL四口烧瓶中，加热搅拌溶解，在55℃下滴加草酰氯（12.7 g，0.1 mol），保温反应5 h，降至室温，析出固体，过滤得粗品固体，粗品用乙酸乙酯重结晶，得30.3 g固体，收率85.6%。

实施例4：

将D-酒石酸（18.0 g，0.12mol）、100 mL对二甲苯、麻黄碱（19.8 g，0.12 mol）加入到带有温度计、机械搅拌和冷凝装置的250 mL四口烧瓶中，加热搅拌溶解，在50℃下滴加草酰氯（6.3 g，0.05 mol），保温反应4 h，降至室温析晶，过滤收集固体，得粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，得15.9 g固体，收率89.8%。

酒石酸衍生物拆分盐酸右哌甲酯：

实施例1：

将D-酒石酸衍生物（7.1 g，0.02 mol）、80 mL异丙醇、右哌甲酯（4.7 g，0.02 mol）加入到三口瓶中，升温至80℃溶解，搅拌反应2h，降温析晶，过滤得D型右哌甲酯的酒石酸盐粗品4.8g，滤液回收利用；

将D型右哌甲酯的酒石酸盐粗品（4.8 g，0.008 mol）、30 mL异丙醇，加入到三口瓶中，升温至50℃，滴加稀盐酸，搅拌反应2h，降温后加入30 ml异丙醚搅拌2h，过滤，干燥，得到D型盐酸右哌甲酯1.9 g，收率为40.4%，ee值99.4% 。

实施例2：

将D-酒石酸衍生物（17.7 g，0.05 mol）、200 mL异丙醇、右哌甲酯（11.7 g，0.05 mol）加入到三口瓶中，升温至80℃溶解，搅拌反应3h，降温析晶，过滤得D型右哌甲酯的酒石酸盐粗品 11.9g，滤液回收利用；

将D型右哌甲酯的酒石酸盐粗品（11.9 g，0.02 mol）、100 mL异丙醇，加入到三口瓶中，升温至50℃，滴加稀盐酸，搅拌反应2h，降温后加入100 ml异丙醚搅拌2h，过滤，干燥，得到D型盐酸右哌甲酯4.7 g，收率为40.2%，ee值99.1% 。

上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。