阅读说明：本技术 一种稳定的磷酸钙根管填充剂 (Stable calcium phosphate root canal filler ) 是由 车七石 单玲星 刘少辉 张俊辉 赵澎 于 2019-12-10 设计创作，主要内容包括：本发明属于医用材料领域,涉及一种牙根填充剂,具体涉及一种可稳定保存的根管填充剂及其制备方法。由固相粉末与液相成分组成,其特征在于,包括固相粉末与液相成分,所述固相粉末包括以下质量份的组分：磷酸钙粉末60-90份、β-环糊精10-20份、壳聚糖膨润土10-20份、显影剂20-40份；所述液相成分包括以下质量份的组分：有机溶剂40-120份。本发明制备的牙根填充剂操作简单,样品置于容器中,使用时注射或者填充,无需现场将固相和液相混合,减少操作时间和引入细菌的风险。加入的壳聚糖膨润土、β-环糊精和有机溶剂能够使牙根填充剂密封存放于容器中并在室温下长期稳定保存而固液不分离,牙根填充剂具有良好的流动性,注射性能,填充剂在容器中为稳定的糊剂,填入根管后,由环境中的液体逐渐固化,固化时间大大的缩短,方便患者进食。(The invention belongs to the field of medical materials, and relates to a root filling agent, in particular to a root filling agent capable of being stably stored and a preparation method thereof, wherein the root filling agent consists of solid-phase powder and liquid-phase components, and is characterized by comprising the solid-phase powder and the liquid-phase components, wherein the solid-phase powder comprises, by mass, 60-90 parts of calcium phosphate powder, 10-20 parts of β -cyclodextrin, 10-20 parts of chitosan bentonite and 20-40 parts of a developing agent, and the liquid-phase components comprise, by mass, 40-120 parts of an organic solvent.)

一种稳定的磷酸钙根管填充剂

技术领域

本发明属于医用材料领域，涉及一种牙根填充剂，具体涉及一种可稳定保存的根管填充剂及其制备方法。

背景技术

根管填充是治疗牙髓炎和根尖周炎最常用的方法，根管填充材料是影响根管治疗疗效的重要因素之一。目前临床上使用的根管填充剂主要有固体、糊剂和液体三类。

固体类根管充填材料（如牙胶尖、钛镍合金尖、银尖、塑料尖等）无粘结性，不能与根管内结构粘结，不能进入弯曲根管和侧副根管，无法形成严密的封闭，牙胶尖必须配合根管糊剂使用。糊剂根充材料（如氧化锌丁香油、氢氧化钙、碘仿、树脂类、玻璃离子水门汀类等糊剂）在固化过程中会发生体积收缩，且溶解于水或组织液，与根管壁之间有微小缝隙导致微渗漏，不能完全封闭根尖孔。糊剂虽与牙胶尖一起使用起到一定的改善作用，但难以从根本上解决问题，且临床操作时间长。液体根充材料（如 FR 酚醛树脂）易渗入牙本质小管而导致牙齿变色，影响美观，聚合时对组织有刺激性和细胞毒性。尽管牙胶尖结合糊剂根充材料己成为临床上最常用的根管充填方法，但生物相容性差，若不慎超出根尖外，则形成长期异物刺激，其中有些材料对组织有刺激作用和腐蚀性，甚至引起继承恒牙的釉质发育缺陷等。

磷酸钙骨水泥是一种骨科材料，在生理条件下能自固化得到与人体骨组织相近的固化产物。磷酸钙骨水泥生物相容性好、可根据缺损部位任意塑形。磷酸钙骨水泥水化后转化为羟基磷灰石，能够引导骨生长。其自固化性能和生物相容性明显优于氢氧化钙糊剂，而且还具有潜在的牙本质重建功能。其固化后产物为羟基磷灰石，与人体硬组织的无机成分相似，但是磷酸钙骨水泥具有可降解性，填充后容易被血液或体液冲散，导致材料体积减少，容易使细菌重新进入根管繁殖，从而使炎症复发，治疗失败，并且传统的磷酸钙骨水泥需要医生现场调配，这存在很多缺点：第一、医生现场调配会影响骨水泥的性能；第二、现场调配的工具需要提前进行消毒；第三、医生调配增加了工作时间。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足提供一种磷酸钙根管填充剂，所述填充剂可稳定保存1年以上，固液不容易分离，牙根填充剂植入根尖不会被冲散。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种稳定的磷酸钙根管填充剂，由固相粉末与液相成分组成，其特征在于，包括固相粉末与液相成分，所述固相粉末包括以下质量份的组分：磷酸钙粉末60-90份、β-环糊精10-20份、壳聚糖膨润土10-20份、显影剂20-40份；所述液相成分包括以下质量份的组分：有机溶剂20-90份。

进一步地，所述固相粉末包括以下质量份的组分：80份a-磷酸三钙粉末、15份β-环糊精、15份壳聚糖膨润土和30份显影剂，所述显影剂为碘仿；液相成分中的溶剂为丙三醇，液相成分包括以下质量份的组分：有机溶剂50份。

进一步地，所述壳聚糖膨润土的制备方法如下：

(1)把颗粒度为100～400目的钠基膨润土加入到质量为膨润土10～30 倍的水中搅拌分散0.5～3小时，得到膨润土悬浮液；

(2)把质量为膨润土0.5～3倍的壳聚糖溶于质量浓度为1％的醋酸溶液中，制备壳聚糖质量浓度为2～8％、pH为3～6的壳聚糖溶液；

(3)在50～100℃及搅拌下，把膨润土悬浮液在6～12小时内均匀加入到壳聚糖溶液中，加完后继续反应20～50小时得到反应完成液；

(4)反应完成液经过过滤、洗涤和干燥得到壳聚糖膨润土。

又进一步地，所述壳聚糖膨润土的制备方法如下：

(1)把颗粒度为250目的钠基膨润土加入到质量为膨润土20倍的水中搅拌分散2小时，得到膨润土悬浮液；

(2)把质量为膨润土2倍的壳聚糖溶于质量浓度为1％的醋酸溶液中，制备壳聚糖质量浓度为5％、pH为4.5的壳聚糖溶液；

(3)在80℃及搅拌下，把膨润土悬浮液在8小时内均匀加入到壳聚糖溶液中，加完后继续反应35小时得到反应完成液；

(4)反应完成液经过过滤、洗涤和干燥得到壳聚糖膨润土。

又进一步地，所述固相粉末与液相的质量比为:1:(0.4-0.7)。

又进一步地，所述固相粉末中磷酸钙选自磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸八钙、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、磷酸二氢钙、焦磷酸钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、锶磷灰石、含碳酸磷灰石中的一种或几种。

又进一步地，所述液相组分中，所述有机溶剂为丙三醇或聚乙二醇。

又进一步地，所述固相粉末还包括以下质量份的组分：2-5份抗菌剂，所述抗菌剂选自：甲硝唑、替硝唑、泰能、妥布霉素中的一种或几种，优选地，所述固相粉末还包括以下质量份的组分：4份抗菌剂。

又进一步地，所述显影剂选自：碘仿、硫酸钡、氯化锶、二氧化锆中的至少一种，优选地，所述显影剂为碘仿。

膨润土的性质和层间的交换性阳离子种类有很大关系。根据层间主要交换性阳离子的种类，通常膨润土分为钙膨润土和钠膨润土。

膨润土有吸附性和阳离子交换性能，可用于除去食油的毒素、汽油和煤油的净化、废水处理；由于有很好的吸水膨胀性能以及分散和悬浮及造浆性，因此用于钻井泥浆、阻燃（悬浮灭火）；还可在造纸工业中做填料，可优化涂料的性能如附着力、遮盖力、耐水性、耐洗刷性等

将壳聚糖与膨润土进行阳离子交换，形成壳聚糖膨润土。

β-环糊精广泛应用于分离有机化合物及用于有机合成，也用作医药辅料、食品添加剂等。现在人们将天然环糊精和修饰环糊精与一些不具备生物相容性的药物分子制备成包合物。不但增加了药物的生物相容性，还起到了缓释的作用。

本发明的根管填充剂在无水条件下不发生固化，长期保存不会发生固液分离，原因可能是在固相粉末中加入壳聚糖膨润土与β-环糊精，壳聚糖膨润土、β-环糊精与有机溶剂通过交联反应或者范德华力缠绕作用，包绕磷酸钙粉末，根管填充剂的磷酸钙颗粒不发生沉降，保持体系稳定，固液不发生分离。

磷酸钙固相粉末虽然加入有机溶剂可以延迟固化反应的时间，但是固相粉末中的CPC颗粒会发生沉降导致固液分离，本申请的发明人在尝试了多种方法之后，在固相粉末中加入壳聚糖膨润土与β-环糊精，壳聚糖膨润土、β环糊精与有机溶剂通过交联反应或者范德华力缠绕作用，包绕磷酸钙粉末，改善体系的稳定性。

本发明的根管填充剂4-50℃保存在容器中，根管填充剂可在常温下保存，储存方便，提前调成糊状，糊剂直接注射或填充入牙根，医生使用时无需将固相和液相混合，缩短操作时间，同时降低操作过程中引入细菌的风险。糊剂由于不含有水可置于容器中储存，储存过程中不会发生水化，保存时间可达到1年以上，有利于产品在商业上的推广应用，牙根填充剂挤入牙根管后遇水发生固化反应生成羟基磷灰石。

本发明又提供了根管填充剂的应用，通过填充的方式或者采用注射器进行直接的注射填充。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1）本发明制备的牙根填充剂操作简单，样品置于容器中，使用时注射或者填充，无需现场将固相和液相混合，减少操作时间和引入细菌的风险。

2）加入的壳聚糖膨润土、β-环糊精和有机溶剂能够使牙根填充剂密封存放于容器中并在室温下长期稳定保存而固液不分离，牙根填充剂具有良好的流动性，注射性能，填充剂在容器中为稳定的糊剂，填入根管后，由环境中的液体逐渐固化，固化时间大大的缩短，方便患者进食。

3）本申请的牙根填充剂不含水存放于容器中，加入牙根管后遇水固化，能够抵抗体液的冲洗，在填充初期不溃散，可以保证填充材料与根管紧密结合，防止空隙的产生。

具体实施方式

为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。

250目钠基膨润土（昌泰膨润土有限公司）

实施例1

壳聚糖膨润土的制备：

(1)把颗粒度为250目的钠基膨润土加入到质量为膨润土20倍的水中搅拌分散2小时，得到膨润土悬浮液；

(2)把质量为膨润土2倍的壳聚糖溶于质量浓度为1％的醋酸溶液 中，制备壳聚糖质量浓度为5％、pH为4.5的壳聚糖溶液；

(3)在80℃及搅拌下，把膨润土悬浮液在8小时内均匀加入到壳聚糖溶液中，加完后继续反应35小时得到反应完成液；

(4)反应完成液经过过滤、洗涤和干燥得到壳聚糖膨润土。

实施例2

本发明所述磷酸钙根管填充剂的一种实施例，本实施例所述根管填充剂包含固相粉末和液相成分；

所述固相粉末包括以下质量份的组分：a-磷酸三钙粉末60份、β-环糊精10份、壳聚糖膨润土10份、碘仿20份；所述液相成分包括以下质量份的组分：甘油40份。

实施例3

本发明所述磷酸钙根管填充剂的一种实施例，本实施例所述根管填充剂包含固相粉末和液相成分；

所述固相粉末包括以下质量份的组分：a-磷酸三钙粉末75份、β-环糊精15份、壳聚糖膨润土15份、碘仿30份；所述液相成分包括以下质量份的组分：甘油80份。

实施例4

本发明所述磷酸钙根管填充剂的一种实施例，本实施例所述根管填充剂包含固相粉末和液相成分；

所述固相粉末包括以下质量份的组分：a-磷酸三钙粉末90份、β-环糊精20份、壳聚糖膨润土20份、碘仿40份；所述液相成分包括以下质量份的组分：甘油119份。

对比例1

一种磷酸钙根管填充剂，包含固相粉末和液相成分；

所述固相粉末包括以下质量份的组分：a-磷酸三钙粉末75份、β-环糊精30份、碘仿30份；所述液相成分包括以下质量份的组分：甘油80份。

本对比例与实施例3大致相同，不同之处在于不含壳聚糖膨润土。

对比例2

一种磷酸钙根管填充剂，包含固相粉末和液相成分；

所述固相粉末包括以下质量份的组分：a-磷酸三钙粉末75份、壳聚糖膨润土30份、碘仿30份；所述液相成分包括以下质量份的组分：甘油35份。

本对比例与实施例3大致相同，不同之处在于不含β-环糊精。

对比例3

一种磷酸钙根管填充剂，包含固相粉末和液相成分；

所述固相粉末包括以下质量份的组分：a-磷酸三钙粉末75份、碘仿30份；所述液相成分包括以下质量份的组分：甘油35份。

本对比例与实施例3大致相同，不同之处在于不含有β-环糊精、壳聚糖膨润土。

对比例4

一种磷酸钙根管填充剂，包含固相粉末和液相成分；

所述固相粉末包括以下质量份的组分：a-磷酸三钙粉末75份、β-环糊精15份、膨润土15份、碘仿30份；所述液相成分包括以下质量份的组分：甘油35份。

本对比例与实施例3大致相同，不同之处在于用膨润土替换壳聚糖膨润土。

对实施例2-4，对比例1-4制备的填充剂进行以下性能测试。

1、流动性

按照中华人民共和国医药行业标准YY0717-2009中的7.2试验进行，使用带刻度的注射器输送0.05ml填充剂，将其置于一片玻璃板的中心，调和结束后180s，将第二块玻璃板放于填充剂顶部正中，随后放上重物块，使施加的总质量为120g。10min取下重物块并且测量填充剂的最大和最小直径。

结果见表1，实施例2-4中的产品有良好的流动性，实施例2-4样品的流动性测试试验的圆盘直径最大直径为26mm，最小直径为24mm，加入增稠剂可以显著提高流动性，符合iso6876的规定，样品的直径都大于20mm。填充剂能够到达根管尖端，因此采用实施例2-4的填充剂填充牙齿时，无需使用牙胶尖，可以避免牙胶尖根充材料超出根尖外，形成异物刺激。

2、固化时间

按照中华人民共和国医药行业标准YY0717-2009中的7.4试验进行，将不锈钢模具放置在平玻璃片上，将调和好的封闭材料充满不锈钢模具，调和结束后120s后，将实施例2-4，对比例1-4的材料放置在恒温恒湿箱中的金属块上，再将金属块置于SBF体液中，每隔60s轻轻地将针入度计的压头垂直放于封闭材料水平面上，重复上述操作直至肉眼观察不到压痕出现，记录为固化时间。

结果见表1，加入壳聚糖膨润土不影响固化时间，由于医生操作牙根填充材料需要时间，因此固化时间不宜过快，考虑到工作时间在30min内，固化时间应当超出30min，同时固化时间太长则会影响患者的进食。

3、固化后尺寸变化

按照中华人民共和国医药行业标准YY0717-2009中的7.6试验进行，将模具放于覆有聚乙烯薄膜的玻璃片上，分别将实施例2-4，对比例1-4中固相粉末与液相调和，将调和材料稍微超充于模具中。将覆有聚乙烯薄膜的另一块玻璃片放于填充剂的顶部。将模具连同玻璃片一起固定在C形夹上。从调和开始后5min，将材料和C型夹一同放入SBF体液3h后取出。将模具在P600的湿砂纸上往复摩擦，使试样两端磨平，从模具中取出试样，测量试样的高度，再将其贮存在37℃的蒸馏水中30d，再次测量试样高度。计算试样长度的变化和原长的百分比，结果见表1，本发明实施例中的样品尺寸保持不变。

表1

4、溶解率

按照中华人民共和国医药行业标准YY0717-2009中的7.7试验进行，将模具放在玻璃板上，分别实施例2-4，对比例1-4中的固相粉末与液相调和，将调和物稍超填于模具中。在填充剂顶部盖上覆有聚乙烯薄膜的玻璃板。将上述材料放在恒温恒湿箱中24h，从模具中取出试样，仔细修整毛边后测量其质量。

将7个试样放入浅盘中，样品之间不能相互接触和干扰。加入50ml水，盖上盘盖并将其放入恒温恒湿箱中24h，之后取出试样，用2ml-3ml的清水在浅盘内清洗试样，检查盘内清洗物，若出现颗粒状物，表明材料分解。取出样品，蒸发掉浅盘内的水，水不要沸腾，之后再110℃烤箱中烤干浅盘至浅盘恒重。每次称重前将浅盘在干燥器中冷却至室温。计算最终浅盘的质量与初始浅盘质量的差值，溶解率=最终浅盘的质量与初始浅盘质量的差值/试样的初始质量。结果见表2。

5、抗压强度

抗压强度根据iso 9917:1991中的经典力学进行测定。

结果见表2。

表2

由表2可知，实施例2的溶解率最低，实施例2-4固相粉末中加入壳聚糖膨润土、β-环糊精可降低降解率。实施例2-4加入的膨润土可显著提高牙根填充剂的抗压强度

6、X射线阻射性

按照中华人民共和国医药行业标准YY0717-2009中的7.8试验进行，YY0717-2009规定了封闭材料的X射线阻射性不低于3mm厚铝板的等效阻射性。将实施例2-4调和好的填充剂填入模具，将模具顶部和底部盖上盖板，使填充剂成型达到1mm厚。将模具放在牙科X射线咬牙合片中央，旁边放上楔状阶梯铝板，再在楔状阶梯铝板下放置一个同样的盖板。使用65kV的X射线，在距胶片大约300mm的距离处，对试样、楔状阶梯铝板和胶片进行照射，照射时间以能使1mm厚铝楔，及其下方盖板下的胶片的光密度值在0.5-2.5之间为宜。在胶片显影、定影和干燥后，用光密度计对试样和楔状阶梯铝板影像的光密度进行比较。试样的X射线阻射性，以等效铝板厚度的毫米数表述。结果显示实施例2-4调和好的填充剂阻射性相当于7.1mm厚的铝板，可以满足临床使用。

7、储存时间：

将实施24-，对比例1-4的样品置于密封容器中，室温下保存30天，2月，6月，12月，观察样品的物相。实施例2-4产品保存12个月产品性能与刚配制一样，对比例1-4产品放置2月以上会导致固液分离。

表3

组别	30天	2月	6月	12月
					实施例2	产品不固化，流动性，可操作时间与现配产品一致	产品不固化，流动性，可操作时间与现配产品一致	产品不固化，流动性，可操作时间与现配产品一致	产品不固化，流动性，可操作时间与现配产品一致
实施例3	产品不固化，流动性，可操作时间与现配产品一致	产品不固化，流动性，可操作时间与现配产品一致	产品不固化，流动性，可操作时间与现配产品一致	产品不固化，流动性，可操作时间与现配产品一致
					实施例4	产品不固化，流动性，可操作时间与现配产品一致	产品不固化，流动性，可操作时间与现配产品一致	产品不固化，流动性，可操作时间与现配产品一致	产品不固化，流动性，可操作时间与现配产品一致
对比例1	产品不固化，流动性，可操作时间与现配产品一致	产品不固化，固液分离	产品不固化，固液分离	产品不固化，固液分离
					对比例2	产品不固化，流动性，可操作时间与现配产品一致	产品不固化，固液分离	产品不固化，固液分离	产品不固化，固液分离
对比例3	产品不固化，流动性，可操作时间与现配产品一致	产品不固化，固液分离	产品不固化，固液分离	产品不固化，固液分离
					对比例4	产品不固化，流动性，可操作时间与现配产品一致	产品不固化，固液分离	产品不固化，固液分离	产品不固化，固液分离

综上所述，本发明制备的牙根填充剂操作简单，加入的壳聚糖膨润土、β-环糊精能够使牙根填充剂置于体液中不会被冲散，本发明制备的根管填充剂具有良好的流动性，注射性能，固液不分离，填充剂在容器中为稳定的糊剂，填入根管后，由环境中的液体逐渐固化，固化时间大大的缩短，患者填充2个小时后即可进食。

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。