阅读说明：本技术 一种近红外染料的制备方法 (Preparation method of near-infrared dye ) 是由 汪涛 曹雪 张云然 乔子原 秦海芳 周海平 于 2019-12-16 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种近红外染料的制备方法,本发明首先以戊二烯醛缩二苯胺盐酸盐(Ⅱ)经乙酰化反应制备N-苯基-N-(1e,3e,5e)-5(苯基亚胺)戊-1,3-二烯基-1-基)乙酰胺(Ⅲ)；其次,以1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚(Ⅳ)和3-溴丙酸、碘化钾经取代反应制备3-(2-羧基-乙基)-1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚碘化盐(Ⅴ)；最后,将化合物Ⅲ和化合物Ⅴ在微波辅助条件下进行缩合反应制备Cypate(Ⅰ)。该方法生产的Cypate的产率可达80％以上,产品纯度好且质量稳定,且该制备方法具有操作简便、效率高和环境友好等优点,为Cypate的大规模生产和普及应用奠定了基础。(The invention discloses a preparation method of near-infrared dye, which comprises the steps of firstly preparing N-phenyl-N- (1e,3e, 5e) -5 (phenylimine) penta-1, 3-dienyl-1-yl) acetamide (III) by carrying out acetylation reaction on glutaral-dehyde anilide hydrochloride (II); secondly, preparing 3- (2-carboxyl-ethyl) -1,1, 2-trimethyl-1H-benzo [ e ] indole iodide (V) by using 1,1, 2-trimethyl-1H-benzo [ e ] Indole (IV), 3-bromopropionic acid and potassium iodide through substitution reaction; and finally, carrying out condensation reaction on the compound III and the compound V under the microwave-assisted condition to prepare the Cypate (I). The yield of the Cypate produced by the method can reach more than 80%, the product has good purity and stable quality, and the preparation method has the advantages of simple and convenient operation, high efficiency, environmental protection and the like, and lays a foundation for the large-scale production, popularization and application of the Cypate.)

一种近红外染料的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种近红外染料的制备方法，该近红外染料的英文名称为Cypate、化学名称为3-(2-羧基乙基)-2-{(1E,3E,5E,7E)-7-[3-(2-羧基乙基)-1,1-二乙基-1,3-二氢-2H-2-苯并[e]吲哚]1-1,3,5-庚三烯基}-1,1-二甲基-1H-2H-3-苯并[e]吲哚。

背景技术

肿瘤光热治疗是近年来被广泛研究的一种新型肿瘤治疗技术，光热试剂在特定波长光的照射下，产生局部高温，引起病灶肿瘤细胞凋亡或坏死，具有治疗时间短、疗效明显、对人体毒副作用小等特点。Cypate是一种新型近红外染料，为吲哚菁绿(ICG)的衍生物，与ICG相比，具有结构稳定，肝毒性低，细胞毒性小，量子产率和光热转换效率高等优势，可广泛应用于脂质体、胶束、介孔硅纳米粒等纳米靶向递药系统进行肿瘤光热治疗。

Cypate的化学名为3-(2-羧基乙基)-2-{(1E,3E,5E,7E)-7-[3-(2-羧基乙基)-1,1-二乙基-1,3-二氢-2H-2-苯并[e]吲哚]1-1,3,5-庚三烯基}-1,1-二甲基-1H-2H-3-苯并[e]吲哚，其分子结构式为式1：

现有文献(J.Am.Chem.Soc.2003,125,26,7766-7767)报道了Cypate的合成方法，具体为：由戊二烯醛缩二苯胺盐酸盐(Ⅱ)在乙酸酐的作用下合成N-苯基-N-(1e，3e，5e)-5(苯基亚胺)戊-1,3-二烯基-1-基)乙酰胺(Ⅲ)；由1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚(Ⅳ)与3-溴丙酸反应得到3-(2-羧基-乙基)-1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚溴化盐(Ⅴ)；最后由(Ⅲ)和(Ⅴ)缩合反应得到3-(2-羧基乙基)-2-{(1E,3E,5E,7E)-7-[3-(2-羧基乙基)-1,1-二乙基-1,3-二氢-2H-2-苯并[e]吲哚]1-1,3,5-庚三烯基}-1,1-二甲基-1H-2H-3-苯并[e]吲哚(Ⅰ)，具体合成路线参见式2：

该合成方法存在一定的缺陷：(1)中间体(Ⅲ)的合成过程需要用到乙酸酐，乙酸酐为易制毒化学品，采购和管理严格且繁琐，反应过程中生成副产物乙酸，导致目标产品分离提纯相对困难，且乙酸酐反应不完全；(2)(Ⅲ)和(Ⅴ)的缩合反应不完全，反应收率仅为61％，且目标产品纯度不高。

综上所述，目前Cypate的合成技术存在产率不高、纯度低和操作繁琐的缺陷，从而严重影响Cypate的生产规模和普及应用。因此，开发新的制备方法以提高Cypate的纯度和合成效率，是急需解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种近红外染料的制备方法，该方法生产的Cypate(化合物Ⅰ)的产率可达80％以上，产品纯度好且质量稳定，且该制备方法具有操作简便、效率高和环境友好等优点，为Cypate的大规模生产和普及应用奠定了基础。

为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种近红外染料的制备方法，该近红外染料的化学名称为3-(2-羧基乙基)-2-{(1E,3E,5E,7E)-7-[3-(2-羧基乙基)-1,1-二乙基-1,3-二氢-2H-2-苯并[e]吲哚]1-1,3,5-庚三烯基}-1,1-二甲基-1H-2H-3-苯并[e]吲哚，包括如下步骤：

S1：合成N-苯基-N-(1e，3e，5e)-5(苯基亚胺)戊-1,3-二烯基-1-基)乙酰胺(Ⅲ)，将戊二烯醛缩二苯胺盐酸盐(Ⅱ)经乙酰化反应制备N-苯基-N-(1e，3e，5e)-5(苯基亚胺)戊-1,3-二烯基-1-基)乙酰胺(Ⅲ)；

S2：合成3-(2-羧基-乙基)-1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚碘化盐(Ⅴ)，将1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚(Ⅳ)和3-溴丙酸、碘化钾经取代反应制备3-(2-羧基-乙基)-1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚碘化盐(Ⅴ)；

S3：合成3-(2-羧基乙基)-2-{(1E,3E,5E,7E)-7-[3-(2-羧基乙基)-1,1-二乙基-1,3-二氢-2H-2-苯并[e]吲哚]1-1,3,5-庚三烯基}-1,1-二甲基-1H-2H-3-苯并[e]吲哚(Ⅰ)，将步骤S1制备的化合物Ⅲ和步骤S2制备的化合物Ⅴ在微波辅助条件下进行缩合反应制备3-(2-羧基乙基)-2-{(1E,3E,5E,7E)-7-[3-(2-羧基乙基)-1,1-二乙基-1,3-二氢-2H-2-苯并[e]吲哚]1-1,3,5-庚三烯基}-1,1-二甲基-1H-2H-3-苯并[e]吲哚(Ⅰ)。

优选的技术方案是，所述步骤S3中缩合反应在溶剂中进行；所述溶剂为乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种；或者，所述溶剂为乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种与水的混合液。

进一步优选的技术方案还有，所述步骤S3中溶剂为乙腈与水的混合液，乙腈与水的体积比为19∶1。

优选的技术方案还有，所述步骤S3中缩合反应温度为40～80℃，反应时间为15～30min。

进一步优选的技术方案还有，所述步骤S3中缩合反应温度为70℃，反应时间为20min。

优选的技术方案还有，所述步骤S3中化合物Ⅲ和化合物Ⅴ的摩尔比为1∶1～1.5。

进一步优选的技术方案还有，所述步骤S3中化合物Ⅲ和化合物Ⅴ的摩尔比为1∶1.1。

本发明的优点和有益效果在于：

本发明方法制备的3-(2-羧基乙基)-2-{(1E,3E,5E,7E)-7-[3-(2-羧基乙基)-1,1-二乙基-1,3-二氢-2H-2-苯并[e]吲哚]1-1,3,5-庚三烯基}-1,1-二甲基-1H-2H-3-苯并[e]吲哚(Ⅰ)的缩合反应收率可达80％以上，且产品纯度更好，为3-(2-羧基乙基)-2-{(1E,3E,5E,7E)-7-[3-(2-羧基乙基)-1,1-二乙基-1,3-二氢-2H-2-苯并[e]吲哚]1-1,3,5-庚三烯基}-1,1-二甲基-1H-2H-3-苯并[e]吲哚(Ⅰ)的大规模生产和普及应用奠定了基础。

附图说明

图1是本发明一种近红外染料(化合物Ⅰ)的合成路线；

图2是实施例1中制备的一种近红外染料(化合物Ⅰ)的核磁图谱。

具体实施方式

下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

如图1所示，实施例1～2按照本发明制备方法来合成3-(2-羧基乙基)-2-{(1E,3E,5E,7E)-7-[3-(2-羧基乙基)-1,1-二乙基-1,3-二氢-2H-2-苯并[e]吲哚]1-1,3,5-庚三烯基}-1,1-二甲基-1H-2H-3-苯并[e]吲哚(Ⅰ)。

实施例1

S1：合成N-苯基-N-(1e，3e，5e)-5(苯基亚胺)戊-1,3-二烯基-1-基)乙酰胺(Ⅲ)，将戊二烯醛缩二苯胺盐酸盐(Ⅱ)(2.9g，10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.7g，21mmol)置于反应瓶中，加入25mL二氯甲烷搅拌均匀，并冷却至0～5℃；向反应瓶中滴加乙酰氯(0.86g，11mmol)与5mL二氯甲烷的混合液；然后升至室温搅拌0.5h，并利用薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；向反应瓶中加水20mL搅拌均匀，分离出有机层，将有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物(化合物Ⅲ)2.84g，收率95.9％；

S2：合成3-(2-羧基-乙基)-1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚碘化盐(Ⅴ)，将1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚(Ⅳ)(4.2g，20mmol)、3-溴丙酸(6.1g，40mmol)和碘化钾(6.7g，40mmol)加入盛有30mL邻二氯苯的反应瓶中；加热至110℃温度条件下反应16小时；冷却至室温，加入甲基叔丁基醚20mL，析出固体，过滤，滤饼以甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥，得到7.6g棕色固体(化合物Ⅴ)，收率92.5％；

S3：合成3-(2-羧基乙基)-2-{(1E,3E,5E,7E)-7-[3-(2-羧基乙基)-1,1-二乙基-1,3-二氢-2H-2-苯并[e]吲哚]1-1,3,5-庚三烯基}-1,1-二甲基-1H-2H-3-苯并[e]吲哚(Ⅰ)，将化合物Ⅳ(1.2g，3.0mmol)和乙酸钠(0.45g，5.5mmol)加入盛有10mL乙腈/水的混合液(乙腈和水的体积比为19∶1)的反应瓶中；缓慢加入含有化合物Ⅲ(0.78g，2.7mmol)的5mL乙腈稀释溶液；采用微波功率300W，70℃温度条件下反应20min，浓缩；依次用乙酸乙酯洗涤、5％盐酸洗涤，并用乙腈/水混合液(乙腈和水的体积比为3∶7)重结晶，真空干燥得到深墨绿色固体(化合物Ⅰ，Cypate)1.53g，产率为91.3％。

化合物Ⅰ的核磁图谱参见图2，核磁数据如下：

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,2H,J＝7.5),8.00-8.03(m,4H),7.91-7.95(m,2H),7.70(d,3H,J＝7.0),7.61-7.63(m,2H),7.46-7.48(m,2H),6.42-6.55(m,4H),4.40(s,4H),2.64(t,2H,J＝6.5),1.86(s,12H)。

该化合物Ⅰ的核磁氢谱数据与文献报道一致，且化合物Ⅰ的纯度好。

实施例2

实施例2与实施例1的区别在于，步骤S3：合成3-(2-羧基乙基)-2-{(1E,3E,5E,7E)-7-[3-(2-羧基乙基)-1,1-二乙基-1,3-二氢-2H-2-苯并[e]吲哚]1-1,3,5-庚三烯基}-1,1-二甲基-1H-2H-3-苯并[e]吲哚(Ⅰ)，将化合物Ⅳ(1.0g，2.4mmol)和乙酸钠(0.37g，4.5mmol)加入盛有10mL甲醇的反应瓶中；缓慢加入含有化合物Ⅲ(0.64g，2.2mmol)的5mL甲醇稀释溶液；采用微波功率300W，70℃温度条件下反应20min，浓缩；依次用乙酸乙酯洗涤、5％盐酸洗涤，并用乙腈/水混合液(乙腈和水的体积比为3∶7)重结晶，得到深墨绿色固体(化合物Ⅰ)1.1g，产率为80.2％。化合物Ⅰ的核磁数据与实施例1中化合物Ⅰ的核磁数据一致。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。