阅读说明：本技术 肠溶性硬质胶囊 (Enteric hard capsule ) 是由 大崎芳朗 麻生慎 臼井利光 本田护 于 2018-07-11 设计创作，主要内容包括：本发明的课题在于提供一种可通过冷凝胶法成型且包含具有肠溶性特性的硬质胶囊包衣的硬质胶囊。本发明提供一种肠溶性硬质胶囊,上述肠溶性硬质胶囊包含包衣,该包衣包含第1成分和第2成分,且进一步包含第3成分、第4成分和第5成分中的至少1种成分,其中,第1成分为非离子性水溶性纤维素化合物,上述非离子性水溶性纤维素化合物的粘度值为100mPa·s～100000mPa·s的范围,第2成分为肠溶性甲基丙烯酸共聚物,第3成分为肠溶性纤维素化合物,以及第4成分为水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物,第5成分为选自聚乙烯醇、增塑剂和表面活性剂的至少1种。(The invention provides a hard capsule which can be formed by a cold gel method and comprises a hard capsule coating with enteric solubility. The present invention provides an enteric hard capsule comprising a coating containing a1 st component and a2 nd component and further containing at least 1 component selected from a 3 rd component, a 4th component and a5 th component, wherein the 1 st component is a nonionic water-soluble cellulose compound having a viscosity value in the range of 100mPa · s to 100000mPa · s, the 2 nd component is an enteric methacrylic acid copolymer, the 3 rd component is an enteric cellulose compound, the 4th component is a water-insoluble alkyl (meth) acrylate copolymer, and the 5 th component is at least 1 selected from polyvinyl alcohol, a plasticizer and a surfactant.)

肠溶性硬质胶囊

技术领域

本说明书公开肠溶性硬质胶囊、肠溶性硬质胶囊制备液、肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法及肠溶性硬质胶囊的制备方法。

背景技术

“肠溶性”是指口服给药的制剂的剂型之一，一般是指在胃内不易溶解的制剂方面的特性。此外，上述制剂具有转移至肠后容易溶解的特性。肠溶性制剂在强酸性环境下的胃内不会释放药物活性成分，该制剂移动至肠内后则会释放药物活性成分。因此，肠溶性制剂的主要出于以下目的而使用，保护药物活性成分免受胃酸或胃内酶的侵害，利用制剂从胃移动至小肠的时间而持续释放药物活性成分。

在医药制剂领域，“肠溶性”在日本(第17版药典，6.10溶出试验法，4.3肠溶制剂项)、美国(US Pharmacopeia Monograph<711>Dissolution 7,Delayed-Release DosageForms项)、欧洲(European Pharmacopeia,2.9.3,Delayed-release dosage forms项)的药典中几乎被相同地定义。特别是在要求一定水平的耐酸性方面，日本、欧洲和美国是一致的，其中，上述水平是指在37℃、酸性(约pH1.2，盐酸稀释液)环境下2小时实质上不溶。另一方面，肠内的溶出特性没有向特别的时间上的规定。根据释放目标部位为小肠、结肠、大肠，或者药物释放特性为快速释放性或缓释性等，所要求的溶出特性各种各样。

在制剂剂型为片剂的情况下，通过利用所谓的肠溶性聚合物对片剂进行涂覆，可制备满足上述要求的“肠溶性”制剂(非专利文献1，第9章和第10章)。

另外，在制剂剂型为硬质胶囊的情况下，以往进行如下方法，通过对填充有内容物的硬质胶囊施以与片剂相同的肠溶性聚合物的涂层的方法(涂覆法)制备肠溶性硬质胶囊制剂；有时通过浸渍法对从浸渍针脱模前的非肠溶空胶囊施以肠溶涂层(专利文献1～6、非专利文献2和3)。

此外，尝试将硬质胶囊包衣本身制成肠溶性。作为这种现有技术，完成了以下技术内容。

(1)使用结冷胶(Gellan Gum)这样的可赋予耐酸性的凝胶化剂代替耐酸性肠溶性聚合物或将结冷胶这样的可赋予耐酸性的凝胶化剂与耐酸性肠溶性聚合物并用，从而改善凝胶化性、包衣性能，并保持耐酸性(专利文献7～10)；

(2)使用溶剂基质的浸渍溶液代替水基质的溶液(专利文献11)；

(3)以水不溶性的耐酸性肠溶聚合物为主成分，部分使用以往的水溶性且包衣形成能力高的明胶、水溶性纤维素等聚合物(专利文献12，13)；

(4)为了得到包含水不溶性的肠溶性聚合物的水溶性衍生物，将肠溶性聚合物几乎全部的酸性基团(特别是羧基)盐化(salifying)，或者，利用碱性中和剂将非盐化聚合物至少部分中和并溶解于水，或者，利用非盐化的乳液分散液(专利文献12～20)；以及

(5)使用注塑成型等不需要聚合物溶解化的替代技术(专利文献21～25，非专利文献4)等。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：美国专利第2196768号说明书

专利文献2：美国专利第630966号说明书

专利文献3：美国专利第7094425号说明书

专利文献4：美国专利第3927195号说明书

专利文献4：日本特开2003-325642

专利文献6：日本特表2013-500293号公报

专利文献7：日本特开2006-16372号公报

专利文献8：日本特开2010-202550号公报

专利文献9：日本特开2009-196961号公报

专利文献10：国际公开第2011/036601号

专利文献11：美国专利第4365060号说明书

专利文献12：美国专利第3826666号说明书

专利文献13：美国专利第4138013号说明书

专利文献14：美国专利第2718667号说明书

专利文献15：日本特开2013-504565号公报

专利文献16：日本特表2013-540149号公报

专利文献17：日本特表2015-518005号公报

专利文献18：日本特表2013-540806号公报

专利文献19：日本特表2015-515962号公报

专利文献20：日本特开昭55-136061号公报

专利文献21：日本特开昭47-3547号公报

专利文献22：日本特开昭53-52619号公报

专利文献23：日本特表2006-52819号公报

专利文献24：日本特表2011-503048号公报

专利文献25：日本特表2004-522746号公报

非专利文献

非专利文献1：Aqueous Polymeric Coating For Pharmaceutical DosageForms,4th edition,CRC Press,2017,Chapter 4、Chapter 9、Chapter 10(Table 10.5)

非专利文献2：International Journal of Pharmaceutics；231(2002),p.83-95

非专利文献3：Drug Dev.Ind.Pharm.；27(2011)p.1131-1140

非专利文献4：International Journal of Pharmaceutics；440(2013),p.264-272

非专利文献5：2008年三重县工业研究所研究报告No.33(2009),p.59-64

非专利文献6：Drug Targeting Technology,CRC press,2001、PartI-l(pp.l-29)

发明内容

发明所要解决的问题

然而，通常，利用涂覆法的肠溶性硬质胶囊制剂的制备，在涂覆表面之前，需要填充内容物并将盖部(cap)与主体(body)嵌合，再将嵌合部密封，因此，制备工艺复杂。另外，制备工艺复杂导致的作业负担，并非由硬质胶囊的制造者承担，而是由填充内容物的制造方来承担。这便会损害作为制剂型态的硬质胶囊的便利性。在预先对空胶囊进行涂覆的情况下，胶囊包衣与涂覆包衣分别需要干燥时间，或者，为了提高胶囊包衣与涂覆包衣的密合性，还需要底涂层，从而导致胶囊制造工序本身变得复杂。

鉴于上述情况，期待硬质胶囊的包衣本身为肠溶性。

硬质胶囊通常在浸渍(dipping)法中制备。具体而言，浸渍法是将胶囊包衣聚合物材料溶解而制成水溶液，并将成型针(通常为不锈钢制成型针)浸渍于该聚合物水溶液，将该成型针从浸渍液中提起，将成型针倒转，然后使附着于成型针表面的上述聚合物水溶液干燥，从而形成厚度100μm左右的包衣。接着，将干燥的胶囊包衣从成型针上取下，切成预设长度之后，填充内容物，并组装盖部与主体，在硬质胶囊的表面印字，并对硬质胶囊进行包装。

另外，在浸渍法中，为了得到该浸渍用水性制备液，优选硬质胶囊包衣的主成分即聚合物为水溶性，或者大部分为水溶液，或者一部分形成含有非常微细的胶体或固体粒子的分散液。另外，优选具有冷凝胶化或热凝胶化性能，即，在将浸渍于制备液的成型针提起时，伴随温度的急剧升高或下降，聚合物凝胶化而使粘度急剧增加的性质。此外，要求浸渍用制备液能够抑制成型针提起之后不久的液体滴落，且通过基于后续的水分蒸发的固体成分的干燥固化，最终形成作为硬质胶囊具有充分的硬质和韧性的包衣。

然而，通常的涂覆用肠溶性聚合物(肠溶性基质)的物性并不适于基于浸渍法的硬质胶囊的制备。作为片剂的涂覆用途而市售的肠溶性聚合物，虽然能够在片剂的固体物表面发挥作为包衣的功能，但不具有可作为包衣单体而自行支撑的包衣形成特性和强度。因此，即使利用肠溶性聚合物形成包衣，该包衣也无法单独作为硬质胶囊而利用。

此外，现有技术包含以下问题。

上述(1)的现有技术虽可改善硬质胶囊包衣的成型性，但耐酸性不足。此外，在使用凝胶化剂使聚合物凝胶化的情况下，特别是在需要作为凝胶化助剂的阳离子的冷凝胶法中，存在以下问题，因包含聚合物的水溶液的pH、或阳离子与肠溶性聚物的离子基团的相互作用而损害聚合物水溶液或分散液的稳定性、凝胶化剂的冷凝胶化性能。

其次，在上述(2)的现有技术中，需要应对制备过程中挥发的有机溶剂等引起的作业环境污染、火灾***的策略，而且需要回收废弃溶剂。此外，存在在最终产品中溶剂可能残留的问题。

上述(3)的现有技术，在使用明胶作为水溶性聚合物或冷凝胶化剂的情况下，与耐酸性肠溶性聚合物的相溶性不足而使胶囊包衣产生混浊的情形变多。此外，作为动物性蛋白的明胶存在疯牛病污染的危险性。

其次，上述(4)的现有技术，为了得到浸渍用制备液，将肠溶性聚合物的酸性基团盐化，或将肠溶性聚合物几乎完全中和(或者盐化)。然而，这些处理会对成型的硬质胶囊包衣本身赋予不利的水敏感性。此外，存在因包含聚合物的水溶液的pH、或阳离子与肠溶性聚合物的离子基的相互作用而损害聚合物水溶液或分散液的稳定性、凝胶化剂的冷凝胶化性能的问题。另外，由于含有过量的中和剂(例如碱剂)，因此，如果在高温的苛刻条件下保存将施加了上述处理的肠溶性聚合物作为主成分的硬质胶囊，则有可能产生中和剂成分会从胶囊中缓缓地脱离，即所谓的盐析(salting out)，且外观上产生黄变。

在将肠溶性聚合物未完全中和溶解而作为微细分散液使用的情况下，特别是在仅使用肠溶性纤维素化合物作为肠溶性聚合物的情况下，为了使其粒径充分微细化，需要将过半数的羧基中和，从而存在包衣中的残留盐的量可达到1～10质量％的高浓度的课题。此外，在仅使用肠溶性纤维素化合物作为肠溶性聚合物的情况下，利用其的热凝胶特性的情形多，并不知晓适用于基于冷凝胶法的成型的浸渍用制备液。

其次，在上述(5)的现有技术中，原本就不能使用基于浸渍法的常见制造装置。而且，在注塑成型中由于利用聚合物的热塑性而使胶囊成型，因此，担心在成型过程中100℃左右的加热处理导致的聚合物本身的热变性。另外，在注塑成型中，在加热下成型为胶囊的形状之后，冷却至室温时，包衣会承受因热收缩而产生的过大应力，担心在成型后的胶囊上产生裂纹。此外，目前通常流通的硬质胶囊的包衣为100μm左右的厚度，通过胶囊填充机填充有内容物。对此，在注塑成型中，需要在包衣中混入牺牲耐酸性程度的增塑剂来防止裂纹；或制成厚度为数百μm左右的包衣而保持机械强度等对策。因此，大量的添加剂与内容药物的相互作用可能成为问题。另外，由于通过注塑成型而成型的硬质胶囊的包衣与流通的硬质胶囊相比不得不使被摸变厚，因此，维持与通常使用的胶囊填充机的兼容性的肠溶性硬质胶囊的制备是困难的。

本发明的课题在于提供一种可通过冷凝胶法成型且含有具有肠溶性特性的硬质胶囊包衣的硬质胶囊。

用于解决问题的技术方案

本发明人反复进行了深入研究，结果发现一种硬质胶囊，其含有包衣，上述被摸包含粘度值为100mPa·s～100000mPa·s的范围的非离子性水溶性纤维素化合物和肠溶性甲基丙烯酸共聚物，且包含肠溶性纤维素化合物、水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物，以及选自由聚乙烯醇共聚物、增塑剂和表面活性剂中的至少一种成分，上述硬质胶囊具有肠溶性特性。此外发现包含上述成分的肠溶性硬质胶囊制备液可通过冷凝胶法制备硬质胶囊。

本发明是基于上述见解而完成的发明，其包含以下方式。

方案1.一种肠溶性硬质胶囊，上述肠溶性硬质胶囊包含包衣，上述包衣包含第1成分和第2成分，且进一步包含第3成分、第4成分和第5成分中的至少一种成分，其中，

第1成分为非离子性水溶性纤维素化合物，上述非离子性水溶性纤维素化合物的粘度值为100mPa·s～100000mPa·s的范围，

第2成分为肠溶性甲基丙烯酸共聚物，

第3成分为肠溶性纤维素化合物，

第4成分为水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物，以及

第5成分为选自聚乙烯醇、增塑剂和表面活性剂中的至少一种。

方案2.根据方案1记载的肠溶性硬质胶囊，其中，

上述非离子性水溶性纤维素化合物为选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和羟丙基纤维素中的至少一种。

方案3.根据方案1或2记载的肠溶性硬质胶囊，其中，

上述肠溶性甲基丙烯酸共聚物为选自甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯以及丙烯酸甲酯的共聚物、或甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物中的至少一种。

方案4.根据方案1～3中任一项记载的肠溶性硬质胶囊，其中，

上述肠溶性甲基丙烯酸共聚物为由40～60质量％的甲基丙烯酸与60～40质量％的丙烯酸乙酯构成的共聚物。

方案5.根据方案1～4中任一项记载的肠溶性硬质胶囊，其中，

上述肠溶性纤维素化合物为选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种。

方案6.根据方案1～5中任一项记载的肠溶性硬质胶囊，其中，

上述(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物为甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物。

方案7.根据方案1～6中任一项记载的肠溶性硬质胶囊，其中，

将述包衣所包含的第1成分、第2成分、第3成分、第4成分和第5成分的质量合计设为100质量％，将第1成分的比例设为α质量％，将第2成分的比例设为β质量％，将第3成分的比例设为γ质量％，将第4成分的比例设为σ％，以及将第5成分的比例设为φ时，5≤(β+γ+σ)/(α+β+γ+σ+φ)≤0.9,且0.4≤(β+γ)/(β+γ+σ)。

方案8.根据方案1～7中任一项记载的肠溶性硬质胶囊，其中，

将上述包衣所包含的第1成分、第2成分、第3成分、第4成分和第5成分的质量合计设为100质量％，将第1成分的比例设为α质量％，将第2成分的比例设为β质量％，将第3成分的比例设为γ质量％，将第4成分的比例设为σ％，以及将第5成分的比例设为φ时，0.05≤α/(α+β+γ+σ+φ)≤0.5。

方案9.根据方案1～8中任一项记载的肠溶性硬质胶囊，其中，

将上述包衣所包含的第1成分、第2成分、第3成分、第4成分和第5成分的质量合计设为100质量％，将第2成分的比例设为β质量％，以及将第3成分的比例设为γ质量％时，0.1≤β/(β+γ)≤1。

方案10.根据方案9记载的肠溶性硬质胶囊，其中，

将上述包衣所包含的第1成分、第2成分、第3成分、第4成分和第5成分的质量合计设为100质量％时，将第1成分的比例设为α质量％，将第2成分的比例设为β质量％，将第4成分的比例设为σ％，以及将第5成分的比例设为φ时，γ＝0且0.3≤β/(α+β+γ+σ+φ)≤0.7。

方案11.根据方案1～10中任一项记载的肠溶性硬质胶囊，其中，

上述第2成分的至少一部分以其药学上可接受的盐或作为食品添加物可接受的盐的形式被包含，和/或第3成分的至少一部分以其药学上可接受的盐或作为食品添加物可接受的盐的形式被包含。

方案12.根据方案11记载的肠溶性硬质胶囊，其中，

将上述包衣所包含的上述第2成分和第3成分中的形成盐的羧基与未形成盐的羧基的摩尔数的合计设为100摩尔％时，形成盐的羧基的含量为2～50摩尔％。

方案13.根据方案1～12中任一项记载的肠溶性硬质胶囊，其中，

上述包衣的厚度为50～250μm。

方案14.根据方案13记载的肠溶性硬质胶囊，其中，

上述包衣在25℃，相对湿度60％的弹性模量为1GPa～5GPa。

方案15.根据方案13或14记载的肠溶性硬质胶囊，其中，

上述包衣在25℃，相对湿度22％的断裂伸长率为2％～30％。

方案16.根据方案1～15中任一项记载的肠溶性硬质胶囊，其中，

上述肠溶性硬质胶囊的包衣包含海岛结构，且岛相实质上由第1成分构成。

方案17.根据方案16记载的肠溶性硬质胶囊，其中，

上述岛相的短径为0.1μm以上且小于30μm。

方案18.根据方案1～17中任一项记载的肠溶性硬质胶囊，其中，

在使用具有pH1.2的溶液的溶出试验中，2小时后的上述肠溶性硬质胶囊的溶出率为25％以下。

方案19.根据方案18记载的肠溶性硬质胶囊，其中，

上述溶出试验中的肠溶性硬质胶囊的溶出率为10％以下。

方案20.一种肠溶性硬质胶囊制备液，所述肠溶性硬质胶囊制备液包含第i成分、第ii成分、药学上可接受的碱性中和剂或作为食品添加物可接受的碱性中和剂、以及溶剂，且进一步包含第iii成分、第iv成分和第v成分中的至少一种成分，

第i成分为非离子性水溶性纤维素化合物，上述非离子性水溶性纤维素化合物的粘度值为100mPa·s～100000mPa·s的范围，

第ii成分为肠溶性甲基丙烯酸共聚物，

第iii成分为肠溶性纤维素化合物，

第iv成分为水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物，以及，

第v成分为选自聚乙烯醇、增塑剂和表面活性剂中的至少一种。

方案21.根据方案20记载的肠溶性硬质胶囊制备液，其中，

上述第i成分作为固体粒子被分散。

方案22.根据方案20或21记载的肠溶性硬质胶囊制备液，其中，

上述第ii成分的一部分和/或第iii成分的一部分被上述碱性中和剂部分中和。

方案23.根据方案22记载的肠溶性硬质胶囊制备液，其中，

上述部分中和的中和度相对于第ii和第iii成分完全中和所需要的摩尔数为2～50％。

方案24.根据方案20～23中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液，其中，

上述第ii成分作为胶体粒子被分散。

方案25.根据方案20～24中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液，其中，

上述非离子性水溶性纤维素化合物为选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和羟丙基纤维素中的至少一种。

方案26.根据方案20～25中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液，其中，

上述肠溶性纤维素化合物为选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种。

方案27.根据方案20～26中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液，其中，

上述肠溶性甲基丙烯酸共聚物为选自甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯以及丙烯酸甲酯的共聚物、或甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物中的至少一种。

方案28.根据方案20～27中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液，其中，

利用第iv成分即水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物置换上述肠溶性纤维素化合物的一部分或全部。

方案29.根据方案20～28中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液，其中，

上述水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物为甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物。

方案30.根据方案28或29中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液，其中，

上述第iv成分作为胶体粒子被分散。

方案31.根据方案20～30项中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液，其中，

将上述肠溶性硬质胶囊制备液所包含的第i成分、第ii成分、第iii成分、第iv成分和第v成分的质量合计设为100质量％，将第i成分的比例设为α'质量％，将第ii成分的比例设为质量β'质量％，将第iii成分的比例设为γ'质量％，将第iv成分的比例设为σ'质量％，以及将第v成分的比例设为φ'质量％时，0.5≤(β'+γ'+σ')/(α'+β'+γ'+σ'+φ')≤0.9且0.4≤(β'+γ')/(β'+γ'+σ')。

方案32.根据方案20～31中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液，其中，

将上述肠溶性硬质胶囊制备液所包含的第i成分、第ii成分、第iii成分、第iv成分和第v成分的质量合计设为100质量％，将第i成分的比例设为α'质量％，将第ii成分的比例设为β'质量％，将第iii成分的比例设为γ'质量％，将第iv成分的比例设为σ'质量％，以及将第v成分的比例设为φ'质量％时，0.05≤α'/(α'+β'+γ'+σ'+φ')≤0.5。

方案33.根据方案20～32中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液，其中，

将上述肠溶性硬质胶囊制备液所包含的第i成分、第ii成分、第iii成分、第iv成分和第v成分的质量合计设为100质量％时，将第ii成分的比例设为β'质量％，将第iii成分的比例设为γ'质量％时，0.1≤β'/(β'+γ')≤1。

方案34.根据方案33记载的肠溶性硬质胶囊制备液，其中，

将上述肠溶性硬质胶囊制备液所包含的第i成分、第ii成分、第iii成分、第iv成分和第v成分的质量合计设为100质量％时，将第i成分的比例设为α'质量％，将第ii成分的比例设为β'质量％，将第iv成分的比例设为σ'质量％，以及将第v成分的比例设为φ'质量％时，γ’＝0且0.3≤β’/(α’+β’+γ’+σ’+φ’)≤0.7。

方案35.根据方案34记载的肠溶性硬质胶囊制备液，其中，

基于上述碱性中和剂的第ii成分的中和度为2～20％。

方案36.根据方案20～35中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液，其中，

上述碱性中和剂为选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的至少一种。

方案37.根据方案20～35中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液，其中，

上述碱性中和剂为选自氨和碳酸铵中的至少一种。

方案38.根据方案31-37中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液，其中，

将肠溶性硬质胶囊制备液设为100质量％时，上述第i成分、第ii成分、第iii成分、第iv成分和第v成分的合计量为10～30质量％。

方案39.根据方案20～38中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液，其中，

上述制备液的粘度为100～10000mPa·s。

方案40.一种肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，所述制备方法在溶剂中存在有药学上可接受的碱性中和剂或作为食品添加物可接受的碱性中和剂的条件下，将第i成分和第ii成分混合，

第i成分为非离子性水溶性纤维素化合物，所述非离子性水溶性纤维素化合物的粘度值为100mPa·s～100000mPa·s的范围，第ii成分为肠溶性甲基丙烯酸共聚物。

方案41.根据方案40记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，其中，

上述非离子性水溶性纤维素化合物为选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和羟丙基纤维素中的至少一种。

方案42.根据方案40或41中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，其中，

上述肠溶性甲基丙烯酸共聚物为选自甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯以及丙烯酸甲酯的共聚物、或甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物中的至少一种。

方案43.根据方案40～42中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，其中，

上述碱性中和剂为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的至少一种。

方案44.根据方案40～42中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，其中，

上述碱性中和剂为选自氨和碳酸铵中的至少一种。

方案45.根据方案40～44中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，其中，

上述制备方法照任意顺序包含以下工序，

工序A：准备第iii成分的中和液的工序，

工序B：在包含上述第iii成分的中和液中添加第i成分，从而准备第i成分的部分溶解液的工序；以及

工序C：将上述第ii成分的分散液与中和液或部分溶解液混合的工序；其中，

第iii成分为肠溶性纤维素化合物。

方案46.根据方案45记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，其中，

上述肠溶性纤维素化合物为选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种。

方案47.根据方案45或46记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，其中，

上述工序A为制备中和液的工序，上述中和液是利用药学上可接受的碱性中和剂或作为食品添加物可接受的碱性中和剂将上述第iii成分至少部分中和并使其溶解于溶剂而成的，其中和度为50％以上或完全中和。

方案48.根据方案45～47中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，其中,

上述工序B为制备部分溶解液的工序，上述部分溶解液是使上述第i成分部分溶解于包含上述第iii成分的中和液、或上述第iii成分的中和液与上述第ii成分的分散液的混合液而成的；制备部分溶解液的工序为制备分散液的工序，上述分散液是将第i成分在第i成分的雾点T0以上的第1温度T1添加于包含第iii成分的中和液、或第iii成分的中和液与第ii成分的分散液的混合液，并在低于上述雾点的第2温度T2使第i成分部分溶解而成的。

方案49.根据方案45～48中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，其中，

包含将上述工序A、B、或者C中准备的溶液与第iv成分即水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物混合的工序D。

方案50.根据方案49记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，其中，

上述水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物为甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物。

方案51.根据方案45～50中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，其中，

进一步包含将上述工序B、C或D得到的溶液保持在低于上述第i成分的雾点的第3温度T3的工序E。

方案52.方案40记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，上述制备方法按照任意顺序包含，

工序A'：准备第ii成分的部分中和液的工序；

工序B'：准备第i成分的部分溶解液的工序；以及

工序C'：将第iv成分的分散液与工序A或者B中准备的溶液混合的工序；

其中，第iv成分为水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物。

方案53.根据方案52记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，其中，

上述水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物为甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物。

方案54.根据方案52或53记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，其中，

上述工序A'为制备中和液的工序，上述中和液是利用药学上可接受的碱性中和剂或作为食品添加物可接受的碱性中和剂将上述第ii成分至少部分中和并使其溶解于溶剂而成的，其中和度为2～20％。

方案55.根据方案52～54中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，其中，

上述工序B'为制备部分溶解液的工序，上述部分溶解液是使上述第i成分部分溶解于包含上述第ii成分的中和液而成的；

上述制备部分溶解液的工序为制备分散液的工序，上述分散液是将第i成分在第i成分的雾点T0以上的第1温度T1添加于包含第ii成分的中和液、或第ii成分的中和液与上述第iv成分的分散液的混合液，并在低于上述雾点的第2温度T2使第i成分部分溶解而成的。

方案56.根据方案55记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，其中，

进一步包含将上述工序B'或C'得到的溶液保持在低于上述第i成分的雾点的第3温度T3的工序E'。

方案57.根据方案51或56记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，其中，

上述第3温度的范围T3为40℃～60℃。

方案58.根据方案48～51和55～57中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，其中，

上述第1温度T1的范围为60℃～90℃。

方案59.根据方案48～51和55～57中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，其中，

上述第2温度T2的范围为30℃～60℃。

方案60.根据方案40～59中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，其中，

上述肠溶性硬质胶囊制备液的粘度为100～10000mPa·s。

方案61.一种肠溶性硬质胶囊的制备方法，其包含下述工序，

第一工序，将具有低于肠溶性硬质胶囊制备液的温度的表面温度的模针浸渍于方案20～39中任一项记载的肠溶性硬质胶囊制备液、或通过如方案40～60中任一项记载的制备方法得到的肠溶性硬质胶囊制备液中；以及

第二工序，将模针从上述肠溶性硬质胶囊制备液提起，并使附着于模针的肠溶性硬质胶囊制备液干燥。

方案62.根据方案61记载的肠溶性硬质胶囊的制备方法，其中，

上述肠溶性硬质胶囊制备液的温度为40～60℃。

方案63.根据方案62或61或62记载的肠溶性硬质胶囊的制备方法，其中，

浸渍于上述制备液之前的模针的表面温度为5～40℃。

方案64.根据方案61～63中任一项记载的肠溶性硬质胶囊的制备方法，其中，

干燥附着于模针的肠溶性硬质胶囊制备液的温度低于40℃。

方案65.一种肠溶性硬质胶囊制剂，其特征在于，

通过密封液对方案1～19中任一项记载的肠溶性硬质胶囊进行密封，上述密封液是由选自肠溶性甲基丙烯酸共聚物和肠溶性纤维素化合物中的至少一种的肠溶性聚合物的至少部分被中和的稀释水溶液或者溶解于水/乙醇或水/异丙醇溶剂而得到的液体构成。

方案66.一种硬质胶囊制剂，其特征在于，

使方案1～19中任一项记载的肠溶性硬质胶囊内含于可在酸性条件下溶解的硬质胶囊的内部。

发明效果

本发明能够提供一种可通过冷凝胶法成型且含有具有肠溶性特性的硬质胶囊包衣的硬质胶囊。另外，根据本发明，无需使用凝胶化剂就能够制备肠溶性胶囊。而且，该硬质胶囊能够使用以往使用的胶囊填充机来填充内容物。

附图说明

图1是表示肠溶性硬质胶囊制备液的降温过程中的动态粘弹性行为的示意图的图。T0表示雾点或溶解开始温度。T1、T2和T3分别表示说明书中所记载的第1温度、第2温度和第2温度。T4表示粘度急剧升高的开始温度。T5表示室温(20℃～25℃)。

图2是表示作为实施例2-2制备的胶囊包衣的横截面的扫描型电子显微镜图像的图。

图3是表示作为实施例2-2制备的胶囊制备液(55℃)的光学显微镜图像的图。

图4是表示作为实施例2-2制备的胶囊制备液在降温时的动态粘弹性行为的图。纵轴例如1.00E+2表示100，1.00E+3表示1000。

图5是拉伸试验中典型的拉伸应力-伸长率(形变，％)曲线的示例、弹性模量(杨氏模量)、断裂伸长率的说明。纵轴的弹性模量表示在低应力的弹性区域的斜率。纵轴例如1.00E-02表示0.01，1.00E-1表示0.1。另外，横轴的断裂伸长率为试验片发生断裂时的伸长率(形变，％)。

图6是表示作为实施例6-2制备的胶囊包衣的横截面的扫描型电子显微镜图像的图。

图7是表示作为实施例6-2制备的胶囊制备液(55℃)的光学显微镜图像的图。

图8是表示内部使用本发明涉及的肠溶性硬质胶囊的双层胶囊的溶出特性的图。

具体实施方式

1.术语和材料的说明

首先，对本说明书和权利要求书书等使用的术语和材料进行说明。与本发明相关的术语和材料，只要没有特别记载，均按照本项的说明。

在本发明中，“硬质胶囊”是指用于在制造的胶囊包衣中填充内容物的空胶囊。通常，硬质胶囊是由盖部与主体部所构成，也称为硬胶囊或两片式胶囊。本发明中的“硬质胶囊”能够赋予与市售的现有的硬质胶囊相同或类似的形状，其目的在于，对人或动物对象进行口服给药。

此外，本发明涉及的“硬质胶囊”不包含以下胶囊，在2片薄膜的间填充内容物，并将薄膜彼此粘接而制造的软胶囊，将内容物与包衣溶液一起滴入凝固液而制造的无缝胶囊，以及通过基质的析出、乳液化而使内部吸入有效成分而制备的微胶囊。

另外，本发明中，将空的硬质胶囊简称为硬质胶囊或者胶囊，将填充有内容物的产品称为“硬质胶囊制剂”。

本发明中，“肠溶性硬质胶囊”是指胶囊主体的包衣本身具有符合下述条件的“肠溶性”特性的硬质胶囊。

即，“肠溶性”是指至少满足下述(i)的条件的特性。

(i)在第17次修订日本药典(以下有时简称为“第17版药典”)的溶出试验中，将受试对象在37℃±0.5℃的第1液中浸渍2小时时的内容物的溶出率为25％以下，优选为10％以下。优选第1液的pH约为1.2。第一液例如可通过在氯化钠2.0g中添加盐酸7.0ml和水制成1000ml来制备。

“肠溶性”优选为除上述(i)的条件外还满足下述(ii)的条件。(ii)在上述溶出试验中，将受试对象在37℃±0.5℃的第2液中浸渍时可溶出内容物。优选第2液的pH为约6.8。第2液例如可通过在1容量的磷酸盐缓冲液中添加1容量的水来制备，其中，上述磷酸盐缓冲液是将磷酸二氢钾3.40g和无水磷酸氢二钠3.55g溶于水，制备成1000mL而得到的。

在此，测定第2液中的内容物的溶出率的时间没有限制。例如，在要求到达肠道后比较快地溶出的情况下，将受试对象在第2液中后，30分钟后的溶出率为50％，优选为70％以上，进一步优选为80％以上。另外，例如，将受试对象在第二液中浸渍后，45分钟后的溶出率为75％以上，优选为80％，更优选为90％以上。而且，例如，将受试对象在第2液中浸渍后，1小时后的溶出率为75％以上，优选为80％，更优选为90％以上。

溶出试验可按照第17版药典所规定的溶出试验法(第17版药典，使用6.10-1.2桨式法(桨叶转数为50转/分钟)和与该图6.10-2a对应的沉降片)来进行。

用于溶出试验的内容物是其本身在试验溶液中迅速溶解的内容物，只要是能够通过公知方法来定量的物质，就没有限制。例如，可举出对乙酰氨基酚。

“非离子性水溶性纤维素化合物”(以后有时简称为“水溶性纤维素化合物”)是指通过在分子内不具有离子性基团，具有-OH、＝O等非离子性亲水基团而成为水溶性的纤维素化合物(聚合物)，且将纤维素的葡萄糖环的羟基的一部分醚化而得到的水溶性纤维素醚。

具体而言，可举出纤维素的羟基的氢原子被烷基或羟基烷基的至少一个基团取代而成的水溶性纤维素醚。在此作为上述烷基或羟烷基中的“烷基”，可举出碳原子数1～6，优选为1～4的直链或支链状低级烷基，具体可举出甲基、乙基、丁基和丙基。作为非离子性水溶性纤维素化合物，具体可举出甲基纤维素(MC)等低级烷基纤维素；羟乙基纤维素(HEC)和羟丙基纤维素(HPC)等羟基低级烷基纤维素；以及羟乙基甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(在本说明书中，有时也称为羟丙甲纤维素或者HPMC)等羟基低级烷基烷基纤维素等。其中，甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素能够以商业方式获得，特别适合作为药物、食品用途。水溶性纤维素醚的取代度没有特别限制，可使用日本药典中规定的羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素等。例如，羟丙基甲基纤维素的甲氧基的取代度优选为16.5～30.0质量％，进一步优选为19.0～30.0质量％，特别优选为28.0～30.0质量％；羟丙氧基的取代度优选为4.0～32.0质量％，进一步优选为4.0～12.0质量％，特别优选为7.0～12.0质量％。另外，甲基纤维素的甲氧基的取代度优选为26.0～33.0质量％，进一步优选为28.0～31.0质量％。此外，它们的取代度可利用依据第17版药典记载的羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素的取代度的测定方法的方法进行测定。

其中，下述式表示的羟丙基甲基纤维素的包衣成型性和低水分下的机械强度优异方面，是最佳的纤维素化合物。

【化学式1】

本发明中使用的羟丙基甲基纤维素包含第17版药典规定的取代度类型(取代度等级)为2910,2906,2208的羟丙甲纤维素。

【表1】

另外，本发明涉及的羟丙基甲基纤维素包含在日本被认可作为食品添加剂使用的具有下述分子量的羟丙甲纤维素。

〈分子量〉

未取代结构单元：162.14

取代结构单元：约180(取代度1.19)、约210(取代度2.37)

聚合物：约13000(n＝约70)～约200000(n＝约1000)。

作为能够以商业方式获得的甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，可举出信越化学公司的日本药典METOLOSE(注册商标)系列、食品添加物用METOLOSE系列、Lotte(Lotte，原Samsung)精密化学公司的AnyCoat-C或者AnyAddy(注册商标)系列、陶氏化学(DOWChemical)公司的METHOCEL(注册商标)系列、Ashland公司的Benecel(注册商标)系列等。

本发明中作为对象的羟丙基纤维素也包含在日本被认可作为食品添加剂、药物添加剂使用的分子量为约30000(n＝约100)～约l000000(n＝约2500)的HPC(16thJECFA.Hydroxypropyl Cellulose(Revised Specification).FNP52 Add 12,2004)。作为能够以商业方式获得的高“粘度值”的羟丙基纤维素，可举出Ashland公司的Klucel(注册商标)系列、日本曹达公司的NISSO HPC。关于HPC，例如在Ashland公司的Klucel(注册商标)系列中，相当于显示粘度类型为G、M、H的产品。

这些非离子性水溶性纤维素化合物通常以微细粉碎至约0.1～约100μm级的范围的固体粒子的形式供给。另外，优选为“非盐化”。“非盐化”是指不包括作为在纤维素化合物的制造过程中不可避免地混入或者残留的杂质而存在的微量的盐化物，纤维素化合物的游离酸残基的大部分未被盐化。

本发明中，优选使用20℃的2质量％水溶液的“粘度值”为100mPa·s以上的非离子性水溶性纤维素化合物。以下有时将该粘度的值简单表示为“粘度值”。关于“粘度值”的测定法，在第15版药典以后，依据基于国际调和案而制定的甲基纤维素和羟丙甲纤维素的款项来测定。即，“粘度值”是指水溶性纤维素的2质量％水溶液的20℃±0.1℃的粘度的值(mPa·s)。“粘度值”的测定中，在“粘度值”小于600mPa·s的情况下，使用一般试验法2.53粘度测定法的第1方法(乌氏粘度计法(Ubbelohde Method))；在“粘度值”为600mPa·s以上的情况下，采用一般试验法2.53粘度测定法的第2方法、2.1.2单一圆筒型旋转粘度计(布氏粘度计)。

另外，“粘度值”也可采用基于化合物厂商的显示粘度(有时也称为粘度等级值)。作为显示粘度和显示粘度的幅度，例如，在信越化学工业的METOLOSE(商标)系列中，如果显示粘度小于600mPa·s，则设为显示粘度的80～120％；在显示粘度为600mPa·s以上的情况下，设为显示粘度的75～140％。关于本发明中的下限值100mPa·s，只要不损害本发明的主旨，可将显示粘度直接用作“粘度值”。

另外，在陶氏化学(DOWChemical)公司的METHOCEL(注册商标)系列中，20℃、2质量％浓度的水溶液的粘度值仍然采用ASTM、D1347或D2363中的乌氏粘度计法，但是显示粘度(粘度等级)与数均分子量以及重均分子量的关系为上述与药典值几乎具有兼容性的值。只要不损及本发明的主旨，任何显示粘度均能够直接用作“粘度值”。

在本发明中，优选的“粘度值”的下限值为100mPa·s，更优选为200mPa·s，更进一步优选为400mPa·s。作为上限值优选的“粘度值”为100000mPa·s，其是实际上能够获得的纤维素化合物的上限值。应予说明，与“粘度值”100～200000mPa·s对应的数均分子量(g/Mol)为约30000-300000。重均分子量(g/Mol)为约100000～1000000(由信越化学公司METOLOSE(注册商标)系列、陶氏化学公司METOCEL(注册商标)系列的目录值获得)。

固体状态的非离子性水溶性纤维素化合物通常为具有1～100μm级的粒径的固体粒子。另外，该化合物的特征在于具有低临界溶解温度(LCST，Low Critical SolutionTemperature)即T0。LCST是在降温过程中水温低于T0时开始溶解，在升温过程中水温高于T0时，溶液中的高分子产生凝胶化或引起相分离的温度。

如果使水溶性纤维素化合物在室温附近完全溶解于溶剂(水等)，则该溶液变为透明。在将该溶液再次升温的过程中，T0中的凝胶化或者与溶剂的相分离会以该水溶液变混浊的形式而被观察到，故被称为雾点。应予说明，在使未溶解的水溶性纤维素粒子(通常为1～100μm的粒径)溶解于水的情况下，首先，在雾点T0以上使其分散，然后降低水温使其溶解，则粒子会从表面缓缓地开始溶解，但不会完全溶解，而是保持固体微粒的分散状态。如果进一步降温至室温附近，则可获得完全的溶解液。如果将该溶液再次升温，则在雾点附近会产生凝胶化或者与溶剂的相分离，但这水溶性纤维素化合物并不会恢复为原本未溶解的固体微粒的分散液。总而言之，在MC和HPMC中，水分子进入纤维素高分子网络中而形成凝胶，在HPC中，则会相分离为纤维素高分子的固体相与水相。低临界溶解温度(以下也称为“溶解温度”)和雾点分别为着眼于降温过程或者升温过程的称呼，由于降温或者升温过程的历程，虽然有时会伴有些许偏差，但大致一致。在以下说明中，作为同等的参数处理。

非离子性水溶性纤维素化合物的雾点也会依赖于水溶液的pH等，但通常在40～70℃的范围(高分子论文集，Vol.38(1981),p.133-137,J.Polym.Sci.C,Vol.36(1971),p.491-508)。例如，在代表性的非离子性水溶性纤维素化合物即HPMC为60℃左右，在MC中为40℃左右，在HPC中为40℃左右。

“肠溶性纤维素化合物”是耐酸性的纤维素化合物(聚合物)。具体是指纤维素的羟基的氢原子被包含羧基的邻苯二甲酸、乙酸、琥珀酸等醚化而成的化合物。作为肠溶性纤维素化合物，例如，可举出：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)。

HPMCP也称作羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，它是以无水乙酸钠为催化剂使邻苯二甲酸酐与HPMC(羟丙甲纤维素)反应等，并进一步导入羧苯甲酰基(-COC₆H₄COOH)而成的。羧苯甲酰基包含羧基，其本身为疏水性且显示耐酸性，然而在弱酸性至中性区域中，通过羧苯甲酰基解离从而溶解。因此，溶解pH、作为大致在该值以上而开始溶解的阈值的pH因羧苯甲酰基的键结量而产生变化。

作为产品的示例，能够由信越化学工业和Lotte精密化学获取溶解pH不同的HP-55(取代度类型200731)、HP-50(取代度类型220824)这两种、以及聚合度高于HP-55且薄膜强度优异的HP-55S。应予说明，HP50和HP55的溶解pH分别为约pH5.0和pH5.5。

HPMCAS也称为羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，其是使乙酸酐、琥珀酸酐与HPMC(羟丙甲纤维素)反应等，并进一步导入乙酰基(-COCH₃)与琥珀酰(也称为“丁二酰”)基(-COC₂H₄COOH)而成的。琥珀酰基中的-COOH基(羧基)对于肠溶性功能的显现是重要的。HPMCAS的取代基的含量没有特别限制，甲氧基优选为12～28质量％，更优选为20～26质量％；羟丙氧基优选为4～23质量％，更优选为5～10质量％；另外，乙酰基优选为2～16质量％，更优选为5～14质量％；琥珀酰基为2～20质量％，更优选为4～18质量％。

作为产品的示例，例如，可由信越化学工业获得AQOAT(注册商标)系列产品。该系列中具有AS-L、AS-M和AS-H，根据琥珀酰基和乙酰基的取代度不同而具有3种取代度等级。按等级(L、M或H)的顺序，控制琥珀酰基、羧基含量变高，然而控制乙酰基含量变低，并设定为溶解pH变高。应予说明，AS-L、M和H的溶解pH分别为约pH5.0、pH5.5和pH6.0。

另外，也可从陶氏化学公司获得作为AFFINISOL(注册商标)系列产品之一的，从Ashland公司获得AquaSolve(注册商标)系列之一的各种取代度的产品。

CAP也被称为纤维醋法酯标准品(Cellacefate(,英国药典)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(日本药典)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(cellulosi acetas phthalas)(欧洲药典)和纤维醋法酯标准品(Cellacefate(，美国药典)。其是以无水乙酸钠等为催化剂，使邻苯二甲酸酐与醋酸纤维素(乙酰化纤维素)反应，再导入羧苯甲酰基(-COC₆H₄COOH)而得到的。商业上能够获取FMC公司的Aquateric(注册商标)系列产品或从Eastmanchemical取得。

这些肠溶性纤维素化合物在非中和状态下对水呈不溶性，而通过利用碱性中和剂使其至少部分地进行中和从则可溶化。非中和状态是指游离酸残基(例如，分子中存在的邻苯二甲酸、琥珀酸和乙酸部分的羧酸残基)未被中和。在本发明中，肠溶性纤维素化合物优选使用非中和的化合物。

“甲基丙烯酸共聚物”也称为“Methacrylate copolymer”。甲基丙烯酸共聚物为骨架中包含甲基丙烯酸单体单元的聚合物。

甲基丙烯酸共聚物更优选由作为阴离子性基团团的甲基丙烯酸单体单元与中性的丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯单体单元所构成。作为与丙烯酸或甲基丙烯酸进行酯键合的烷基，可举出碳原子数1～4的烷基，优选为碳原子数1～3的烷基。作为丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯，更具体而言，可举出选自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯中的至少一种。

甲基丙烯酸共聚物优选为肠溶性。作为肠溶性甲基丙烯酸共聚物，更优选可举出下述甲基丙烯酸(式(I))与甲基丙烯酸甲酯(式(II))以及丙烯酸甲酯(式(III)的共聚物(共聚物)、或甲基丙烯酸(式(I))与丙烯酸乙酯(式(IV))的共聚物(共聚物)。(非专利文献1，第9章)

【化学式2】

将形成共聚物的单体的总数(总单元数或者总基团数)设为100时，含有至少5％，优选含有5～70％，特别优选含有8～60％、更优选含有30～60％的甲基丙烯酸单体单元。应予说明，使用各单体单元的分子量可容易地将各单体单元的比率换算成质量％。

作为优选的甲基丙烯酸共聚物，为由40～60质量％的甲基丙烯酸(分子量86.04)与60～40质量％的甲基丙烯酸甲酯(分子量100.05)、或者60～40质量％的丙烯酸乙酯(分子量100.05)构成的聚合物(例如,EUDRAGIT(注册商标)L100或EUDRAGIT(注册商标)L100-55等)。特别优选为EUDRAGIT(注册商标)L100-55，其是由50质量％的甲基丙烯酸与50质量％的丙烯酸乙酯构成的共聚物。EUDRAGIT(注册商标)L30D-55为含有约30质量％的EUDRAGIT(注册商标)L100-55的水性分散液。这些甲基丙烯酸共聚物被设定为在pH约5.5以上时溶解。

作为其它优选的示例，为由5～15质量％的甲基丙烯酸、10～30质量％的甲基丙烯酸甲酯与50～70质量％的丙烯酸甲酯(分子量86.04)构成的聚合物。更具体而言，为EUDRAGIT(注册商标)FS，其是由10质量％的甲基丙烯酸、25质量％的甲基丙烯酸甲酯和65质量％的丙烯酸甲酯构成的共聚物。EUDRAGIT(注册商标)FS30D为含有约30质量％的EUDRAGIT(注册商标)FS的分散液。该甲基丙烯酸共聚物被设定为在pH约7以上时溶解，有时被用于以运送至pH更高的环境即大肠为目的的情形。

上述肠溶性甲基丙烯酸共聚物，通常通过乳化聚合工艺，从单体水平开始在水溶液中经过共聚合过程，可先制造成包含非常小的胶体状粒子的水性乳液。因此，即使不经过固体聚合物成分的基于碱性中和剂的中和而溶解的工序，也能够获得平均粒径小于1μm的非常微细的胶体粒子的水性分散液。

作为EUDRGIT系列(Evonik公司)L30D-55同等的水分散液、同等的商品化的甲基丙烯酸共聚物，也可举出Kollicoat系列(BASF公司)MAE30D/DP、POLYQUID系列(三洋化成公司)PA-30，但未必限定于这些。应予说明，这些水分散液(水性乳液)通常含有小于0.3％的残留单体以及用于其制造过程和稳定化的微量的聚山梨醇酯80和月桂基硫酸钠，可以允许这些物质作为相对于本发明涉及的硬质胶囊包衣和硬质胶囊制备液的不可避免含有的杂质。

“(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物”实质上为中性的(甲基)丙烯酸共聚物，其主要由甲基丙烯酸或者丙烯酸的烷基酯中性单体单元构成。作为与丙烯酸或甲基丙烯酸进行酯键合的烷基，可举出碳原子数1～4的烷基，优选为碳原子数1～3的烷基。作为丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯，更具体而言，可举出选自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯中的至少一种。为了使其实质上为中性，中性单体的比例例如为超过95质量％，超过98质量％，超过99质量％或为100质量％。但是，但并不是完全排除聚合物中的离子性基团的存在，也可以包含离子性基团，特别是离子性基团的含量为小于5质量％，优选小于2质量％，优选小于1质量％的甲基丙烯酸共聚物。

(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物优选为非水溶性。

更优选为由20～40质量％的甲基丙烯酸甲酯(分子量100.05)、60～80质量％的丙烯酸乙酯(分子量100.05)构成的共聚物(EUDRAGIT(注册商标)NE或EUDRAGIT(注册商标)NM的类型)。其中，EUDRAGIT(注册商标)NE合适，其是由70质量％的丙烯酸乙酯与30质量％的甲基丙烯酸甲酯所构成的共聚物。在任何情况下，均可以包含小于5质量％的甲基丙烯酸(分子量86.04)，优选小于2质量％，优选小于1质量％。

这些水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物的玻璃化转变温度小于100℃，或者成膜温度(Minimum Film-forming Temperture，MFT)小于50℃，特别是在使包含肠溶性甲基丙烯酸共聚物的胶体粒子的分散液干燥而形成包衣的情况下，具有促进粒子间的熔合，从而得到透明且不易破裂的干燥包衣的效果。另外，水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物具有在适宜的添加量下会损害耐酸性的优点。

上述水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物，也可通过乳化聚合工艺，从单体水平开始在水溶液中经过共聚合过程，从而先制造包含非常小的胶体状粒子的水性乳液。因此，即使不经过固体聚合物成分的基于碱性中和剂的中和而溶解的工序，也能够获得平均粒径小于1μm的非常微细的胶体粒子的水性分散液。

“聚乙烯醇”(PVA)为将聚乙酸乙烯酯皂化而得到的聚合物，通常包括皂化度为97％以上的下述式(1)表示的完全皂化物和皂化度为78～96％的下述式(2)表示的部分皂化物。在本发明中，上述完全皂化物和部分皂化物均可使用。没有特别限制，优选使用皂化度、n/(n+m)为78～90％，特别优选使用87～90％左右的部分皂化物。

【化学式3】

(式中，n和m是指任意的整数)

PVA的平均聚合度(n)只要是能够发挥薄膜形成性能的范围即可，没有特别限制，通常为400～3300，特别优选为1000～3000左右。应予说明，如果由上述平均聚合度和皂化度来算出上述PVA的重均分子量，则为约18000～约200000，但并不特别限定于此。通过添加PVA，能够保持肠溶性，并为胶囊包衣带来适度的机械强度(弹性模量和韧性)。

应予说明，在本发明中，可以并用PVA和PVA共聚物。作为PVA共聚物，可举出使聚合性乙烯基单体与上述的PVA共聚合而得的PVA共聚物。

作为PVA共聚物，优选为以上述的部分皂化PVA为骨架，将丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚合而成的高分子共聚物。作为商业上可获得的PVA共聚物，可例示POVACOAT(注册商标)系列(日新化成株式会社)。

本发明涉及的肠溶性硬质胶囊包衣中进一步可以包含药学上可接受的增塑剂和作为食品添加物可接受的增塑剂、表面活性剂(乳化剂)、基质(不包括非离子性水溶性纤维素化合物)、粘合剂(不包括PVA)、涂层剂等。另外，也可以包含用以控制溶解性，特别是在中性pH区域的溶出特性的缓释剂、助溶剂、增溶剂等。作为医药品添加物可接受的上述添加物，例如可使用按上述用途记载于医药品添加物辞典，2016年版(日本医药品添加剂协会编著，药事日报社)的物质，但不限定于此。应予说明，这些添加物有时也重复分类为多项用途。

增塑剂不一定限定于上述药物添加物辞典中所示的具体物质，只要是能够用于医药品或食品组成物且添加于胶囊包衣而赋予柔软性的物质就没有特别限制，适当的物质的通常的分子量(Mw)为100～20000，且一个分子中具有一个或多个亲水基团，例如，羟基、酯基或氨基。例如，可举出己二酸二辛酯、己二酸聚酯、环氧化大豆油、环氧六氢邻苯二甲酸二酯、高岭土、柠檬酸三乙酯、甘油、甘油脂肪酸酯、芝麻油、二甲基聚硅氧烷-二氧化硅混合物、D-山梨糖醇、中链脂肪酸甘油三酸酯、源自玉米淀粉的糖醇液、三乙酸甘油酯、浓缩甘油、蓖麻油、植物甾醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二丁酯、丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯、丙二醇、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)乙二醇、聚山梨醇酯80、聚乙二醇肉豆蔻酸异丙酯、棉籽油-大豆油混合物、单硬脂酸甘油酯、亚油酸异丙酯、各种分子量的聚乙二醇(Macrogol400、600、1500、4000、6000)等。从相溶性优异、赋予高光泽性的观点出发，特别优选聚乙二醇。聚乙二醇的重均分子量没有特别限制，从赋予高光泽的观点出发，优选为200～35000。

表面活性剂(或者也称为乳化剂)被用作增溶剂、悬浮剂、乳化剂、分散剂、助溶剂、稳定剂等。具体可举出苯扎氯铵、苄索氯铵聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯(聚氧乙烯40硬脂酸酯*)、山梨醇酐倍半油酸酯(倍半油酸山梨醇酐酯*)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯80*)、甘油单硬脂酸酯(单硬脂酸甘油酯*)、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯月桂基醚(聚桂醇*)等(*：日本药典中的标记)。此外，还可举出烷基苯磺酸钠、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇单油酸酯、聚乙二醇二油酸酯、丙二醇脂肪酸酯(丙二醇单硬脂酸酯)、聚氧乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)乙二醇、聚氧乙烯壬基苯基醚等。

本发明涉及的肠溶性硬质胶囊包衣中进一步可以含有至多5质量％左右的润滑剂、螯合剂、着色剂、遮光剂、偶合剂等。作为螯合剂，可举出乙二胺四乙酸、乙酸、硼酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、磷酸、酒石酸或它们的盐、偏磷酸盐、二羟乙基甘氨酸、卵磷脂、β-环糊精或它们的组合。

作为润滑剂，只要是能够用于医药品或食品组成物的润滑剂即可，没有特别限制。例如可举出硬脂酸钙、硬脂酸镁、富马酸硬脂酸钠、棕榈蜡、淀粉、蔗糖脂肪酸酯、轻质无水硅酸、聚乙二醇、滑石、氢化植物油等。

作为螯合剂，可举出乙二胺四乙酸、乙酸、硼酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、磷酸、酒石酸或它们的盐、偏磷酸盐、二羟乙基甘氨酸、卵磷脂、β-环糊精或它们的组合。

作为色剂、遮光剂，只要是能够用于药物或食品组成物色剂、遮光剂即可，没有特别限制。作为着色剂，例如可举出儿茶单宁酸粉末、姜黄提取物、甲紫、黄色氧化铁、黄色三氧化二铁、OPASPRAY K-1-24904、橙精、棕色氧化铁、炭黑、焦糖、胭脂红、胡萝卜素液、β-胡萝卜素、光敏元素201号、甘草提取物、金叶、山白竹(Sasa albo-marginata)提取物、黑色氧化铁、轻质无水硅酸、麒麟褐(Daemonorops draco(kekketsu))、氧化锌、氧化钛、三氧化二铁、双偶氮黄、食品蓝1号及其铝色淀、食品蓝2号及其铝色淀、食品黄4号及其铝色淀、食品黄5号及其铝色淀、食品绿3号及其铝色淀、食品红2号及其铝色淀、食品红3号及其铝色淀、食品红102号及其铝色淀、食品红104号及其铝色淀、食品红105号及其铝色淀、食品红106号及其铝色淀、氢氧化钠、滑石、叶绿素铜钠、叶绿素铜、粉末状无壳大麦绿茶提取物、无壳大麦绿茶提取物、酚红、荧光素钠、d-龙脑、孔雀石绿、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、亚甲基蓝、药用炭、核黄素丁酸酯、核黄素、绿茶粉末、磷酸锰铵、核黄素磷酸钠、玫瑰油、姜黄色素、叶绿素、胭脂红酸色素、食品红40号及其铝色淀、水溶性果红、叶绿素铁钠、杜氏藻胡萝卜素、红辣椒粉色素、胡萝卜胡萝卜素、降胭脂树素钾、降胭脂树素钠、棕榈油胡萝卜素、打红(beatred)、葡萄果皮色素、黑加仑色素、红曲色素、红花红色素、红花黄色素、万寿菊色素、核黄素磷酸钠、茜草色素、朱草色素、铝、土豆胡萝卜素、对虾色素、磷虾色素、橙色素、可可色素、可可炭黑、牡蛎色素、蟹色素、角豆树色素、鱼鳞箔、银、海州常山(Clerodendrumtrichotomum)色素、栀子蓝色素、栀子红色素、栀子黄色素、红薯提取物(kooroo color)、叶绿素、高粱色素、骨炭黑、竹草色素、乳木果色素、紫草色素、紫檀色素、植物炭黑、苏木色素、螺旋藻色素、洋葱色素、罗望子色素、玉米色素、番茄色素、花生色素、法夫酵母色素、山核桃色素、红曲黄色素、粉状果红、红球藻色素、紫薯色素、紫玉米色素、紫山药色素、植物油烟灰色素、紫胶红色素、芦丁、槐树(Styphnolobiumjaponicum)提取物、荞麦全株提取物、洋苏木树色素、红甘蓝色素、红米色素、红心萝卜色素、赤豆色素、甘茶(Sweet hydrangea leaf)提取物、乌贼色素、细金银花(Loniceragracilipes)色素、接骨木色素、橄榄茶、越橘色素、醋栗色素、曼越橘色素、三文鱼浆果色素、草莓色素、深甜樱桃色素、樱桃色素、糙莓(thimbleberry)色素、露莓(deberry)色素、菠萝汁、越橘色素、葡萄果汁色素、黑加仑色素、黑莓色素、李子色素、蓝莓色素、浆果汁、波森莓色素、欧洲越橘色素、桑椹色素、莫利洛黑樱桃色素、树莓色素、红加仑色素、柠檬汁、罗甘莓色素、绿球藻粉、可可豆、藏红花色素、紫苏色素、菊苣色素、紫菜色素、木槿色素、麦芽提取物、红辣椒粉、红甜菜汁、胡萝卜汁等。

作为遮光剂，例如，可举出氧化钛、钙化合物、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑色氧化铁、食品蓝1号铝色淀、食品蓝2号铝色淀、食品黄4号铝色淀、食品黄5号铝色淀、食品绿3号铝色淀、食品红2号铝色淀、食品红3号铝色淀、食品红102号铝色淀、食品红104号铝色淀、食品红105号铝色淀、食品红106号铝色淀、食品红40号铝色淀。

在医药用硬质胶囊中，为了防止内容物因紫外线等引起的劣化，作为遮光剂，特别是有时会添加氧化钛或者钙化合物。作为含钙化合物，可举出碳酸钙、碳酸氢钙等无机钙盐、氢氧化钙、氧化钙、白云石、羟磷灰石等钙络合物、其它包含钙元素的化合物。

2.肠溶性硬质胶囊

本发明涉及的第一方式涉及肠溶性硬质胶囊。

具体而言，一种包含包衣的肠溶性硬质胶囊，该包衣包含第1成分和第2成分，且进一步包含第3成分、第4成分以及第5成分中的至少一种成分，其中，第1成分为非离子性水溶性纤维素化合物，上述非离子性水溶性纤维素化合物的粘度值为100mPa·s～100000mPa·s的范围，第2成分为肠溶性甲基丙烯酸共聚物，第3成分为肠溶性纤维素化合物，第4成分为水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物，第5成分为选自聚乙烯醇、增塑剂和表面活性剂中的至少一种。其中，第2成分和第3成分赋予肠溶性功能；第1成分主要帮助形成包衣，该包衣成为无支撑体而自支撑的胶囊形状；第4成分、第5成分则主要用于保持肠溶性功能，并使自支撑的胶囊包衣获得作为硬质胶囊合适的机械强度。

在本发明中，将作为第1成分使用的非离子性水溶性纤维素化合物的粘度值设为100mPa·s～100000mPa·s的范围的理由如下所示。

以往，在不依赖于pH无关且重视无延迟的溶解性的口服给药的羟丙甲纤维素硬质胶囊中，使用有水溶性纤维素的显示粘度(粘度等级)值为3～15mPa·s的物质(日本特开平08-208458号公报、日本特开2001-506692号公报、日本特开2010-270039号公报、日本特开2011-500871号公报)。其中，包衣中的几乎100％(有时包含0～5质量％左右的凝胶化剂、凝胶化助剂、遮光剂、着色剂等和0～10质量％左右的残留水分)为水溶性纤维素，特别是HPMC。在以对乙酰氨基酚为指标的溶出试验中，其溶出速度几乎不依赖于pH，而是取决于水溶性纤维素的分子量即粘度值，通常，在pH1.2试验液、6.8试验液和纯水中，内部的对乙酰氨基酚会在30分钟以内100％溶出。另一方面，如果粘度值为100mPa·s以上，则具有引起溶出延迟的趋势，目前为止几乎未被用作速溶性胶囊包衣材料。

本发明中认为，与以往相比，通过在肠溶性聚合物中添加少量的粘度值为100mPa·s以上的非常高的粘度，即非常高的分子量的非离子性水溶性纤维素化合物，能够实现适合硬质胶囊的特性。应予说明，可认为不局限于理论，分析非离子性水溶性纤维素化合物相对于通常比较脆的肠溶性聚合物可发挥作为填料的功能。此外，由于是非常高的分子量，因此，在pH1.2的试验液(第一液)中，适度抑制水分侵入引起的膨胀，从而不会损害作为主成分的肠溶性聚合物具有的耐酸性功能。

另一方面，在pH6.8试验液中，由于肠溶性聚合物促进迅速溶解，因此，即使含有粘度值为100mPa·s以上的水溶性纤维素，也不易发生溶解延迟。

在本发明中，作为第2成分的肠溶性甲基丙烯酸共聚物是为了实现本发明涉及的肠溶性硬质胶囊而必需的构成。作为肠溶性基质原本的性质，肠溶性甲基丙烯酸共聚物有以下优点，与肠溶性纤维素化合物相比，在长时间保存中非常稳定(非专利文献6、特别是图3)，此外，水蒸气的透射率较低，即包衣的防湿性优异(非专利文献6、特别是表2)。

但是，由于其聚合物骨架的缘故，存在容易形成硬且脆的包衣的趋势。为了弥补该缺点，可以混合肠溶性纤维素化合物(第3成分)。第3成分能够确保充分的肠溶性，并实现作为硬质胶囊包衣的优选的机械强度。同时，通过在药学上可接受的肠溶性聚合物的选项中除了第2成分以外还配合第3成分，从而能够更加灵活地控制pH依赖性。即，能够控制pH为4～5左右的中间pH区域的溶出特性。另一方面，作为本发明涉及的另一方式，能够利用作为第4成分的水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物置换肠溶性纤维素化合物的一部分或全部。第4成分不会使耐酸性性能的劣化，并能够改善机械强度，特别是易碎性。另外，与第3成分不同，在获得完全溶解或者微细粒子化的分散液时，不需要中和，因此，能够抑制包衣中的残留盐的浓度。

除上述第1成分、第2成分、第3成分和第4成分以外，可以添加选自PVA、增塑剂和表面活性剂中的至少一种作为第5成分。第5成分除了可以获得赋予适度的硬度和易碎性的效果以外，还能够保持包衣的透明性，故优选。在肠溶性聚合物的分散液中，柠檬酸三乙酯(TriEthyl Citrate(TEC))、聚乙二醇(Polyethylene Glycol(PEG))、丙二醇(PropyleneGlycol(PG))等一部分的增塑剂和表面活性剂也能够缩小粒径并使其稳定，因此也是有用的。PVA具有提高包衣的硬度的效果。

在第一方式涉及的肠溶性硬质胶囊，在将上述包衣所包含的第1成分、第2成分、第3成分、第4成分和第5成分的质量合计设为100质量％，将第1成分的比例设为α质量％，将第2成分的比例设为β质量％，将第3成分的比例设为γ质量％，将第4成分的比例设为σ％，以及将第5成分的比例设为φ时，肠溶性聚合物(第2成分和第3成分)和第4成分的合计的比例(β+γ+σ)/(α+β+γ+σ+φ)优选为0.5以上。(β+γ+σ)/(α+β+γ+σ+φ)的值更优选为0.55以上，更进一步优选为0.6以上。同时，(β+γ)/(β+γ+σ)优选为0.4以上，更优选为0.5以上。由此，能够发挥作为肠溶性硬质胶囊的充分的耐酸性。

另一方面，为了保持胶囊包衣的适度的硬度和韧性，(β+γ+σ)/(α+β+γ+σ+φ)的上限为0.9以下，优选为0.8以下。

作为第一成分的非离子性水溶性纤维素化合物的比例优选为0.05≤α/(α+β+γ+σ+φ)≤0.5。如果小于0.05，则具有容易破裂的趋势；如果多于0.5，则具有引起pH＝1.2中的耐酸性或者pH＝6.8(中性)中的溶解性劣化的趋势。更优选为0.07≤α/(α+β+γ+σ+φ)≤0.4。应予说明，在粘度值超过约1000mPa·s的情况下，如果α超过30质量％，则即使在pH＝6.8的缓冲液中，也具有溶解延迟的趋势。在要求转移至肠内而迅速溶解的情况下，优选使用粘度值100～1000mPa·s的水溶性纤维素化合物。或者，在使用粘度值1000-10000mPa·s的水溶性纤维素化合物的情况下，优选将其比率α设为小于30质量％，更优选设为小于20质量％。另一方面，在要求转移至肠内而缓慢释放(溶解需要约60分钟以上)的情况下，优选使用粘度值10000mPa·s以上的水溶性纤维素。

关于肠溶性聚合物即第2成分和第3成分的比例，肠溶性甲基丙烯酸共聚物的β/(β+γ)优选为0.1以上，更优选为0.2以上，进一步优选为0.4以上。上限也可以为1以下，即，γ＝0。这是因为，作为肠溶性聚合物本身的性质，与肠溶性纤维素化合物相比，肠溶性甲基丙烯酸共聚物化学稳定，在长时间高湿度下的保存中，几乎不会因羧基的分解而生成游离羧酸。另外，肠溶性甲基丙烯酸共聚物也具有水蒸气的透过率低，即包衣的防湿性优异的优点。

作为更优选的方式，在减少第3成分的比例γ时，优选将第3成分肠溶性纤维素化合物的一部分或全部置换为第4成分水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物，更优选设为γ＝0。水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物具有不使耐酸性劣化，且改善包衣的机械强度，特别是易碎性的效果。在γ＝0的情况下，β/(α+β+γ+σ+φ)即(β/(α+β+σ+φ)优选为0.3以上，进一步优选为0.4以上。另一方面，由于肠溶性甲基丙烯酸共聚物为容易使胶囊包衣变脆的材料，因此，β/(α+β+σ+φ)的上限优选为0.7以下，更优选为0.65以下。应予说明，作为(β+γ+σ)/(α+β+γ+σ+φ)即(β+σ)/(α+β+σ+φ)，如上述所示，优选为0.5以上且0.9以下。此外，为了保持适度的韧性，优选将σ/(α+β+γ+σ+φ)即σ/(α+β+σ+φ)设为0.2以上。

即使第5成分的比例σ/(α+β+σ+φ)为上述任一成分比率的情况下，优选设为0.15以下，更优选设为0.1以下。如果过量包含第5成分，则特别在高湿度下会变得过于柔软而得到不适合作为硬质胶囊的包衣，另外，有时耐酸性会因第5成分的水溶性而变得不充分。

应予说明，在本发明中，可以使用粘度值100mPa·s以上的不同粘度值或者取代度类型的多种非离子性水溶性纤维素化合物的混合物，可将粘度值为100mPa·s以上的这些非离子性水溶性纤维素总体的量视为第1成分，并将其比例设为α质量％。以下，对于第2、第3、第4成分也是相同的，在使用多种肠溶性甲基丙烯酸共聚物的情况下，则将其总体的量视为第2成分，并将其比例设为β质量％；在使用多种肠溶性纤维素化合物的情况下，将其总体的量视为第3成分，并将其比例设为γ质量％；在使用多种水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物的情况下，将其总体的量视为第4成分，并将其比例设为σ质量％。对于第5成分，在同时使用选自PVA、增塑剂和表面活性剂的至少两种的情况下，将其总体的量视为第5成分，并将其比例设为φ质量％。

应予说明，除上述第1成分、第2成分、第3成分、第4成分和第5成分以外，还可包含润滑剂、螯合剂、着色剂、遮光剂和残留水分。在将上述包衣所包含的第1成分、第2成分、第3成分、第4成分和第5成分的质量合计设为X，将润滑剂、螯合剂、着色剂、遮光剂的质量合计设为ε的情况下，ε/X设为0.2以下的范围，更优选设为0.1以下的范围，进一步优选设为0.05以下的范围。

在本发明涉及的胶囊包衣中，可允许由肠溶性甲基丙烯酸共聚物和/或者肠溶性纤维素化合物构成的肠溶性聚合物经至少部分中和而生成的盐的存在、以及、与此相伴的其它包衣成分的中和物的存在。作为上述盐，可举出选自碱金属盐、碱土金属盐和铵盐中的至少一种盐。作为该盐，可优选举出选自钠(Na)盐和钾(K)盐中的至少一种盐。特别优选为Na盐。

具体而言，肠溶性纤维素化合物的羧基能够被Na等金属离子中和，从而作为-COONa等基团稳定地存在于固体包衣中。作为这些被中和的酸(羧酸等)残基的比例，例如，在将肠溶性聚合物所包含的中和前的羧基残基的摩尔数(基团数)设为100％时，优选为50％以下，更优选为30％以下，进一步优选为20％以下。将其称为中和度(中和度的详细定义在后述的方式2中进行说明)。过量的盐的存在，会使得包衣容易破裂、或者可引起基于盐析的包衣的劣化、基于水的过度渗透的崩解，故不优选。另一方面，适度的盐的存在有助于包含肠溶性聚合物的胶囊包衣的基于水的渗透和膨胀。胶囊包衣的膨胀具有使盖部与主体的间隙密合，从而更完全地防止溶出的效果。因此，中和度优选为2％，更优选为5％以上。

换而言之，在将上述包衣所包含的上述第2成分中的形成盐的羧基与未形成盐的羧基的摩尔数的合计设为100摩尔％的情况下，形成盐的羧基的含量为2摩尔％以上，优选为5摩尔％以上。另外，上述形成盐的羧基的含量为50摩尔％以下，优选为20摩尔％以下，更优选为15摩尔％以下。特别是在γ＝0的情况下，可设为20摩尔％以下。

换而言之，在胶囊包衣所包含的盐为Na盐的情况下，换算为其氢氧化物(NaOH质量)，相对于包衣重量，优选为0.1质量％以上，更优选为0.2质量％。另一方面，优选为5质量％以下，更优选为2质量％以下，更优选为1质量％以下。特别是在γ＝0的情况下，可设为2质量％以下。

在本发明涉及的胶囊包衣中，为了保持韧性，优选包含2～10质量％的残留含有水分。适量的含有水分几乎不会对胶囊的溶解性产生影响，并作为增塑剂发挥功能。含水量也依赖于胶囊保存时的环境湿度，如果相对湿度为20～60％左右的范围，则大致与环境湿度呈正比地可逆性改变。在本发明中，胶囊包衣的含有水分值使用在室温恒定的相对湿度43％保存(调湿)数天后的饱和值。

调湿后的含水量能够按照以下方式进行而通过干燥减量法来测定。

〈基于干燥减量法的胶囊包衣中的含水量的测定方法〉

在加入碳酸钾饱和盐而设为恒湿状态的气氛下将试样(硬质胶囊或薄膜)放入干燥器并密闭，在25℃调湿1周。应予说明，调湿使用以下饱和盐(水溶液)。即，在乙酸钾饱和盐、碳酸钾饱和盐、硝酸铵饱和盐的存在下，可分别制作出相对湿度为约22％、43％、60％的气氛。测定调湿后的试样的质量(湿质量)后，接着将该试样在105℃加热干燥2小时，再次测定试样的质量(干燥质量)。由干燥前的质量(湿质量)与干燥后的质量(干燥质量)的差，按照下式算出通过在105℃加热干燥2小而减少的水分量的比例(含水率)，并将其作为含水量(质量％)。

[数学式1]

作为室温、43％相对湿度中的含水量，上述含水率优选为至少2％以上，更优选为3％以上，进一步优选为4％以上。如果小于2％，则容易破裂。另一方面，如果含水量过高，则在长时间保存的情况下，有时会与填充于内部的药物发生反应，因此，优选为10％以下，更优选为8％以下，进一步优选为6％以下。

本发明涉及的肠溶性硬质胶囊优选具有与市售的以往的硬质胶囊相同或类似的形状以及机械强度(硬度和韧性)，这些市售的以往的硬质胶囊的目的在于对人或动物对象进行口服给药。供参考的市售的硬质胶囊为明胶或者HPMC(羟丙甲纤维素)胶囊。因此，该胶囊的包衣的厚度为50μm以上，优选为60μm以上，进一步优选为70μm以上。另一方面，上限为250μm以下，优选为200μm以下，进一步优选为150μm以下。特别是70～150μm的范围适于在市售的填充机中直接使用。在上述厚度中，需要具有与市售的硬质胶囊包衣的同等的机械强度。机械强度可使用制备为长条状的包衣，通过通常应用于高分子膜的“拉伸强度试验”进行评价(非专利文献1，第4章)。

在评价硬质胶囊的包衣的机械强度的情况下，使受试包衣的厚度一致来进行比较是重要的。因此，依赖于硬质胶囊的各成分组成的包衣的机械强度，可使用与硬质胶囊制备液的各成分组成相同的成分组成的制备液，通过流延法制作膜，并使用该流延膜来进行评价。

流延膜，在保持在室温的玻璃面上或PET薄膜上设置金属性的涂布器，浇注50℃～60℃的制备液并使其以一定速度移动，从而制作100μm的均匀的膜。然后，在室温～30℃干燥10小时左右。

为了获得100μm的膜厚均匀的膜，可以适当分别使用间隙为0.4mm～1.5mm的涂布器。

将制作的膜例如切割成5mm×75mm的哑铃形状(JISK-7161-2-1BA规定)之后，例如可使用小型台式试验机(岛津制作所EZ-LX)来进行拉伸试验。具体而言，将薄膜的两端固定在支架上(间隙长度60mm)，以10mm/min的拉伸速度进行拉伸，并示出薄膜的伸长率与薄膜内产生的应力(拉伸应力)-伸长率(形变)曲线。图5表示代表性的伸长率-拉伸应力试验结果。可由图中的低应力时的弹性变形区域的斜率求出作为硬度的指标的弹性模量，并求出断裂点处的伸长率作为断裂伸长率(％)(非专利文献1、第4章)。

上述机械强度优选在通常的使用条件(温度5～30℃左右，相对湿度20～60％左右)的环境下保持。例如，将制作的薄膜在25℃、相对湿度22％(使用乙酸钾饱和盐)的条件的调湿下调湿1周以上，然后，可实施拉伸试验并评价机械强度。拉伸试验优选在25℃、相对湿度22％的温湿度环境下进行。或者，将制作的薄膜在25℃、相对湿度60％(使用硝酸铵饱和盐)的条件的调湿下调湿1周以上，然后，可实施拉伸试验并评价机械强度。拉伸试验优选在与调湿条件相同的温湿度环境下进行。

硬度的指标即弹性模量(杨氏模量)，优选为1～5GPa，更优选为2～4GPa。拉伸试验中评价的韧性的指标即断裂伸长率，优选为2～30％左右，更优选为3～30％左右。通常，本发明涉及的肠溶性硬质胶囊包衣的硬度和韧性大多在该范围内存在互偿关系。在涂覆包衣、软胶囊包衣中，大多为更柔软，断裂伸长率大的情形。例如，断裂伸长率超过30％这样的包衣，通常过于柔软，大多不适合作为自支撑的硬质胶囊包衣。另一方面，如果断裂伸长率低于2％，则在通常的操作处理中明显容易破裂。

如上述所示，以数％左右存在于胶囊包衣中的水分作为增塑剂可影响机械强度，特别是破裂性。在相对湿度低的使用·保存条件下，含水量减少，例如如果达到2～3％左右，则容易破裂，即，存在断裂伸长率降低的趋势。另一方面，在高湿度侧，具有含水量增加，弹性模量降低的趋势。结果，在低湿度侧断裂伸长率成为问题，在高湿度侧弹性模量成为问题；而在本发明中，特别在较低湿度的22％相对湿度、温度25℃的环境下进行调湿和拉伸试验，能够得到断裂伸长率为2～30％的包衣。另外，在较高湿度的60％相对湿度、温度25℃的环境下进行调湿及拉伸试验，能够获得其弹性模量为1～5GPa的包衣。结果，在本发明涉及的肠溶性硬质胶囊的硬度，在室内条件的大部分的相对湿度、温度范围，能够得到1～5Gpa范围的弹性模量和3～30％的断裂伸长率。模量更优选为2～5GPa、断裂伸长率更优选为3～10％的范围。

第一方式涉及的肠溶性硬质胶囊包衣呈现以下结构，以非离子性水溶性纤维素化合物为主成分的相分散于实质上由其它成分构成的相而得到的结构。将该结构称为海岛结构，将以非离子性水溶性纤维素化合物为主成分的相视为“岛”相，并将实质上由其它成分构成的相视为“海”相。岛相实质上由第一成分构成。在此，“实质上”是指岛相中可包含其它成分，特别是作为第三成分的肠溶性纤维素聚合物；另一方面，还指海相中可包含部分溶解的第一成分。另外，海相中也包含作为第2成分的甲基丙烯酸共聚物、增塑剂、表面活性剂(乳化剂)、润滑剂、结合剂、遮光剂、颜料、色素、润滑剂等。如后述的实施例所示，“海岛结构”可通过利用扫描型电子显微镜观察硬质胶囊包衣的横截面来确认。这样的“海岛结构”由于需要经过溶液状态下的一种分散平衡状态，因此，推测难以通过利用包衣成分聚合物的热塑性的注塑成型或挤出成型来形成。另外，推测即使在第一成分在后述的胶囊制备液的制备工序中被暴露在室温附近的低温而被完全溶解的情况下，也不会形成岛相。

各岛相的大小依赖于用于硬质胶囊的制备的非离子性水溶性纤维素化合物的固体粒子的大小。硬质胶囊包衣中的岛相的短径优选为0.1μm以上且小于30μm。岛相的短径更优选为0.2μm以上且小于20μm。

3.肠溶性硬质胶囊制备液及其制备方法

本发明涉及的第2方式涉及用于制备上述2.中记载的肠溶性硬质胶囊的制备液。本发明涉及的硬质肠溶性胶囊由将本方式的制备液干燥而去除溶剂得到的包衣构成。

具体而言，上述肠溶性硬质胶囊制备液包含第i成分和第ii成分、以及碱性中和剂与溶剂，且进一步包含第iii成分、第iv成分和第v成分中的至少一种成分，其中，第i成分为粘度值，优选20℃的2％水溶液的“粘度值”为100mPa·s～100000mPa·s的范围的非离子性水溶性纤维素化合物，第ii成分为肠溶性甲基丙烯酸共聚物，第iii成分为肠溶性纤维素，第iv成分为水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物，第v成分为选自聚乙烯醇共聚物、增塑剂和表面活性剂中的至少一种。

在此，用于制备液的溶剂以水为主成分，特别优选为精制水。其中，在由非离子性水溶性纤维素化合物、肠溶性纤维素化合物和/或肠溶性甲基丙烯酸共聚物的固体粉末获得分散液的溶解过程中，可使用水与选自乙醇和无水乙醇的至少一种的混合溶剂。在本发明的制备液制备期间、或者浸渍工序中，由于该乙醇大部分蒸发，因此，作为浸渍期间的制备液，实际上水分的含量为80质量％，进一步优选为90质量％以上。可使用除了不可避免包含的杂质外，实质上100％的纯水。

在本方式中，分别单独使用第ii成分即肠溶性甲基丙烯酸共聚物和第iii成分即肠溶性纤维素化合物，或者共同作为肠溶性聚合物来使用。由于这些肠溶性聚合物的溶解性依赖于溶剂的pH，因此相对于中性的水实质上不溶解，在碱性中和剂的存在下使其溶解，或者至少使其部分溶解而制成约10μm，优选为约1μm以下的微小粒子的分散液来使用。如果粒径更大，则有时会对胶囊包衣的表面的凹凸、胶囊包衣的强度产生不良的影响。

以下将包含至少一部分被中和溶解的情况在内称为“中和液”或者“部分中和液”。在该“中和液”中，可以是以分散状态含有未溶解的微小粒子的悬浮液。作为该碱性中和剂，只要是药学上或作为食品添加物可接受的化合物就没有特别限制。作为该碱性中和剂，可举出选自碱金属盐、碱土金属盐和铵盐中的至少一种。优选为选自钠盐和铵盐中的至少一种。作为该碱性中和剂，可更优选举出选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨和碳酸铵中的至少一种。碱性中和剂进一步优选为氢氧化钠，根据情况，碱性中和剂为选自氨和碳酸铵中的至少一种。

在碱性中和剂为氨的情况下，优选在形成包衣后，使氨挥发而尽可能地去除包衣中的盐。在使用氨作为碱性中和剂的情况下，使用HPMCAS作为肠溶性纤维素化合物更容易使氨挥发，故优选。

应予说明，在本发明中，也可将预先被碱性中和剂中和而成的的肠溶性纤维素化合物中和物制作固形粉末后溶解或分散于溶剂来代替肠溶性纤维素化合物使用。但是，优选使用使未被中和的肠溶性纤维素化合物分散于溶剂之后，添加能够将其至少一部分中和的量的碱性中和剂，并使肠溶性纤维素化合物溶解或分散于溶剂而成的溶解液或部分溶解液。

肠溶性聚合物(第ii成分或者第iii成分)的中和溶解需要的碱性中和剂的量可按照以下方式定义。

为了完全中和肠溶性聚合物，源自碱性中和剂的阳离子以相对于1摩尔肠溶性聚合物所包含的羧基成为等价以上的方式进行添加来实现。应予说明，在源自碱性中和剂的阳离子为二价以上的情况下，以1/价数进行替换。将源自碱性中和剂的阳离子以与肠溶性聚合物所包含的羧基大致等价量的方式溶解于溶剂的情形称为完全中和。等价的阳离子的摩尔数，即“当量(等摩尔量)”例如为可通过100％中和能够将肠溶性甲基丙烯酸共聚物所包含的中和前的羧基残基的摩尔数(基数)螯合(封鎖)的量的阳离子的摩尔数。

具体而言，可规定为中和1g目标肠溶性聚合物所需要的KOH(分子量56.10)的质量，即，(KOH)mg/g(KOH当量)。另外，中和度是以实际添加的碱性中和剂的质量相对于完全中和所需要的碱性中和剂的当量的比例来定义。碱性中和剂为氢氧化钠NaOH(分子量40.00)和氢氧化钙Ca(OH)2(分子量74.09)、氨NH₃(分子量17.03)、碳酸铵(NH₄)₂CO₃(分子量96.09)时的当量可利用下面的数学式换算而得到。

[数学式2]

通常，完全中和所需要的碱性中和剂的当量，根据厂商的不同，作为羧基的取代度的允许范围，可表示为具有±10～20％左右的幅度。更准确的中和当量可通过常见的滴定法来确定。

例如，在第ii成分为Evonik公司制Eudragit、L30D55、L100-55和L100的情况下，其KOH当量为301.2mg/g；在碱性中和剂为氢氧化钠的情况下，为214.8mg/g。另外，在为氨的情况下，为91.4mg/g。在第ii成分为Evonik公司制Eudragit,FS30D的情况下，其KOH当量为56.7mg/g；在碱性中和剂为氢氧化钠的情况下，为40.4mg/g，在为氨的情况下，为17.2mg/g。

例如，在第iii成分为信越化学制HP50和HP55的情况下，其KOH当量分别为79.0～101.6mg/g和101.6～131.7mg/g。应予说明，在碱性中和剂为氢氧化钠的情况下，分别为56.3～72.4mg/g、72.4～93.9mg/g。另外，在为氨的情况下，分别为24.0～30.8mg/g、30.8～40.0mg/g。

在第iii成分为信越化学公司制HPMCAS、AQUATAS-H、AS-M、或者AS-L的情况下，其KOH当量分别为22.2～44.4、55.5～77.7、77.7～99.9mg/g。应予说明，在碱性中和剂为氢氧化钠的情况下，分别为15.8～31.7mg/g、39.6-55.4mg/g、55.4～71.2mg/g。另外，在为氨的情况下，分别为6.7～13.5mg/g、16.8～23.6mg/g、23.6～30.3。

中和度以实际添加的碱性中和剂相对于相当于中和当量的碱性中和剂的量的质量比来定义。中和度同时与羧酸残基的摩尔数中被螯合(封鎖)的残基的摩尔数相等。

例如，在相对于肠溶性甲基丙烯酸共聚物L30D55、Γ(g)使用E(g)的NaOH的情况下，其中和度为E/(0.2418×Γ)×100(％)。或者，与此相对，在使用E(g)的NaOH的情况下，其中和度为E/(0.065×Γ)×100(％)。应予说明，适用HP50相对于NaOH的中和当量56.3～72.4的中央值65mg/g。

此外，在本发明中，在混合使用肠溶性甲基丙烯酸共聚物L30D55、Γ1(g)和肠溶性纤维素化合物HP50、Γ2(g)，并使用E(g)的NaOH来进行中和的情况下，相对于肠溶性聚合物整体的中和度可计算为E/(0.2418×Γ1+0.065×Γ2)×100(％)。或者，在对使用E(g)的NaOH将肠溶性纤维素化合物HP50、Γ2(g)中和而得的溶液添加肠溶性甲基丙烯酸共聚物L30D55、Γ1(g)的胶体分散液的情况下，相对于肠溶性聚合物整体的中和度也同样地进行定义。

作为第iii成分的肠溶性纤维素化合物，通过水解或利用酶的化学分解控制原本包含于原料纸浆中的大的纤维素块(个体粒子)的分子量，并通过机械粉碎等机械方法进行粉碎，从而得到10～100μm级的个体粒子。为了将其进一步微细化以制成约10μm以下的微粒的分散液、或者为了完全溶解，作为肠溶性纤维素化合物的中和度，可使其完全溶解，或者即使为部分溶解，也将分散液所包含的微粒的大小设为约10μm以下，因此，优选为50％以上。上限为100％，超过100％而过度地中和，会发生残留于干燥后的包衣的盐的盐析等，故不优选。

另一方面，在作为第ii成分的肠溶性甲基丙烯酸聚合物的情况下，通过乳化聚合工艺，从单体水平开始在水溶液中经过共聚合过程，从而直接获得酸性分散液(水性乳液)，该酸性分散液(水性乳液)中生成有其粒径大于0.01μm左右且小于1μm的非常小的胶体状粒子。此时，即使不经过基于碱性中和剂的中和而溶解的工序，也能够提高平均粒径小于1μm的非常微细的胶体粒子的分散液。具体而言，可举出上述的Evonik公司的L30D55等。L30D55的胶体分散液的pH为约2.5。

应予说明，在溶液中通过乳化聚合合成之后进行干燥并进行固体微粒化而成的肠溶性甲基丙烯酸共聚物粉末(具体而言，包括Evonik公司，L10055等)也能够重新分散于水，并利用碱性中和剂部分中和而得到进行微粒化而成的水分散液。此时，中和度即使为2～20％左右，也能够得到充分微粒化的水分散液。

在本发明中，本发明人等发现，对于包含原本各自单独不具有冷凝胶化能力的第i成分即非离子性水溶性纤维素化合物、第ii成分即肠溶性甲基丙烯酸共聚物、以及第iii成分即肠溶性纤维素化合物的肠溶性硬质胶囊制备液，通过在碱性中和剂的存在下将上述3成分进行混合，能够对肠溶性硬质胶囊制备液赋予冷凝胶化性能。特别是本发明人等发现，第i成分即高粘度的非离子性水溶性纤维素化合物和第ii成分即肠溶性甲基丙烯酸共聚物在适量的碱性中和剂的存在下的相互作用是重要的。作为本发明涉及的肠溶性硬质胶囊制备液，优选为以下肠溶性硬质胶囊制备液，如图1所示，在由低于第i成分即非离子性水溶性纤维素化合物的雾点T0(雾点或溶解开始温度)的温度开始使其降温时，优选在低于第2温度T2或第3温度T3的第4温度T4(粘度开始急剧升高的温度)，存储模量和损耗模量急剧增加，在室温附近形成凝胶状态，即，存储模量G’＞损耗模量G”。

本发明涉及的胶囊制备液的冷却过程中的T4附近的粘度急剧上升，在第ii成分的肠溶性甲基丙烯酸共聚物分散液、第iii成分的肠溶性纤维素化合物的中和液中通常不会发生。因此，推测T4附近的粘度急剧上升主要是由第i成分即部分溶解的非离子性水溶性纤维素化合物的结构粘性引起。特别是，通过本发明使用的高粘度(即高分子量)的非离子性水溶性纤维素化合物的作用，在冷却过程中，在约30～50℃的温度区域T4内，粘度急剧且增大一位数以上的趋势变得显著。为了利用该降温时的粘度急剧上升，上述制备液所包含的第i成分的比例优选为0.05≤α'/(α'+β'+γ'+σ'+φ')≤0.5。如果小于0.05，则存在粘度上升变缓的趋势；如果多于0.5，则存在粘度过高而基于后述的浸渍法成型变得困难的趋势。更优选为0.07≤α'/(α'+β'+γ'+σ'+φ')≤0.4。

为了至少在室温附近具有形成凝胶状态，即，使存储模量G'＞损耗模量G”的冷凝胶化特性，较高浓度的第ii成分和第i成分的相互作用是重要的，β'/(β'+γ')大于0，优选为0.1以上，更优选为0.2以上，进一步优选为0.4以上。上限为1以下，例如可以为γ'＝0。此外，第i成分和第ii成分的固体成分相对于溶剂的浓度优选为10质量％以上。

在喷涂等涂布中，这种冷凝胶化特性会因凝胶化物而导致喷涂用喷嘴等产生堵塞，故不优选，因此，通过不会进行高浓度且高粘度值的非离子性水溶性纤维素化合物与肠溶性甲基丙烯酸共聚物的选择性组合(非专利文献5)。

此外，在本发明中，当减少第iii成分的比例γ'时，将第iii成分的一部分或者全部置换为第iv成分即水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物，不会使耐酸性劣化，并能够进一步减少所需要的肠溶性聚合物的量，甚至碱性中和剂的总量，故优选。水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物分散液可通过乳化聚合工艺而直接制造胶体的水分散液。因此，使用水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物分散液，无需使用用于溶于水的有机溶剂即可完成，故优选。

作为肠溶性聚合物，包含肠溶性纤维素化合物与肠溶性甲基丙烯酸共聚物，肠溶性聚合物分散溶液，例如在溶解肠溶性纤维素化合物时，即使使用完全中和或与其相近的量的碱性中和剂，作为肠溶性甲基丙烯酸共聚物，只要使用基于不需要中和的乳化聚合的胶体分散液，则相对于这些肠溶性聚合物的总量，能够尽可能减少碱性中和剂的用量，作为整体，能够形成极少一部分的肠溶性聚合物被中和溶解(部分中和)而成的微细粒子的分散液。这也是成为以下优点，即，不使用氨等挥发性碱性中和剂，且能够降低干燥后的胶囊包衣中的残留盐的量。特别是在β'/(β'+γ')为0.2以上的情况下，作为包含肠溶性纤维素化合物和肠溶性甲基丙烯酸共聚物的肠溶性聚合物成分整体，可使中和度为50％以下，故优选。在β'/(β'+γ')为0.4以上的情况下，作为肠溶性聚合物成分整体，可使中和度为30％以下，故更优选。

此外，在γ'＝0，即肠溶性聚合物仅为肠溶性甲基丙烯酸共聚物的情况下，可使中和度为20％以下，故进一步优选。但是，此时，由于后述的胶囊制备液的制备方法中的限制，中和度的下限也优选为2％以上，更优选为5％以上。应予说明，若在溶剂中完全不存在碱性中和剂的状态下直接混合第i成分和第ii成分，则会立即凝胶化而引起凝结，因此，需要留意后述的制备方法相关的事项。

此外，除上述第i成分、第ii成分、第iii成分和第iv成分外，还添加选自PVA、增塑剂和表面活性剂中的至少一种作为第v成分，由此可用于调整胶囊制备液的粘度。或者，可用于稳定胶囊制备液的胶体或者固体微粒的分散状态。

在将肠溶性硬质胶囊制备液所包含的第i成分、第ii成分、第iii成分、第iv成分和第v成分的质量合计设为100质量％时，将第i成分的比例设为α'质量％，将第ii成分的比例设为β'质量％，将第iii成分的比例设为γ'质量％，将第iv成分的比例设为σ'质量％，以及将第v成分的比例设为φ'质量％(以下相同)时，则其比例基本直接与该制备液经干燥而得到的硬质胶囊包衣中的各成分的比例相等。因此，可适用于作为胶囊包衣优选的成分比率。在此，各成分的质量为固体成分的质量。

即，肠溶性聚合物(第ii成分和第iii成分)和第iv成分的合计的比例(β'+γ'+σ')/(α'+β'+γ'+σ'+φ')优选为0.5以上。(β'+γ'+σ')/(α'+β'+γ'+σ'+φ')的值更优选为0.55以上，进一步优选为0.6以上。同时，(β'+γ')/(β'+γ'+σ')优选为0.4以上，更优选为0.5以上。由此，能够发挥作为肠溶性硬质胶囊的充分的耐酸性。另一方面，为了保持胶囊包衣的适度的硬度和韧性，(β'+γ'+σ')/(α'+β'+γ'+σ'+φ')的上限值设为0.9，优选设为0.8。

作为更优选的方式，与包衣成分相同，具有以下组成，将第iii成分肠溶性纤维素化合物全部设为第iv成分水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物。即，在γ'为0％时，其为β'/(α'+β'+σ'+φ')设为0.3以上，更优选设为0.4以上的组成。上限值优选为0.7以下，更优选为0.65以下。

在γ'为0％的情况下，关于(β'+γ'+σ')/(α'+β'+γ'+σ'+φ')即(β'+σ')/(α'+β'+σ'+φ')，如述所示，优选设为0.5以上且0.9以下。此外，优选将σ'/(α'+β'+γ'+σ'+φ')，即，σ'/(α'+β'+σ'+φ')设为0.2以上。

在上述任一种情况下，第v成分的比例，φ'/(α'+β'+γ'+σ'+φ')均优选设为0.15以下，更优选设为0.1以下。

除上述第i成分、第ii成分、第iii成分、第iv成分和第v成分以外，还可包含润滑剂、螯合剂、着色剂和遮光剂等。在将上述包衣所包含的第i成分、第ii成分、第iii成分、第iv成分和第v成分的质量合计设为X'，将增塑剂、润滑剂、螯合剂、着色剂和遮光剂等的质量合计设为ε'的情况下，ε'/X'可设为0.2以下的范围，更优选设为0.1以下的范围。

另外，只要肠溶性硬质胶囊制备液所包含的上述第i成分、第ii成分、第iii成分、第iv成分和第v成分的固体成分含量能够制备硬质胶囊制备液就没有限制。优选地，在将肠溶性硬质胶囊制备液设为100质量％时，上述第i成分、第ii成分、第iii成分、第iv成分和第v成分的固体成分合计量为10～30质量％。更优选为13～25质量％。在包含润滑剂、螯合剂、着色剂、遮光剂等的情况下，在将肠溶性硬质胶囊制备液设为100质量％时，这些成分的合计为6质量％以下，优选为3质量％以下，更优选为2质量％以下，进一步优选为1质量％以下。

通常，这些第i～v成分以外被溶解或者分散的固体成分在胶囊包衣中几乎保持原本的成分比例而存在。此外，如上述所示，包衣可残留一部分溶剂中的水分。

本发明涉及的第3方式涉及第2方式的肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法。

具体而言，第3方式为肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，该的制备方法在溶剂中存在有碱性中和剂的条件下，将第i成分和第ii成分混合，其中，第i成分为非离子性水溶性纤维素化合物，上述非离子性水溶性纤维素化合物的粘度值为100mPa·s～100000mPa·s的范围，第ii成分为肠溶性甲基丙烯酸共聚物。关于肠溶性甲基丙烯酸共聚物，优选使用胶体分散液。

如上述所示，为了在降温过程中使粘度急剧升高以及在室温附近产生冷凝胶化，组合使用第i成分即粘度值为100mPa·s～100000mPa·s的范围的非离子性水溶性纤维素化合物和第ii成分即肠溶性甲基丙烯酸共聚物是重要的，其中，在将两者直接混合的情况下，有时会立即产生凝聚，无法获得稳定的分散液，因此，需要在溶剂中存在有碱性中和剂的条件下进行混合。因此，在肠溶性聚合物仅为第ii成分的情况下，对于第ii成分的中和度优选为2％以上，更优选为5％以上。上限为20％以下，更优选为15％以下。如果超过20％，则存在损害冷凝胶化性能的趋势。

在包含第ii成分和第iii成分这两者的情况下，区分第ii成分与第iii成分各自的中和度是困难的，例如，由第ii成分与第iii成分所构成的肠溶性聚合物相对于整体的中和度优选为10％以上，更优选为20％以上。上限优选为50％以下，更优选为30％以下。

第3方式分为包含第iii成分的肠溶性纤维素化合物作为肠溶性聚合物的形态(第3-1方式)和不包含第iii成分的肠溶性纤维素化合物的方式(第3-2方式)。

第3-1方式涉及肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，该肠溶性硬质胶囊制备液包含包衣成分和溶剂，上述包衣成分包含第i成分、第ii成分和第iii成分，上述肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法包含以下工序，

工序A：准备第iii成分的中和液的工序；工序B：在包含第iii成分的中和液中添加第i成分，准备第i成分的部分溶解液的工序；以及工序C：将第ii成分的分散液与工序A或者工序B中准备的溶液混合的工序。

各个工序可以向溶剂中添加各成分，也可以向前工序制备的已包含其它成分的溶液中添加或者混合该成分。各工序之间的转移温度或者在混合各工序制备的溶液时的温度的调节可按照下面的要件适当设定。

在工序A中，第iii成分的中和液，可以使用第iii成分的中和物的溶解物，也可以将未中和的第iii成分分散于溶剂之后再添加碱性中和剂来制备。工序A优选为制备中和液的工序，该中和液是将未中和的第iii成分分散于溶剂之后再添加上述的药学上可接受的碱性中和剂或作为食品添加物可接受的碱性中和剂，从而至少部分中和并使其溶解于溶剂而成的。

具体而言，在除溶剂以外的总成分的合计量的5倍量左右的精制水等溶剂中投入未中和的第iii成分，以不形成团块的方式使其均匀分散。然后，投入碱性中和剂，使第iii成分溶解。为了完全中和第iii成分，如上述所示，通过使源自碱性中和剂的阳离子以相对于1摩尔第iii成分所包含的羧基成为等价以上的方式来添加而实现。

通常市售的肠溶性纤维素化合物是以大块的纸浆为出发点，通过水解或利用酶的化学分解来控制分子量，并通过机械粉碎等机械方法进行粉碎而形成10～100μm级的固体粒子。为了使其微细化制成小于约1μm的粒径，或者，为了使其溶解，仅中和第iii成分时的中和度优选设为等价量的50％以上。将中和度为未完全中和的状态称为部分中和。即，工序A中的中和液优选为中和度50％以上，或者也可以为完全中和液。应予说明，在包含超过当量的过量碱性中和剂的情况下，会产生盐析等问题，故不优选；优选使其相对于第iii成分所包含的羧基1摩尔成为小于等价量的阳离子。

完全中和的肠溶性纤维素溶液的pH优选设为肠溶性纤维素化合物的解离点附近的pH。具体优选为pH4.5～7.0，进一步优选为肠溶性纤维素化合物的解离点附近的pH5.0～6.5。如果pH小于4.5，则存在肠溶性纤维素化合物不溶解的情形；如果pH超过7.0，则存在过量的阳离子最终使后续添加的甲基丙烯酸共聚物中和的情形。应予说明，肠溶性纤维素化合物的解离点，例如，在HPMCP的情况下，为中和滴定中，羧苯甲酰基的羧基电离，HPMCP溶解而使溶液中和的pH。另外，在HPMCAS的情况下，是指在中和滴定中，琥珀酰基与乙酰基的羧基电离，HPMCAS溶解而使溶液中和的pH。HPMCP、HMCAS的解离点附近的pH为pH5～7。

工序B具体为制备部分溶解液的工序，该部分溶解液是使第i成分部分溶解于包含第iii成分的中和液或第iii成分的中和液与第ii成分的分散液的混合液而成的；上述制备部分溶解液的工序为制备分散液的工序，该分散液是将第i成分在第i成分的雾点T0以上的第一温度T1，添加于包含第iii成分的中和液或第iii成分的中和液与第ii成分的分散液的混合液，并在低于上述雾点的第2温度T2使第i成分部分溶解而成的。

在本第2-1方式中，第1温度T1只要为雾点T0以上，且低于溶剂的沸点的温度，就没有限制。例如，可设为60℃～90℃的范围内。在非离子性水溶性纤维素化合物为HPMC或MC的情况下，可优选使温度T1设为70℃～90℃范围内。在非离子性水溶性纤维素化合物为HPC的情况下，温度T1优选为60℃～80℃的范围内。在雾点以上使其分散是为了在均匀分散之前，防止形成团块。

在本第3-1方式中，第2温度T2优选为高于室温(20℃～25℃)且低于雾点T0的温度。例如，优选设为30℃～60℃的范围。在非离子性水溶性纤维素化合物为HPMC或MC的情况下，可将温度T2设为30℃～60℃范围内。在非离子性水溶性纤维素化合物为HPC的情况下，温度T2优选为30℃～40℃的范围内。

在本第3-1方式中，非离子性水溶性纤维素化合物在T0以上的温度未溶解而分散的分散液的粘度非常低，约小于100mPa·s。如果非离子性水溶性纤维素化合物开始溶解，则粘度会缓缓地增加并达到高于100mPa·s的粘度，因此，可知在降温过程中经过了T0。在约T0至10℃以内的范围中，可得到未溶解的水溶性纤维素的固体粒子稳定存在的分散液。此外，如果降温，则粘度会持续急剧增加达1～2位数而成为1000mPa·s以上，此外，如果接近室温附近，则大概保持高粘度，同时水溶性纤维素化合物的固体粒子几乎全部溶解。非离子性水溶性纤维素化合物最终几乎完全溶解于溶剂，从而无法保持胶囊包衣的海岛结构。另外，由于胶囊制备液的粘度会变得过高，因此温度T2优选为T0以下且不低于T4。具体而言，优选为使其不低于30℃，更优选设为35℃以上。另外，T2优选为60℃以下，更优选为55℃以下。

根据以上，通过将第i成分即非离子性水溶性纤维素化合物在雾点T0以上的温度T1悬浮于第iii成分的中和液中，再降温至第2温度T2，可制备第i成分部分溶解而成的分散液。

在本发明涉及的制备液和本发明涉及的制备液的制备工序C中，由于第ii成分即甲基丙烯酸共聚物作为水分散液与包含肠溶性纤维素化合物的中和溶液混合，因此作为将肠溶性纤维素化合物和甲基丙烯酸共聚物组合而成的肠溶性聚合物整体，可制成部分中和状态。因此，在将第i成分和第ii成分混合时，优选碱性中和剂已存在于溶剂中。由于甲基丙烯酸共聚物、特别是L30D55的KOH当量各自非常大，达到301.2mg/g，因此，即使在工序A中肠溶性纤维素化合物被完全中和，如果适度包含甲基丙烯酸共聚物，则仍能够使相对于将肠溶性纤维素化合物和甲基丙烯酸共聚物组合而成的肠溶性基质整体的中和度为50％以下，并进一步为30％以下。这对于在溶出试验中抑制在pH4～5的中间区域的胶囊包衣的溶解是有效的。

本第3-1方式能够包含将工序A、B、或者C中准备的溶液与第iv成分即水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物混合的工序D。此外，也可以进一步包含将工序B、C或D中得到的溶液保持在低于上述第i成分的雾点的第3温度T3的工序E。另外，第3温度T3为T2以上且低于雾点T0；优选为10℃以上的不低的温度。也可以包括T2＝T3的情形。由此，可稳定保持第i成分的部分溶解状态。例如，可设为30℃～65℃的范围内。在非离子性水溶性纤维素化合物为HPMC，其中取代度类型为2910和2906的情况下，可将温度T3设为40℃～65℃的范围。可优选将温度T3设为45℃～60℃范围，可进一步优选设为50～60℃的范围。由此，在与粘度因冷凝胶化而开始急剧上升的温度T4之间，可确保约10℃以上的温度差，在稳定保持制备液方面优选。在非离子性水溶性纤维素化合物为MC或者HPC的情况下，温度T3优选设为30℃～50℃的范围。

本发明的第3-1方式进一步包含第3-1a方式和第3-1b方式这两种方式。

(1)第3-1a方式涉及肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，该肠溶性硬质胶囊制备液包含包衣成分和溶剂，上述包衣成分包含第i成分、第ii成分和第iii成分，上述肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法包含以下工序，工序a1：准备第iii成分的中和液的工序；工序b1：使第i成分部分溶解于第iii成分的中和液的工序；以及工序c1：将第ii成分的分散液与工序b1中得到的溶液混合的工序。

上述第3-1方式中的第iii成分的中和液、雾点T0、温度T1、温度T2和温度T3的说明援引于此。

工序a1为准备第iii成分的中和液的工序，工序a1依据上述第3方式中的工序A。

在工序b1中，制备分散液，该分散液是使第i成分在其雾点T0以上的第1温度T1分散在工序a1中制备的液体后降温，在低于雾点的第2温度T2使其部分溶解而成的。即，通过将第i成分在雾点T0以上的温度分散于工序a1中制备的液体，并降温至第2温度T2，由此可制备第i成分部分溶解而成的分散液。

在工序c1中，将包含工序b1中得到的第iii成分的第i成分的部分溶解液与第ii成分的分散液混合。作为混合方法，只要能够将第iii成分的中和液与第ii成分的分散液混合就没有限制。

另外，在本方式中，在工序c1之后，还可以进一步包含在工序c1中得到的溶液中添加水不溶性(甲基)烷基酯共聚物的工序d1，此外，在工序b1、c1、或d1之后，还可以进一步包含将溶液保持在低于第i成分的雾点的第3温度T3的工序e1。

(2)第3-1b方式涉及肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，该肠溶性硬质胶囊制备液包含包衣成分和溶剂，该包衣成分包含第i成分、第ii成分和第iii成分，上述肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法包含以下工序，工序a2：准备第iii成分的中和液的工序；工序c2：将第ii成分的分散液混合于第iii成分的中和液的工序；以及工序b2：使第i成分部分溶解于工序c2中得到的溶液的工序。

上述第3-1方式中的第ii成分的中和液、雾点T0、温度T1、温度T2和温度T3的说明援引于此。

工序a2为准备第iii成分的中和液的工序，工序a2依据上述第3方式中的工序A。

在工序c2中，将第iii成分的中和液与第ii成分的分散液混合。混合方法只要能够将第iii成分的中和液和第ii成分的分散液混合就没有限制。

在工序b2中，制备分散液，该分散液是使第i成分在其雾点T0以上的第1温度T1分散于工序c2中制备的液体后降温，并在低于雾点的第2温度T2使其部分溶解而成的。即，通过使第i成分在雾点T0以上的温度混悬于工序c2制备的液体，降温至第二温度T2，由此可制备第i成分部分溶解而成的分散液。

另外，本方式，在工序b2之后，还可以进一步包含在工序b2得到的溶液中添加水不溶性(甲基)烷基酯共聚物分散液的工序d2，此外，在工序b2、c2或d2之后，还可以进一步包含保持在低于溶液第i成分的雾点的第3温度T3的工序e2。应予说明，优选在工序B中，使溶液温度升温至温度T1后，在工序E中保持在温度T3为止的过程中添加第v成分即选自聚乙烯醇、增塑剂和表面活性剂中的至少一种。

本发明的第3-2方式涉及肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法，上述肠溶性硬质胶囊制备液包含包衣成分和溶剂，上述包衣成分包含第i成分、第ii成分和第iv成分，上述肠溶性硬质胶囊制备液的制备方法包含以下工序，

工序A'：准备第ii成分的部分中和液的工序；

工序B'：准备第i成分的部分溶解液的工序；以及

工序C'：将第iv成分的分散液与工序A或者B中准备的溶液混合的工序。本胶囊制备液的制备方法特别适合于γ’＝0，即肠溶性聚合物仅为肠溶性甲基丙烯酸共聚物的情形。

第iv成分为水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物的分散液。

应予说明，以下，上述第3-1方式中的雾点T0、温度T1、温度T2和温度T3的说明援引于此。

关于第ii成分即甲基丙烯酸共聚物，优选使用胶体分散液，上述胶体分散液本来可省略利用中和的附加分散工序。但是，为了防止因与第i成分或者第i成分的部分溶解分散液混合而产生的不良的凝聚及沉淀，并使胶囊制备液的分散状态稳定，优选在最低限度的碱性中和剂的存在下进行与第i成分的混合。

因此，在工序A'中，预先在第ii成分中添加药学上可接受的碱性中和剂或作为食品添加物可接受的碱性中和剂，而制备第ii成分的部分中和液，其中和度较低，优选为2～20％。更优选为5～15％。

然后，在工序B'中，在包含碱性中和剂和第ii成分的溶液中添加第i成分而制备使其部分溶解的部分溶解液。其为制备分散液的工序，上述分散液是将第i成分，在第i成分的雾点T0以上的第1温度T1添加于包含第ii成分的中和液或第ii成分的中和液与第iv成分的分散液的混合液，并在低于上述雾点的第2温度T2使第i成分部分溶解而成的。

此外，在本第3-2方式中，可以进一步包含将工序B'或C'得到的溶液保持在低于第i成分的雾点的第3温度T3的工序E'。另外，第三温度T3优选为高于T2且不比雾点T0低10℃以上的温度。由此，可稳定地保持第i成分的分溶解状态。例如，可设为30℃～605℃的范围。在非离子性水溶性纤维素化合物为HPMC，其中，取代度类型为2910和2906的情况下，温度T3可设为40℃～65℃的范围。优选温度T3设为45℃～60℃范围，进一步优选设为50～60℃的范围。由此，在与粘度因冷凝胶化而开始急剧上升的温度T4之间，能够确保约10℃以上的温度差，在稳定地保持制备液方面优选。在非离子性水溶性纤维素化合物为MC或者HPC的情况下，温度T3可优选设为30℃～40℃的范围。

在本发明涉及的制备液和本发明涉及的制备液的制备工序C’中，第iv成分即(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物与第i成分、第ii成分的任一者几乎没有相互作用，作为水分散液，与工序A’或者工序B’的任一工序相继，或者，在各工序之后分批添加。在本形态中，在工序C'之后，还可以进一步包含将工序C'得到的溶液保持在低于第i成分的雾点的第3温度T3的工序E'。

应予说明，第v成分即选自聚乙烯醇、增塑剂和表面活性剂中的至少一种优选在工序B'中将溶液温度升温至温度T1之后，在工序E'中保持在温度T3为止的过程中添加。

此外，在本第3方式中的制备的全部工序中，优选持续进行搅拌。例如，在圆筒状容器中实施制备工序的情况下，优选使螺旋桨状的搅拌叶片以1～数百rpm旋转而进行搅拌。

4.肠溶性硬质胶囊的制备方法

本发明的第4方式涉及肠溶性硬质胶囊的制备方法。根据本发明，可使用制备其它硬质胶囊的胶囊制备机来制备肠溶性硬质胶囊。本发明涉及的肠溶性硬质胶囊的特征在于可通过浸渍法，其中的“冷针浸渍法”而形成。“冷销浸渍法”的特征在于浸渍时的成型针的表面温度低于胶囊制备液的温度。

肠溶性硬质胶囊的制备(成型)方法，只要包含使用本发明涉及的肠溶性硬质胶囊制备液来制备胶囊的工序就没有特别限制。肠溶性硬质胶囊通常通过在肠溶性硬质胶囊制备液中浸渍作为胶囊的模板的模针(胶囊成型用针)，并在上提时逐渐附着而成的包衣硬化并干燥，从而期望的胶囊形状和厚度(浸渍法)。具体而言，肠溶性硬质胶囊的制备方法通过以下制备工序进行制造，通过上述方法制备肠溶性硬质胶囊制备液，或者，购买肠溶性硬质胶囊制备液等准备的工序；以及将模针浸渍于上述肠溶性硬质胶囊制备液后，将其上提，使模针上下翻转，从而使附着于模针的溶液干燥。

更具体而言，本发明中使用的肠溶性硬质胶囊可经由下述成型工序制造，

(1)将模针浸渍于肠溶性硬质胶囊制备液的工序(浸渍工序)；

(2)由肠溶性硬质胶囊制备液制备液(浸渍液)中将模针上提，使附着于模针外表面的肠溶性硬质胶囊制备液干燥的工序(干燥工序)；

(3)将干燥的胶囊膜(包衣)从胶囊成型用针上脱离的工序(脱离工序)。

在此，肠溶性硬质胶囊制备液在浸渍模针时保持在低于非离子性水溶性纤维素化合物的雾点的温度且高于室温(20℃～25℃)的温度T5。T5优选为不比雾点T0低10℃以上的温度，更优选为高于T2的温度。也可以使T3和T5相同。由此，可稳定保持第i成分的部分溶解状态。例如，在水溶性纤维素化合物为HPMC或MC的情况下，T5优选设为30℃～65℃的范围，更优选设为35～60℃，进一步优选设为40～60℃。在非离子性水溶性纤维素化合物为HPC的情况下，温度T5优选为30℃～40℃的范围内。

胶囊制备液的浸渍时的粘度，在其保持温度T5中，优选设为100mPa·s以上，更优选设为500mPa·s以上，进一步优选设为1000mPa·s以上。

另外，胶囊制备液的浸渍时的粘度，在其保持温度T5中，优选设为10000mPa·s以下，更优选设为5000mPa·s以下，进一步优选设为3000mPa·s以下。

胶囊制备液的粘度可使用单一圆筒型旋转粘度计(布氏粘度计，B型粘度计)进行测定。例如，可在1L烧杯中制备胶囊制备液(液量600ml)之后，在保持在T5的胶囊制备液中放入M3转子(测定范围0～10000mPa·s)，并在转子转数12r.p.m.，测定时间50秒的条件下测定粘度。

与此相对，浸渍时的模针的表面温度T6优选为以下温度，低于肠溶性硬质胶囊制备液的液温T5，且低于粘度因冷凝胶化而急剧增加的温度T4。例如为20℃～30℃的范围，更优选为20～28℃的范围。

干燥工序(2)没有特别限制，可在室温(20～30℃)下进行。通常，可通过吹送室温的空气进行。

如上制备的胶囊包衣被切断调整为规定的长度之后，在将主体部与盖部成对嵌合的状态或未嵌合的状态下，可提供作为肠溶性硬质胶囊。

肠溶性硬质胶囊的包衣厚度通常设为50～250μm的范围。特别是，在就目前市售的胶囊中，胶囊的侧壁部分的厚度通常为75～150μm，更优选为80～120μm。作为肠溶性硬质胶囊的尺寸，包括00号、0号、1号、2号、3号、4号、5号等，在本发明中，也可制备任意尺寸的肠溶性硬质胶囊。

5.肠溶性硬质胶囊制剂

本发明涉及的肠溶性硬质胶囊中可填充常见食品、保健功能食品(功能性标示食品、营养功能食品、特定保健用食品)、准药物、医药品等填充物。作为填充物，例如可举出来自植物(包含单细胞绿藻类)的成分(活体植物、部分干燥的微生物或完全干燥的植物、植物加工品、植物提取物等)、微生物(细菌、酵母、眼虫等)或源自上述微生物的成分(活体微生物、部分干燥的微生物或完全干燥的微生物、微生物加工品、微生物提取物等)、滋补保健剂、解热镇痛消炎剂、精神作用药物、抗焦虑剂、抗抑郁剂、催眠镇静剂、解痉药、中枢神经作用剂、脑代谢改善剂、脑循环改善剂、抗癫痫药、交感神经***、胃肠剂、抑酸剂、抗溃疡剂、镇咳祛痰剂、止吐剂、呼吸促进剂、支气管扩张药、抗过敏剂、牙科口腔用剂、抗组胺剂、强心剂、心律不齐用剂、利尿剂、降血压剂、血管收缩剂、冠状血管扩张剂、周围血管扩张剂、高脂血症用剂、利胆药、抗生素、化疗剂、糖尿病用剂、骨质疏松症用剂、抗风湿剂、骨骼肌松弛剂、解痉药、激素剂、生物碱类***、磺胺剂、痛风治疗剂、抗凝剂、抗恶性肿瘤剂等有效成分、或包含上述有效成分的组成物。应予说明，这些填充物没有特别限制，可广泛举出公知的物质。这些成分可单独使用或作为与其它成分的合剂使用。填充物可为固体、粉末、颗粒、粉碎物、液体、凝胶等任一种形式。另外，这些成分依据给药对象的状态、年龄等适当填充已规定公知的用量。

滋补保健剂例如可包含维生素A、维生素D、维生素E(醋酸d-α-生育酚等)、维生素B1(二苯甲酰硫胺素、呋喃硫胺盐酸盐等)、维生素B2(丁酸核黄素等)、维生素B6(盐酸吡哆醇等)、维生素C(抗坏血酸、L-抗坏血酸钠等)、维生素B12(乙酸羟钴胺素、氰钴胺素等)的维生素、钙、镁、铁等矿物质、蛋白质、氨基酸、寡糖、生药等。

作为解热镇痛消炎剂，例如可举出阿司匹林、对乙酰氨基酚、乙水杨胺、布洛芬、盐酸苯海拉明、dl-马来酸氯苯那敏、磷酸二氢可待因、那可丁、盐酸甲基麻黄碱、盐酸苯丙醇胺、咖啡因、无水咖啡因、舍雷肽酶、氯化溶菌酶、托芬那酸、甲芬那酸、双氯芬酸钠、氟芬那酸、水杨酰胺、氨基比林、酮洛芬、吲哚美辛、布可隆、喷他佐辛等。但不限定于此。

特别是通过应用肠溶性硬质胶囊而有用性高的情形是在胃中溶解时，可能对胃具有副作用的情形。或者，对酸不稳定而在胃内不溶解，必须在肠内吸收的情形。即，因胃酸而使有效成分的效能降低的制剂，通过本发明涉及的肠溶性硬质胶囊制剂来保护有效成分免于胃酸侵害，从而使其高效地通过胃并运输至肠内，因此特别有用。

例如，已知如果阿司匹林例如以裸粒大量给药，则具有引起类胃溃疡样症状的副作用，肠溶性硬质胶囊应用是希望的代表性药物之一。

另一方面，作为对酸呈不稳定的药效成分的示例，可举出作为质子泵抑制剂(PPI)已知的奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑钠、埃索美拉唑镁水合物等。PPI会随着血流到达壁细胞，在壁细胞的分泌细管中接触高浓度的氢离子而被活化。但是PPI是在酸性环境下极不稳定的药剂，如果在到达壁细胞前暴露于酸中，便无法发挥充分的效果。因此，为了发挥PPI的强的酸分泌抑制效果，通常制成肠溶性制剂。

作为被称为血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂的抗抑郁药之一的度洛西汀，由于其也不耐酸，因此优选制成肠溶制剂的原料药的示例。

在本发明涉及的肠溶性硬质胶囊中，作为常见食品、保健功能食品(功能性标示食品、营养功能食品、特定保健用食品)，可填充岩藻多糖、血红素铁、多酚类、肽类、氨基酸类(例如，蜂王浆、鸟氨酸、瓜氨酸、氨基酮戊酸、黑醋、或、疏水性氨基酸即蛋氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等)、蛋白质类(乳铁蛋白等乳蛋白、胶原蛋白、胎盘等)、糖蛋白质类、酶发酵食品类(纳豆激酶等)、辅酶类(辅酶Q10等)、维生素类(β-胡萝卜素等)、矿物质类、活微生物类(眼虫、绿藻、酵母、乳酸菌、双岐乳酸杆菌等)、植物提取物(生药、草药类，例如姜黄提取物、胡萝卜提取物、梅提取物、银杏叶提取物、蓝莓提取物、甜茶提取物等)、蜡胶等天然有机物、或这些物质的任意组合。但不限定于此。

上述内容物在肠溶性硬质胶囊内的填充可使用其本身公知的胶囊填充机,例如全自动胶囊填充机(型号名：LIQFILsuper80/150，Qualicaps(株)公司制造)、胶囊填充·密封机(型号名：LIQFILsuperFS，Qualicaps(株)公司制造)等实施。作为如此得到的硬质胶囊的主体部和盖部，在将内容物填充于主体部后，通过将盖部覆盖于该主体部并使两者嵌合从而使主体部与盖部接合。接着根据需要，填充后的胶囊通过使用用于将接缝永久密封的适当的技术，可实现防止非正常开封(“防止非正常开封”的日语原文是“不正開封防止”)。典型地可使用密封或接合(下称密封)技术，在此，这些技术是胶囊领域的本领域技术人员周知的。作为具体例，可通过在主体部的表面与盖部的表面，沿主体部与盖部的圆周方向，按照以盖部的端缘部为中心的一定宽度涂布聚合物溶液的密封剂(下面也称为密封制备液)1次～多次，优选为1～2次，从而将嵌合部密封以制成肠溶性硬质胶囊制剂。聚合物溶液可使用用于胶囊包衣肠溶性聚合物的稀释水溶液、或者溶解于水/乙醇或水/异丙醇溶剂的液体。另外，在使用稀释水溶液或者溶解于水/乙醇或水/异丙醇溶剂的液体的情况下，也能够利用如上上述那样的碱性中和剂使其部分中和溶解而使用。

密封制备液所包含的聚合物优选由与应用该密封的肠溶性硬质胶囊包衣所包含的物质相同的肠溶性聚合物或者非离子性水溶性纤维素化合物构成。与胶囊包衣的密合性优良，并能够防止该胶囊制剂中包含不必要的添加剂成分。另外，此时，非离子性水溶性纤维素化合物的粘度值也可以为100mPa·s。

在密封胶囊时，密封制备液通常可在室温或者加热下使用。从防止硬质胶囊漏液的观点出发，优选在约23～45℃，进一步优选在约23～35℃、最优选在约25～35℃的温度范围内优选使用密封制备液。应予说明，密封制备液的温度调节可通过平板加热器、温水加热器等本身公知的方法实施，例如利用将循环式温水加热器或者上述一体型胶囊填充密封机的密封盘单元改造成循环式温水加热器型装置等来调节，可微小地调节温度幅度，故优选。

如此得到的本发明涉及的肠溶性硬质胶囊制剂被涉及成对人类或动物体内给药并被摄取时，在胃内显示耐酸性，主要转移至肠内而胶囊包衣溶解释放内容物。因此，优选制成填充有在胃内不适宜释放的医药品或食品的制剂。

在本发明中，为了强化肠溶性功能，为了控制进一步的药物传递控制功能，或者，控制气体、水分的透过性，胶囊包衣也可以从外部涂布追加的1层或1层以上的聚合物层。

只要没有特别记载，功能性聚合物层是指含有功能性聚合物的层，该功能性聚合物对涂布的胶囊包衣赋予特定的机械或化学特性。功能性聚合物为用于涂布药学固体给药方式的以往使用的肠溶性聚合物和/或结肠释放性聚合物(即，为了在受试体的结肠区域中使涂布的给药形式崩解而使用的聚合物)等。

6.硬质胶囊制剂

作为使用本发明涉及的肠溶性硬质胶囊的新的应用例，可举出硬质胶囊制剂，其特征在于，使本发明涉及的肠溶性硬质胶囊内含于可在酸性条件下溶解的硬质胶囊的内部。作为可在酸性条件下溶解的硬质胶囊，可举出明胶胶囊和羟丙甲纤维素胶囊、或者普鲁兰多糖胶囊，但不限定于此。特别是，在羟丙甲纤维素硬质胶囊中，可使用水溶性纤维素的显示粘度(粘度等级)值为3～15mPa·s的物质(日本特开平08-208458号公报、日本特开2001-506692号公报、日本特开2010-270039号公报、日本特开2011-500871号公报)。其中，包衣中几乎100％(有时包含0～5质量％左右的凝胶化剂、凝胶化助剂、遮光剂、着色料等，以及0～10质量％左右的残留水分)为水溶性纤维素，特别是HPMC。在本发明涉及的肠溶性硬质胶囊中预先填充有效成分B，并在酸性条件下溶解的硬质胶囊的内部填充药效成分A和上述经过填充的肠溶性硬质胶囊。这样的双层胶囊制剂可在胃中释放有效成分A，到达肠后释放药效成分B，如此可在多个部位转运具有选择性的且不同的药效成分。有效成分A和有效成分B可举出上述5.记载的有效成分。

实施例

I.使用材料

实施例、参考例、比较例中使用的材料如下述所示。

1.非离子性水溶性纤维素化合物

甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)使用信越化学工业(株)的METOLOSE(注册商标)系列或者TC-5(注册商标)系列，羟丙基纤维素(HPC)使用日本曹达(株)的NISSOHPC系列。具体的产品名称与取代度类型、“粘度值”(显示粘度或者粘度等级)如表2所示。

【表2】

2.肠溶性聚合物

(1)羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)

使用信越化学工业(株)HPMCP(注册商标)系列的HP50等级(以下记为“HP50”)。

(2)使用醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)信越化学工业(株)AQOAT(注册商标)系列的MF或者MG等级(以下记为“HPMCAS-MF”)。

这些非盐化肠溶性纤维素化合物基于碱性中和剂的中和，通过使用厂商推荐的NaOH当量范围的中心值，制成几乎完全中和的状态。使完全中和的碱性中和剂相对于这些当量成为小于100+1％的误差范围内。此时溶液的pH为5～7左右。

具体而言，对于HP50为0.065g/g；对于HMPCAS-MF或者HMPCAS-MG为0.048g/g；对于L30D55为0.215g/g；对于FS30D为0.0404g/g。特别是HP50，由于其粒径较大且包衣不光滑，因此尽可能完全中和而使用。另一方面，HPMCAS-MF由于粒径较小，因此只要中和度为50％以上，更优选为80％以上，则可获得几乎透明的溶解液。

另外，同样地对于氨的中和当量，对于HP50为0.0274g/g；对于HMPCAS-MF或者HMPCAS-MG为0.0202g/g；对于L30D55为0.0914g/g；对于FS30D为0.0172g/g。当为氨的情况下，由于在制备液和胶囊制备过程会挥发，因此，与当量相比过量添加。

(3)甲基丙烯酸共聚物

使用Evonik Industries AG公司，EUDRAGIT(注册商标)系列的L30D55和FS30D。均为固体成分含量为30质量％的水分散液。另外，关于使L30D55干燥微粉末化而成的L10055，使其分散于纯水中并搅拌后，添加NaOH(10％水溶液)以使其达到规定的中和度。由此，虽然比L30D55的胶体粒子略为粗大，但可获得微粒子化的水分散液。

(4)(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物

使用Evonik Industries AG公司，Eudragit(注册商标)系列的NE30D。提供固体成分含量30质量％的水分散液。

3.聚乙烯醇和增塑剂

使用日本合成化学工业株式会社的Gohsenol(注册商标)系列EG48P。皂化度为86.5-89.0％，推定聚合度为2500。PEG35000(聚乙二醇)购自Sigma-Aldrich公司。PG(丙二醇)购自和光纯药公司。

4.其它

氢氧化钠(粒状，试剂特级)和氨水(28％，试剂特级)购自和光纯药工业株式会社。氧化钛(TIPAQUE A-100)购自石原产业株式会社。

II.测定和试验方法

1.胶囊的溶出试验

在本发明中，原则上应用第17次修订的日本药典的溶出试验。但是，由于日本药典并未规定空的硬质胶囊本身的溶解性，因此，在本发明中，通过评价速溶性的对乙酰氨基酚的溶出来评价胶囊本身的溶解性(溶出特性)。每粒胶囊填充对乙酰氨基酚40mg、乳糖140mg、甘醇酸淀粉钠20mg(下面称为“对乙酰氨基酚混合粉末”)，按照日本药典规定的溶出试验法(第17版药典，使用6.10-1.2桨式法(桨叶转数为50转数/分钟)和与该图6.10-2a对应的沉降片)对得到的肠溶性硬胶囊制剂进行试验，测定对乙酰氨基酚的溶出率的时间变化。溶出试验中使用Distek公司制浴槽型溶出试验器Model2100。另外使相同容量的对乙酰氨基酚全部溶解于溶出试验器浴槽内的溶液，将此时的在244nm处的吸光度设为100％，由伴随对乙酰氨基酚从胶囊溶出而上升的溶出试验器浴槽内的溶液在244nm处的吸光度求出溶出率。关于n的数量，设为n＝1～6。应予说明，在此，作为第1液和第2液，使用下述水溶液。浴槽内溶液的温度均设为37℃。

第1液：在氯化钠2.0g中添加盐酸7.0mL和水使其溶解，并调整至1000mL(pH约1.2，以下有时称为酸性溶液)。

第2液：将磷酸二氢钾3.40g和无水磷酸氢二钠3.55g溶于水中而制成1000mL的磷酸盐缓冲液，在该磷酸盐缓冲液1容量中添加1容量的水，从而制备(pH约6.8，以下有时称为中性溶液)。

2.胶囊制备液的动态粘弹性的测定

胶囊制备液的动态粘弹性使用AntonPaar公司制造的流变仪(MCR102)进行测定。测定使用双层圆筒管测定夹具(型号CC27/T200/SS)与温度控制系统C-PTD200。液量设为约19mL。另外，为了防止测定中的水分蒸发，在圆筒管中的试样液的最表面滴加1mL左右的棉籽油。温度依赖性一边以1℃/分钟由60℃降低至20℃，同时使形变的摆动角度由1至0.1％线性降低一边进行测定。角频率ω(rad/sec)为2π/秒。作为动态粘弹性，测定存储模量G'(Pa)、损耗模量G”(Pa)、复合粘度|η*|＝|G*|/ω＝√(G’2+G”2)/ω(Pa·s)以及粘度η”＝G”/ω(Pa·s)的值。

3.胶囊制备液的粘度

胶囊制备液(55℃)的粘度使用布氏粘度计(TVB-10M(东机产业))进行测定。测定使用M3转子(测定范围0～10000mPa·s)。转子转数为12r.p.m.，在1L烧杯制备胶囊制备液(液量为600ml)之后，在该烧杯中放入转子以测定时间50秒进行测定。

4.包衣结构的观察

包衣结构的观察使用扫描型电子显微镜(SEM)和显微拉曼光谱。

(1)SEM

扫描型电子显微镜使用CarlZeiss公司制Ultra55。

为了观察胶囊包衣的截面，将制备的胶囊包衣切割为圆形小片，并包埋于环氧树脂，然后利用切片机(Microtome)切薄而制成观察用切片(约300～400μm见方，厚度2～3μm)。利用PtPd对切片实施蒸镀处理。利用加速电压3kV照射电子束，并扫描切片。

(2)显微拉曼光谱

显微拉曼装置使用Thermo Fisher Scientific制Nicolet Almega XR。激发波长设为532nm，分辨率设为约10/cm(10凯塞(kayser))、照射直径设为1μmφ(100倍物镜，25pm针孔：可得到平面方向1μmφ×深度方向(＝切片厚度)2μm的圆柱状内部信息)，激发功率设为100％(10mW以下@试样位置)，曝光时间×累积次数设为10sec×2次。

将切成圆片的胶囊小片包埋于环氧树脂后，利用切片机切薄而制作厚度2μm的切片。将切片载置于金属板上，进行观察。

5.制备液的观察

制备液观察使用具有载物台的温度调节功能的光学显微镜(OLYMPUS公司制BX53)进行。目镜使用10倍、物镜使用10倍进行透射观察。将55℃的制备液滴加至也在55℃的载物台上预热的载玻片上，进一步在其上覆盖也预热至55℃的盖玻片。

6.包衣中的残留盐浓度

胶囊包衣中的盐(钠)按照以下顺序进行干法灰化处理后，利用原子吸收光谱法(AAS)进行定量。在铂坩埚中称取试样，添加浓硫酸后，利用650℃的电炉加热至有机物消失。将残余的灰分溶于稀盐酸，进行适当稀释，并利用原子吸收光度计(VARIAN公司制Spectr AA-220)进行定量。

7.水分含量(含水率)

〈基于干燥减量法的胶囊包衣中的含水率的测定方法〉

在加入碳酸钾饱和盐而设为恒湿状态的气氛中将试样(硬质胶囊或薄膜)放入干燥器并密闭，在25℃调湿1周。应予说明，调湿使用以下饱和盐(水溶液)。即，在乙酸钾饱和盐、碳酸钾饱和盐、硝酸铵饱和盐的存在下，分别制作出相对湿度为约22％、43％、60％的氛围。测定调湿后的试样的质量(湿质量)后，接着将该试样在105℃加热干燥2小时，再次测定试样的质量(干燥质量)。由干燥前的质量(湿质量)与干燥后的质量(干燥质量)的差，按照下式算出通过在105℃加热干燥2小时减少的水分量的比例(含水率)，并将其作为含水量(质量％)。

[数学式4]

8.胶囊包衣的机械强度(弹性模量和断裂伸长率的测定)

在评价硬质胶囊的包衣的机械强度的情况下，使受试包衣的厚度一致来进行比较是重要的。因此，依赖于硬质胶囊的各成分组成的包衣的机械强度，可使用与硬质胶囊制备液的各成分组成相同的成分组成的制备液来代替通过浸渍法而成型的硬质胶囊，通过流延法制作膜，并使用该流延膜进行评价。该膜的厚度的均匀性、评价的再现性优良，且能够良好反映作为胶囊包衣的机械强度。

流延薄膜通过以下方式制作，在保持在室温的玻璃面上或PET膜上设置金属性的涂布器，浇注50℃～60℃的制备液并使其以一定速度移动，从而制作100μm的均匀的膜。然后，在室温～30℃进行10小时左右的干燥。

为了得到100μm的膜厚均匀的膜，可以适当分别使用间隙为0.4mm～1.5mm的涂布器。

制作的薄膜切割成5mm×75mm的哑铃形状(JISK-7161-2-1BA规定)之后，使用小型台式试验机(岛津制作所EZ-LX)进行拉伸试验。将薄膜的两端固定在支架上(间隙长60mm)，以10mm/min的拉伸速度进行拉伸，并求出薄膜的伸长率与薄膜内产生的应力(拉伸应力)-伸长率(形变)曲线。可由图5中的低应力时的弹性变形区域的斜率求出作为硬度指标的弹性模量，并将断裂点处的伸长率作为断裂伸长率(％)(非专利文献1，第4章)。

首先，使用与上述含水量的测定相同的饱和盐，在25℃、相对湿度22％或60％的各条件的调湿下调湿1周以上，然后实施拉伸试验评价机械强度。拉伸试验以与各调湿条件相同的温湿度进行。在相对湿度22％的低相对湿度下，断裂伸长率降低尤其成为课题；在相对湿度60％的高相对湿度下，弹性模量降低成为课题。相对湿度43％的弹性模量和断裂伸长率大致为22％和60％的值的中间值。

III.制备液的制备方法

按照以下顺序制备胶囊制备液。一边搅拌全部溶液一边进行操作。以下将第i～v成分的固体成分称为聚合物固体成分。另外，总溶液质量是除了溶剂即纯水以外，聚合物固体成分、碱性中和剂、其它固体成分(增塑剂、遮光剂等)的合计质量。聚合物固体成分浓度是指上述聚合物固体成分合计质量相对于总溶液质量的比率(质量％)。

III-1.制备液的制备方法(相当于方式3-1)

a.考虑随后添加的甲基丙烯酸共聚物的水分散液(固体成分浓度30质量％)和遮光剂即氧化钛(浓度22质量％)的分散液的水分量，准备室温的精制水，该室温的精制水的量使聚合物固体成分浓度最终达到规定浓度(20％左右)。

b.在室温，在精制水中投入肠溶性纤维素化合物，以不形成团块的方式使其均匀分散。然后投入碱性中和剂使肠溶性纤维素溶解。碱性中和剂，只要没有特别说明，在以下示例中，使用恰好完全中和肠溶性纤维素化合物所需的分量(当量)。

c.使该溶液升温至83℃之后，投入非离子性水溶性纤维素化合物，以不形成团块的方式使其均匀分散，从而制备悬浮液。

d.降低非离子性水溶性纤维素化合物的分散液的温度，降温至溶解温度(雾点)以下的温度T2，使非离子性水溶性纤维素化合物部分溶解而制备分散液。部分溶解温度T2在30～55℃之间适宜调整。

e.将d.中制备的分散液保持在制备液温度T3(在MC的情况下，为30～50℃；在HPMC的情况下，为45～60℃；在HPC的情况下，为30-40℃)。结果，利用布氏粘度计得到的粘度基本为1000-3000mPa·s的范围。应予说明，为了使其粘度达到该范围，最终的聚合物固体成分浓度通过温纯水的追加、蒸发进行微调。

f.甲基丙烯酸共聚物的分散液，在b.的中和之后、或者e.的非离子性水溶性纤维素化合物的部分溶解液完成后的任一阶段添加。此外，在加入氧化钛的情况下，预先制作水分散液之后，在c.的操作之前投入。应予说明，在上述全部工序中，使用螺旋桨搅拌叶片以100～1000rpm进行搅拌。

在此，在d.中，非离子性水溶性纤维素化合物是否开始溶解可将分散液的粘度的变化作为指标进行判断。具体而言，在此之前粘度大致与水相同的分散液的粘度以开始溶解为契机而急剧增加。另外，白浊的分散液伴随部分粒子溶解而变为乳白色的半透明溶液。因此，预先使用非离子性水溶性纤维素化合物单独的分散液，通过动态粘弹性评价测定粘弹性急剧上升的温度，或者，变为半透明的大致温度T4，并使T2、T3与T4相比位于前方(高温侧)。

III-2.制备液的制备方法(相当于方式3-2)

a.考虑随后添加的甲基丙烯酸共聚物的水分散液(固体成分浓度30质量％)、(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物分散液(固体成分浓度30质量％)和遮光剂即氧化钛的分散液(浓度22质量％)的水分量，准备室温的精制水，该室温的精制水的量使聚合物固体成分浓度达到规定浓度(20％左右)。

b.在室温，在规定量的上述精制水中投入甲基丙烯酸共聚物分散液，然后，投入作为碱性中和剂的氢氧化钠(NaOH)，从而制备部分中和液。NaOH只要没有特别说明，在以下示例中，使用相当于部分中和甲基丙烯酸共聚物的羧基的约8％的分量。

c.使该部分中和溶液升温至83℃后，投入氧化钛分散液并利用三合一电机(Three-OneMotor)进行充分搅拌，然后，投入非离子性水溶性纤维素化合物，以不形成团块的方式使其均匀分散，从而制备悬浮液，并进行脱泡。然后，进一步投入PVA或增塑剂使其溶解。

d.在NaOH的存在下，降低混合有非离子性水溶性纤维素化合物、甲基丙烯酸共聚物的分散液(进一步包含氧化钛和PVA的溶液)的温度，降温至非离子性水溶性聚合物的溶解温度(雾点)以下的温度T2，从而制备使非离子性水溶性纤维素化合物经部分溶解而成的分散溶液。T2在30～55℃之间适宜调整。

e.一边将d.中制备的分散液保持在制备液温度T3(在MC的情况下，为35～40℃；在HPMC的情况下，为30～65℃)，一边投入NE30D分散液。结果，利用布氏粘度计得到的粘度为约1000～3000mPa·s的范围。应予说明，为了使粘度达到该范围，最终的总固体成分浓度通过温纯水的追加、蒸发进行微调。另外，在上述全部工序中，使用螺旋桨叶以100～1000rpm进行搅拌。

在此，在d.中，非离子性水溶性纤维素化合物是否开始溶解可以将分散液的粘度的变化作为指标进行判断。具体而言，在此之前粘度大致与水相同的分散液的粘度以开始溶解为契机而急剧增加。另外，白浊的分散液伴随部分粒子溶解而变为乳白色的半透明溶液。因此，预先使用非离子性水溶性纤维素化合物单独的分散液，通过动态粘弹性评价测定粘弹性急剧升高的温度、或者、变为半透明的大致的温度T4，并使T2、T3与T4相比位于前方(高温侧)。

IV.胶囊的成型方法

使用上述III.中制备的胶囊制备液，通过冷针浸渍法来制备硬质胶囊。保持温度T5大致与T3相同，将放置于室温(25℃左右)的模针(2号尺寸)在大致保持为一定温度的胶囊制备液中浸渍数秒之后，上提至大气中。使附着有胶囊制备液的成型销上下翻转，在室内氛围温度干燥2～10小时以上。适宜调整模针的浸渍时间、上提速度等，从而使筒状的胶囊侧面的膜厚达到约100μm。然后，从模针上抽出胶囊部分，并进行切割以使筒状部分的长度变为规定的长度。分别对盖部和主体进行以上操作。

应予说明，以下，制备液成分的组成即α’、β’、γ’、σ’、φ’、δ’、ε’，直接使用与包衣成分的组成α、β、γ、σ、φ、δ、ε相同的物质。

V.制备例

V-1.制备例(制备方法的第3-1方式)

在以下的实施例1～5、比较例中，按照制备例III-1(制备方法的方式3-1)制备胶囊制备液，并通过成型方法IV进行成型。将第i成分(第1成分)、第ii成分(第2成分)和第iii成分(第3成分)的固体成分质量合计(聚合物固体成分质量合计)设为100质量％时，将各成分的质量％设为α、β、γ。将碱性中和剂(NaOH)、氧化钛(遮光剂)相对于上述聚合物固体成分质量合计的质量比分别设为δ(％)、ε(％)。另外，将溶剂即精制水与第i～iii成分的固体成分的合计质量中的第i～iii成分的固体成分的质量比设为聚合物固体成分浓度(％)。表3～7分别示出各自的具体组成。另外，这些表中的中和度(相对于第iii成分)是指制备方法的工序A中的第iii成分的中和溶解的中和度。基本上，工序A中的第iii成分的中和度为100％，达到完全中和。仅在碱性中和剂为氨的实施例2-10的情况下，考虑挥发性而添加了过量的氨，推测最终的包衣内的残留成分大幅少于100％。

应予说明，中和度(相对于肠溶性聚合物)是指相对于第ii成分和第iii成分的肠溶性聚合物整体的中和度。作为第ii成分，使用肠溶性甲基丙烯酸共聚物的分散液，在调液工序中，由于在工序A的第iii成分的中和过程中仅添加碱性中和剂，因此，仅为制备液整体相对于肠溶性聚合物的表观中和度。混合后的第ii成分和第iii成分各者以怎样的比例被中和尚不明确，但是为了获得充分微细的分散液，在第iii成分的中和中，需要完全中和，而通过与第iii成分的水分散液的混合，能够使相对于肠溶性聚合物整体的中和度小于50％。由此，可预防胶囊包衣中过量的残留盐所引起的不良影响。

1.实施例1

作为非离子性水溶性纤维素化合物，使用“粘度值”100mPa·s以上的甲基纤维素(MC)，并使用表3所示的实施例1-1～1-7的组成的胶囊制备液，按照上述III-1.的顺序制备胶囊。各胶囊制备液在成型针浸渍时的温度T5，均为白浊(悬浮)的分散液。另外，另行确认即使在投入氧化钛前也为白浊、或者半透明的分散液。

进而，通过上述IV.的方法制作2号尺寸的硬质胶囊。

接着，对得到的各胶囊，按照上述II.1.进行第1液和第2液的溶出试验。各胶囊浸渍于第1液后2小时后的溶出率均小于10％，显示对于酸性溶液的难溶性。另一方面，各胶囊浸渍于第2液后30分钟后的溶出率均为70％以上。表示各胶囊对于中性溶液均为易溶性。

应予说明，实施例1-3的硬质胶囊的溶解试验中的溶解特性良好，但是对于全部肠溶性聚合物的中和度高达50％以上，不仅对于中性试验溶液的溶解性，特别是对于纯水的溶解性也变高。另外，也担心保存时包衣的黄变。

【表3】

2.实施例2

作为非离子性水溶性纤维素化合物，使用“粘度值”100mPa·s以上的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，并使用表4所示的实施例2-1～2-10的组成的胶囊制备液，通过上述III-1.的顺序制备胶囊。在成型针浸渍时的温度55℃下，实施例2中的胶囊制备液均为白浊的分散液。

进而，通过上述IV.的方法制作2号尺寸的硬质胶囊。

接着，对得到的各胶囊，按照上述II.1.进行第1液和第2液的溶出试验。由实施例2-1-2-3和2-5～2-10的胶囊制备液制备的胶囊浸渍于第一液后2小时后的溶出率均小于10％。由实施例2-4的胶囊制备液制备的胶囊的溶出率为16.4％。另一方面，由实施例2-1-2-4、2-6和2-10的胶囊制备液制备的胶囊在第2液中的溶出率在30分钟以内为70％以上。通常，在优选为到达肠道后迅速崩解的情况下，优选实施例2-1～2-4、2～10的特性。另一方面，在欲使其进一步到达肠道下部的情况，在欲使其缓慢释放药物的情况下，可适宜选择实施例2-7～2-9的特性。

其次，切去由实施例2-2的胶囊制备液制备的胶囊的包衣的横截面，利用扫描型电子显微镜进行观察后，如图2所示，观察到由细长的岛相和海相构成的结构。通过微型拉曼光谱分析来分析各相的成分后，图中存在有粗大粒子的层为海相，粗大粒子为氧化钛的凝聚体。由于粒径粗大或者凝聚，因此可推断无法侵入至未溶解的HPMC的岛部分。利用原子吸收光度计测定的胶囊包衣中的残留钠的组成与胶质溶液中的NaOH浓度量大致相同。由此推断，其与NaOH的几乎全部量进行反应，且与第2成分第3成分中的任一者反应，从而形成盐(-COONa)并被摄取至包衣中。将该胶囊在60℃、干燥烘箱内保存3天，未发现黄变等变化。另外，溶出试验结果也几乎没有变化。可认为由于相对于肠溶性纤维素化合物和甲基丙烯酸共聚物的肠溶性聚合物整体的部分中和量足够低，低于50％，因此未发现盐引起的对包衣造成的不良影响。另外，根据拉曼分析法可确认制备液中的各聚合物成分的组成几乎被保持在胶囊包衣中。

其次，将实施例2-2中使用的制备液滴加在温度保持于55℃的载物台上的载玻片上，进一步利用在55℃预加热的盖玻片进行封盖，然后，将利用光学显微镜进行观察时的透射图像示于图3。图中偏白部分为部分溶解的HPMC的固体粒子。周边的偏黑区域为以肠溶性聚合物为主成分的水溶液，由于包含氧化钛而看起来偏黑。

此外，图4表示将实施例2-2中使用的制备液由温度T1降温至室温时的存储模量G’(Pa)、损耗模量G”(Pa)的变化。其表示在40℃～35℃之间，存储模量G’(Pa)超过损耗模量G”(Pa)，其为适于基于冷凝胶法的硬质胶囊的制备的制备液。

【表4】

表4中，“-”表示未测定。

3.实施例3

作为非离子性水溶性纤维素化合物，使用“粘度值”100mPa·s以上的羟丙基纤维素(HPC)，并使用表5所示的实施例3-1的组成的胶囊制备液，按照上述III-1.的顺序制备胶囊。实施例3中的胶囊制备液在成型针浸渍时的温度55℃下为白浊的分散液。

进而，通过上述IV.的方法制作2号尺寸的硬质胶囊。

接着，对得到的各胶囊，按照上述II.1.进行第1液和第2液的溶出试验。由实施例3-1的胶囊制备液制备的胶囊浸渍于第1液后2小时后的溶出率为1.4％。另外，第2液中的溶出率在30分钟为100％。这表示由实施例3-1的制备液制备的胶囊对于中性溶液为易溶性。

【表5】

4.实施例4和比较例4

作为非离子性水溶性纤维素化合物，使用各种“粘度值”的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，并使用表6所示的实施例4-1-4-3和比较例4-1～4-4的组成的胶囊制备液，按照上述III-1.的顺序制备胶囊。

针对各胶囊制备液，通过上述的装置和顺序，测定基于布氏粘度计的粘度、和基于流变仪的降温时的动态粘弹性行为。评价的特性为以下3点，i.图C中的制备液保持(浸渍)温度T3＝T5＝约55℃的粘度是否处于优选范围；ii.在冷却时，是否存在因图C的T4＝约30～50℃的范围的结构粘性或者开始冷凝胶化而引起的粘度急剧增加；以及，iii.最终在室温附近(20～30℃)的干燥温度是否变为G'>G”而凝胶化。表6示出胶囊制备液的组成、T5的制备液粘度(布氏粘度计)、降温时的动态粘弹性测定结果，即，在室温附近凝胶化的有无(在流变仪测定中，如果为G'>G”,则判断为凝胶化)、在约30～50℃的粘度的急剧增加的有无。在HPMC的“粘度值”为100mPa·s以上的情况下(实施例4-1、4-2、4-3)，制备液的粘度达到1000～3000mPa·s左右，且满足30～50℃的粘度急剧增加，即，室温附近的凝胶化的要件。另一方面，在HPMC的“粘度值”小于100mPa·s的情况下(比较例4-1、4-2、4-3)，显示约30～50℃的粘度增加缓慢，且未发现室温附近的凝胶化。

因此，显示作为假定适用于冷针浸渍法的胶囊制备液中使用的非离子性水溶性纤维素化合物的“粘度值”优选为100mPa·s以上。

【表6】

5.实施例5和参考例1

为了确认第i成分、第ii成分和中和的第iii成分是本发明涉及的方式3-1的制备液的制备方法和冷针浸渍法的制备液需要的，去掉任一成分，单纯利用纯水置换相应成分的质量，制成各种溶液，确认作为胶囊制备液的适用性。表7中示出制备液的组成(全部的情况均不包含氧化钛)、利用流变仪的降温时的动态粘弹性的测定结果，即在室温附近的凝胶化的有无(在流变仪测定中，如果为G'>G”，则判断为凝胶化，由“○”表示。在为G'<G”，或者，即使表观上G'>G”，但是G’极小，实际上无法固体化的情形，由“×”表示)以及在约30～50℃的粘度急剧增加的有无。另外，作为“形成自支撑干燥包衣”，评价是否能够通过流延法得到自支撑的包衣。该评价表示是否能够形成不依赖于其它支撑材料而自支撑的包衣、以及是否具有作为空硬质胶囊包衣的合适的机械强度。此时，为了获得100μm左右的厚度的流延膜，不仅简单以水置换特性成分，有时还在保持聚合物成分间的比率的状态下适宜调整聚合物固体成分浓度。表7中，可形成自支撑的包衣的情况由○表示。在流延法中，即使稍微调整聚合物固体成分浓度，从涂布制备液的基板上剥除时也过脆或者过软，从而作为可自支撑的包衣而难以剥离的情况由×表示。

对于包含所有作为第i成分的HPMC、作为第ii成分的Eudragit(L30D55)的分散液、作为第iii成分的HP50(利用NaOH中和)这3种成分的本发明的胶囊制备液(实施例5)和缺少任一成分的参考例1-1～1-8的溶液，比较降温时的动态粘弹性行为。包含所有成分的实施例5的条件与实施例2-2中不包含氧化钛的情形几乎相同。将从实施例2-2中排除氧化钛的情况作为基准，排除的成分单纯以相同质量的水置换，作为参考例1-1～1-8。

在单独为第i成分部分溶解而成的分散液的情况下(参考例1-1)和仅包含第i成分分散液和第iii成分中和液的情况下(参考例1-4)，可观察到粘度急剧增加，但是最终在室温附近为G’<G”，并未凝胶化。

在第iii成分(以及NaOH)单独的溶液(参考例1-2)、第ii成分单独的分散液(参考例1-3)、仅包含第iii成分中和液与第ii成分分散液的情况下(参考例1-5)，在整个温度区域几乎完全显示液体行为，G'、G”均非常小，从55℃至室温，大致为小于100mPa·s。

当仅包含第i成分和第ii成分分散液(不含中和剂)的情况下(参考例1-6)，将两种成分混合后不久产生明显的凝聚，不适合作为胶囊制备液。在包含第i成分、第ii成分、第iii成分，但利用全量中和剂将第ii成分和第iii成分完全中和的情况下(参考例1-7)，发现粘度急剧增加，但其温度低于30℃，在室温附近未产生凝胶化(G'>G”)。由此可认为，作为用来制备肠溶性硬质胶囊的胶囊制备液，备齐全部的第i成分、第ii成分和被中和的第iii成分是重要的。特别是在混合第i成分和第ii成分时，用于中和第iii成分的碱性中和剂对于防止分散液的凝聚是有效的。另一方面，如果肠溶性聚合物整体被中和(因此，不仅第iii成分，而且第ii成分也被完全中和)，则会丧失优选的冷凝胶化特性。另外，在第i成分与第ii成分(部分中和)的情况下(参考例1-8)，虽然能够进行混合和形成包衣，但是仅能够形成非常脆的膜，自支撑的干燥包衣化是困难的。通过第iii成分的存在，可实现适合作为自支撑的硬质胶囊的机械强度。

【表7】

V-2.制备例(制备方法的方式3-2)

在以下的实施例6～7中，按照制备例111-2(制备方法的方式3-2)制备胶囊制备液，并通过成型方法IV进行成型。将第i成分(第1成分)、第ii成分(第2成分)、第iv成分(第4成分)及第v成分(第5成分)的固体成分质量合计(聚合物固体成分质量合计)设为100质量％时各成分的质量％设为α、γ、σ、φ。将碱性中和剂、氧化钛(遮光剂)相对于上述聚合物固体成分质量合计的质量比分别设为δ(％)、ε(％)。另外，将溶剂即纯水和第i、ii、iv、v成分的固体成分的合计质量中的第i、ii、iv、v成分的固体成分的质量比设为聚合物固体成分浓度(％)。表8～9中，中和度为制备的工序A'中添加于L30D55分散液的碱性中和剂相对于L30D55固体成分质量的中和度。此处的碱性中和剂是为了防止因第i成分和第ii成分的混合而立即产生凝聚而添加的，并非是为了基于第ii成分本身的溶解而实现微粒子化，其中和度可充分低至8％左右。

应予说明，实施例6-8使用干燥而固体粉末化的L10055代替L30D55的胶体分散液，在工序A’中也使用以8％左右的中和度中和溶解的微粒的分散液。

1.实施例6

作为非离子性水溶性纤维素化合物，使用“粘度值”100mPa·s以上的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，并使用表8所示的实施例6-1～6-10的组成的胶囊制备液，按照上述III-2.的顺序制备胶囊制备液。在成型针浸渍时的温度T5下，各胶囊制备液均为白浊的分散液。另外，另行确认即使在氧化钛投入前也为白浊(悬浮)或者半透明的分散液。

【表8】

接着，对于得到的各胶囊，按照上述II.1.进行第1液和第2液的溶出试验。除了包含10质量％以上的第5成分即PVA的实施例6-4的溶出率为10.1％的情形以外，各胶囊浸渍于第1液后2小时后的溶出率均小于10％，显示对于酸性溶液的难溶性。另一方面，各胶囊浸渍于第2液后45分钟后的溶出率均为90％以上。这表示任一胶囊对于中性溶液均为易溶性。

图6和图7分别表示实施例6-2中的胶囊制备液的光学显微镜图像和胶囊包衣的截面的扫描型电子显微镜图像。可确认胶囊制备液为分散有第i成分即HPMC的微细固体粒子的分散液。另外，可确认干燥后的胶囊包衣具有包含以HPMC为主成分的岛相的海岛结构。另外，由拉曼分析法可确认，制备液中的各聚合物成分的组成几乎被保持在胶囊包衣中。

2.实施例7及参考例2

为了确认本发明涉及的冷针浸渍法的制备液需要备齐全部第i成分、第ii成分、第iv成分和碱性中和剂，在制备方法的第方式3-2中，去掉任一成分，单纯利用纯水置换相应成分的质量，制成各种溶液，确认作为胶囊制备液的适用性。表9示出制备液的组成(全部情况均不含氧化钛)、利用流变仪的降温时的动态粘弹性的测定结果，即在室温附近的凝胶化的有无、以及在约30～50℃的粘度急剧增加的有无。另外，还示出是否“形成自支撑干燥包衣”。

表9

针对包含全部作为第i成分、作为第ii成分的Eudragit、L30D55的分散液、作为第iv成分的两种组合、以及碱性中和剂的本发明涉及的胶囊制备液(实施例7)、和缺少任一成分的参考例2-1～2-16的溶液，比较降温时的动态粘弹性行为。包含全部成分的实施例7的条件与实施例6-2中排除氧化钛的情况相同。将从实施例6-2中排除氧化钛的情况为基准，排除的成分单纯以相同质量的水置换，得到参考例2-1-2-16。

第i成分部分溶解而成的分散液(参考例2-1)显示在30～50℃的粘度上升，但未显示室温附近的凝胶化(G'＞G”)。第ii成分分散液(参考例2-2)、第iv成分分散液(参考例2-3)、第v成分溶液(参考例2-4)各自单独在整个温度区域几乎完全显示液体行为，G'、G”均非常小，从55℃至室温，大致为小于100mPa·s。即，未显示降温过程中的适当的粘度升高和室温附近的冷凝胶化性能。此外，不包括第i成分的其它2成分(参考例2-5、2-6、2-7)或者3种成分(参考例2-8)的混合液、第i成分和第iv成分的混合液(参考例2-9)、第i成分和第v成分的混合液(参考例2-10)、第i成分、第iv成分和第v成分的混合液(参考例2-11)，均未显示降温过程中的适当的粘度上升和冷凝胶化性能。

在仅包含第i成分和无碱性中和剂(中和度0％)的第ii成分分散液的情况下(参考例2-12)，将两种成分混合后不久发生显著的凝聚，并不适合作为胶囊制备液。该现象不受第iv成分或第v成分的存在的影响。在包含第i成分和第ii成分，但利用中和剂完全中和第ii成分的情况下(参考例2-13、参考例2-16)，可发现降温时粘度稍微增加，但整体上仍为非常低的粘度(大致为100mPa·s以下)，保持G’<G”，丧失了优选的冷凝胶化特性。仅在将第i成分和中和度7.8％的第ii成分混合的情况下(参考例2-14、2-15)，可得到适度的冷凝胶化特性。由此可认为，作为用于制备肠溶性硬质胶囊的胶囊制备液，备齐全部第i成分、第ii成分以及可部分中和第ii成分的碱性中和剂是重要的。特别是在肠溶性聚合物仅为肠溶性甲基丙烯酸共聚物的情况下，如果中和度大致高于25％，则存在变为G’＜G”，且丧失冷凝胶特性的趋势。

当然，如果不存在肠溶性聚合物即第ii成分，则无法确保干燥后的包衣的肠溶性。另外，即使存在第i成分、第ii成分和适量的碱性中和剂(参考例2-14)，干燥后的包衣仍非常脆，在包含第iv成分即NE30D的情况下(参考例2-15)，能够实现自支撑的包衣化。应予说明，在利用第v成分置换全部第iv成分的情况下，存在pH1.2、2小时后的溶出变大，损害肠溶性的趋势。通过第v成分与第iv成分组合使用，不损害肠溶性，可改善包衣的机械特性，特别是易碎性。

此外，按照参考例2-12、2-13、2-14，可确认在第i成分为HPMC，第ii成分为FS30D的情况下，或者，在第i成分为MC或者HPC，第ii成分为L30D55的情况下，如果中和度为零，则通过第i成分和第ii成分(胶体分散液)的混合立即发生凝聚，如果中和度为100％，则未显示冷凝胶性能。即，为了获得胶囊制备液的冷凝胶性能需要适宜调节2～20％范围内的中和度。

3.实施例8

将包含全部第1～4成分或者第1～5成分的肠溶性硬质胶囊的示例分别作为实施例8-1和8-2示于表10。按照制备例III-1(制备方法的方式3-1)制备胶囊制备液，并通过成型方法IV进行成型。将第i成分(第1成分)、第ii成分(第2成分)、第iii成分(第3成分)、第iv成分(第4成分)和第v成分(第5成分)的固体成分质量合计(聚合物固体成分质量合计)设为100质量％时各成分的质量％设为α、β、γ、σ、φ。将碱性中和剂(NaOH)、氧化钛(遮光剂)相对于上述聚合物固体成分质量合计的质量比分别设为δ(％)、ε(％)。另外，将溶剂即精制水和第i～iii成分的固体成分的合计质量中的第i～v成分的固体成分的质量比设为聚合物固体成分浓度(％)。表10中示出各自的具体组成。另外，在这些表中，中和度(相对于第iii成分)是指制备方法的工序A中的第iii成分的中和溶解的中和度。基本上，在工序A的第iii成分的中和度为100％，达到完全中和。仅在碱性中和剂为氨的实施例8-1的情况下，考虑到挥发性而添加过量的氨，推测最终的包衣内的残留成大幅少于100％。

在任一情况下，均具有充分的作为肠溶性硬质胶囊的溶解特性和机械强度。

【表10】

VI.实施例1～8的胶囊包衣的机械强度

实施例1～7的硬质胶囊化的包衣的硬度，具有充分的机械强度，以保持作为空硬质胶囊包衣的稳定的形状。

这些实施例中，在实施例1-1、1-4、1-6、2-1、2-2、2-3、2-4、2-6、6-1、6-2、6-4、6-6中，制作相同配方的流延膜并进行拉伸试验时，可确认其弹性模量在相对湿度60％下为2～5GPa的范围。另外，伸长率即使在低湿度侧的22％相对湿度条件下也处于3～10％的范围，可确认其具有机械强度，且不会产生通常的操作中大幅变形或破裂等问题。第4成分具有增大胶囊包衣的断裂伸长率并改善断裂性的效果。另外，第5成分的PVA有改善特别在相对湿度低于50％的范围的胶囊包衣的硬度和断裂伸长率，即，断裂性的效果。应予说明，在第5成分即增塑剂(PEG35000或PG)超过10质量％的实施例6-5与6-10中，断裂伸长率变大，断裂性得到改善，但在相对湿度60％的高湿度下的硬度(弹性模量)低于2GPa。

VII.实施例1～8的带状密封效果

实施例1～8的溶出试验中，应用带状密封(例如，在2号尺寸胶囊的主体部中嵌合盖部和主体的部位将密封液以5mm左右的宽度涂布成带状，然后进行干燥，该密封液是由使HPMCAS-MF溶于溶剂而成的溶液构成，上述溶剂为水和乙醇2：8比率的溶剂)的情形，与不应用的情形相比，对溶出率几乎没有影响。本发明涉及的肠溶性硬质胶囊具有在第1液中略微膨胀的性质，可认为，这是因为高效填充盖部与主体的间隙。其中，在浸渍于第1液后2小时后的溶出率显示为10％左右的胶囊中，通过应用带状密封，有时可观察到溶出率降低1～2％左右，可认为，在需要更确切的抑制溶出的情况下，应用带状密封是有效的。

VII.实施例9

准备在实施例1-1的本发明涉及的肠溶性硬质胶囊(2号尺寸)中填充对乙酰氨基酚混合粉末而成的胶囊制剂，将其作为内部胶囊。准备具有在羟丙甲纤维素胶囊(Quali-V(注册商标)、00号尺寸)中填充咖啡因100mg和上述内部胶囊而成的双层胶囊结构的胶囊制剂。在第1液中进行2小时溶出试验后，在第2液中进行溶出试验。将咖啡因和对乙酰氨基酚的溶出率的时间变化示于图8。在第1液中，仅有无pH依赖性的羟丙甲纤维素胶囊溶解，仅内容物咖啡因在短时间内几乎100％溶出，而内侧的本发明涉及的肠溶性硬质胶囊未溶解，对乙酰氨基酚的溶出几近为零。转移至第2液中之后，迅速开始溶解，显示对乙酰氨基酚在约30分钟100％溶出。