四氢-苯并[d]氮杂环庚熳衍生物作为gpr120调节剂
阅读说明：本技术 四氢-苯并[d]氮杂环庚熳衍生物作为gpr120调节剂 (Tetrahydro-benzo [ D ] azepin slow derivatives as GPR120 modulators ) 是由 简·布朗 斯蒂芬·康诺利 斯特芬·V·F·汉森 加文·米尔恩 巴拉特·史姆普卡德 唐·史密 于 2018-03-26 设计创作，主要内容包括：能够调节G蛋白偶联受体GPR120的式(I)的新型四氢异喹啉和四氢苯并氮杂环庚熳化合物,包括该化合物的组合物,以及使用它们来控制体内胰岛素水平和治疗诸如糖尿病、炎症、肥胖和代谢性疾病的病症的方法。<Image he="382" wi="700" file="DDA0002282729150000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(Novel tetrahydroisoquinoline and tetrahydrobenzazepin slow-release compounds of formula (I) that modulate the G-protein coupled receptor GPR120, compositions comprising the compounds, and methods of using the same to control insulin levels in vivo and to treat disordersSuch as diabetes, inflammation, obesity, and metabolic disorders.)
具体实施方式
如下所列。应该理解的是，本发明涵盖了本文所述取代基的所有适当的组合，并且，当提供替代物用于任何一个取代基时，则本发明涵盖了可以由这些替代物的组合形成的所有列表。
在某些实施方式中，Ar是6元芳基或5元或6元杂芳基。Ar可以是苯基、环己基、环戊基、吡咯、呋喃或噻吩。Ar可以是苯基、环己基或吡咯。Ar可以是苯基。
在某些实施方式中，选择m1和m2使得m1+m2＝2，即m1＝m2＝1，或m1＝2且m2＝0，或m1＝0且m2＝2。
在某些实施方式中，m1和m2为1。
在某些实施方式中，m1和m2为1且J是-C(R21R22)-。
在某些实施方式中，n1为0，Y是-C(R41R42)-且Z是-C(R51R52)-。
在某些实施方式中，A是-CO2H。
在某些实施方式中，X和Y分别是-C(R31R32)-和-C(R41R42)-，且R31和R41与X和Y一起结合以形成环丙基环，例如
在某些实施方式中，X、Y和Z分别是-C(R31R32)-、-C(R41R42)-和-C(R51R52)-，且R31和R51与X、Y和Z一起形成环丁基环，例如
在某些实施方式中，Ar是6元芳基，且选择m1和m2使得m1+m2＝2。然后X-Y-Z-A可以连接到Ar的6-位或7-位。Ar可以在5-位、6-位、7-位或8-位上被W取代。
在某些实施方式中，W是任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素或任选取代的(C1-C6)烷氧基。W可以是卤素。W可以是氟。
在某些实施方式中，Ar被W取代1、2或3次。Ar可以被W取代1或2次。
在某些实施方式中，G是任选取代的6元芳基或6元杂芳基。G可以是任选取代的苯基或吡啶。
在某些实施方式中，B是(C1-C6)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)二烷基氨基、(C1-C10)烷硫基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、卤素、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)全卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、氰基或E-M-，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基、5至10元杂环基团或任选取代的6至10元芳基基团。
M可以被K取代一次或多次，其中K是(C1-C6)烷氧基、卤素或-NR5，且R5是氢、氘或任选地被卤素取代的(C1-C3)烷基。
当E是-O-时，M可以为(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基或任选取代的6至10元芳基基团，且优选地M是环丁基、-CF3或任选地被卤素和/或(C1-C3)烷基取代的苯基。
B可以选自卤素、任选地被卤素取代的(C1-C6)烷基、任选地被卤素取代的(C1-C6)环烷基、任选地被卤素取代的(C1-C6)烷氧基或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、5至10元杂环基团或6至10元芳基基团。B可以是卤素或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基、5至10元杂环基团或任选取代的6至10元芳基基团。
G可以被B取代1、2、3、4或5次。G可以被B取代2或3次。
当G被B取代多于一次时，B可以包括E-M和/或卤素。
如果G是6元芳基或6元杂芳基，则G可以以2,5-或3,5-取代模式被B取代两次，或以2,3,5-取代模式被B取代三次。G可以在2-位和/或3-位处被卤素取代，和/或在5-位处被E-M取代。
如上所述，式(I)的化合物的一些优选实施方式为式(Ia)的化合物：
其中，Ar为6元芳基、5或6元杂芳基或5或6元环烷基；
X是-O-、-S-或-C(R31R32)-，Y是-O-或-C(R41R42)-，Z是-C(R51R52)-，且n1、n2和n3独立地选自0或1，条件是n1、n2和n3中的至少一个必须是1，且X、Y或Z中的至少一个必须分别是-C(R31R32)-、-C(R41R42)-或-C(R51R52)-。
当X和Y分别是-C(R31R32)-和-C(R41R42)-时，R31和R41可以与X和Y一起结合以形成(C3-C6)环烷基环，其可以任选地被(C1-C3)烷基或卤素取代；
当Y和Z分别是-C(R41R42)-和-C(R51R52)-时，R41和R51可以与Y和Z一起结合以形成(C3-C6)环烷基环，其可以任选地被(C1-C3)烷基或卤素取代；
当X、Y和Z分别是-C(R31R32)-、-C(R41R42)-和-C(R51R52)-时，R31和R51可以与X、Y和Z一起形成(C4-C7)环烷基环，其可以任选地被(C1-C3)烷基或卤素取代；
A是-CO2H、-CO2R3、-CH2OH、四唑基、3-羟基异噁唑-5-基或酸生物电子等排体；
R3是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；
Ar任选地被W取代1、2或3次，其中W是(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)二烷基氨基、(C1-C10)烷硫基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、卤素、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)全卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基烷基，且当Ar被多个取代基取代时，独立地选择各取代基；
G是任选取代的6至10元芳基、5至10元杂芳基或稠合芳基或杂芳基环体系；
G任选地被B取代一次或多次，其中，B是(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)二烷基氨基、(C1-C10)烷硫基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、卤素、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)全卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、氰基或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基、5至10元杂环基团或任选取代的6至10元芳基基团，且当G被多个取代基取代时，独立地选择各取代基；
R1、R31、R32、R41、R42、R51和R52独立地选自氢、氘、卤素或任选地被卤素取代的(C1-C3)烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘或任选地被卤素取代的(C1-C3)烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)，或相应的N-氧化物或药物前体(例如酯药物前体)。
上述式(Ia)的化合物的具体实施方式如下所列。应该理解的是，本发明涵盖了本文所述取代基的所有适当的组合，并且，当提供替代物用于任何一个取代基时，则本发明涵盖了可以由这些替代物的组合形成的所有列表。
在某些实施方式中，Ar是6元芳基或5元或6元杂芳基。Ar可以是苯基、环己基、环戊基、吡咯、呋喃或噻吩。Ar可以是苯基、环己基或吡咯。Ar可以是苯基。
在某些实施方式中，n1为0，Y是-C(R41R42)-且Z是-C(R51R52)-。
在某些实施方式中，A是-CO2H。
在某些实施方式中，X和Y分别是-C(R31R32)-和-C(R41R42)-，且R31和R41与X和Y一起结合以形成环丙基环，例如
在某些实施方式中，X、Y和Z分别是-C(R31R32)-、-C(R41R42)-和-C(R51R52)-，且R31和R51与X、Y和Z一起形成环丁基环，例如
在某些实施方式中，Ar是6元芳基。然后X-Y-Z-A可以连接到Ar的6-位或7-位。Ar可以在5-位、6-位、7-位或8-位上被W取代。
在某些实施方式中，W是任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素或任选取代的(C1-C6)烷氧基。W可以是卤素。W可以是氟。
在某些实施方式中，Ar被W取代1、2或3次。Ar可以被W取代1或2次。
在某些实施方式中，G是任选取代的6元芳基或6元杂芳基。G可以是任选取代的苯基或吡啶。
在某些实施方式中，B是(C1-C6)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)二烷基氨基、(C1-C10)烷硫基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、卤素、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)全卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、氰基或E-M-，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C1-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基、5至10元杂环基团或任选取代的6至10元芳基基团。
M可以被K取代一次或多次，其中K是(C1-C6)烷氧基、卤素或N(R5)，且R5是氢、氘或任选地被卤素取代的(C1-C3)烷基。
当E是-O-时，M可以为(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基或任选取代的6至10元芳基基团，且优选地M是环丁基、-CF3或苯基。
B可以选自卤素、任选地被卤素取代的(C1-C6)烷基、任选地被卤素取代的(C3-C6)环烷基、任选地被卤素取代的(C1-C6)烷氧基或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基、5至10元杂环基团或任选取代的6至10元芳基基团。B可以是卤素或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基、5至10元杂环基团或任选取代的6至10元芳基基团。
G可以被B取代1、2、3、4或5次。G可以被B取代2或3次。
当G被B取代多于一次时，B可以包括E-M和/或卤素。
如果G是6元芳基或6元杂芳基，则G可以以2,5-或3,5-取代模式被B取代两次，或以2,3,5-取代模式被B取代三次。G可以在2-位和/或3-位处被卤素取代，和/或在5-位处被E-M-取代。
如上所述，式(I)的化合物的一些其他优选实施方式为式(Ib)的化合物：
m1和m2独立地选自0、1或2，条件是当m1或m2＝0时或当m1或m2＝2时m1≠m2；
J是-C(R21R22)-、-O-、-N(R21)-或-S-，条件是当J是-O-、-N(R21)-或-S-时，m1是2；
X是-O-、-S-或-C(R31R32)-，Y是-O-或-C(R41R42)-，Z是-C(R51R52)-，且n1、n2和n3独立地选自0或1，条件是n1、n2和n3中的至少一个必须是1，且X、Y或Z中的至少一个必须是-C(R31R32)-、-C(R41R42)-或-C(R51R52)-。
当X和Y分别是-C(R31R32)-和-C(R41R42)-时，R31和R41可以与X和Y一起结合以形成(C3-C6)环烷基环，其可以任选地被(C1-C3)烷基或卤素取代；
当Y和Z分别是-C(R41R42)-和-C(R51R52)-时，R41和R51可以与Y和Z一起结合以形成(C3-C6)环烷基环，其可以任选地被(C1-C3)烷基或卤素取代；
当X、Y和Z分别是-C(R31R32)-、-C(R41R42)-和-C(R51R52)-时，R31和R51可以与X、Y和Z一起形成(C4-C7)环烷基环，其可以任选地被(C1-C3)烷基或卤素取代；
R1、R2、R11、R12、R21、R22、R31、R32、R41、R42、R51和R52独立地选自氢、氘、卤素或任选地被卤素取代的(C1-C3)烷基；
A是-CO2H、-CO2R3、-CH2OH、四唑基、3-羟基异噁唑-5-基或酸生物电子等排体；
R3是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；
苯环任选地被W取代一至三次，其中W是(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)二烷基氨基、(C1-C10)烷硫基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、卤素、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)全卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基烷基，且其中当苯环被多个取代基取代时，独立地选择各取代基；
G是任选取代的6至10元芳基、5至10元杂芳基或稠合芳基或杂芳基环体系；
G任选地被B取代一次或多次，其中，B是(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)二烷基氨基、(C1-C10)烷硫基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、卤素、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)全卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、氰基或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基、5至10元杂环基团或任选取代的6至10元芳基基团，且当G被多个取代基取代时，独立地选择各取代基；
R4是氢、氘或任选地被卤素取代的(C1-C3)烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)，或相应的N-氧化物或药物前体(例如酯药物前体)。
上述式(Ib)的化合物的具体实施方式如下所列。应该理解的是，本发明涵盖了本文所述取代基的所有适当的组合，并且，当提供替代物用于任何一个取代基时，则本发明涵盖了可以由这些替代物的组合形成的所有列表。
在某些实施方式中，选择m1和m2使得m1+m2＝2，即m1＝m2＝1，或m1＝2且m2＝0，或m1＝0且m2＝2。
在某些实施方式中，m1和m2为1。
在某些实施方式中，m1和m2为1且J是-C(R21R22)-。
在某些实施方式中，n1为0，Y是-C(R41R42)-且Z是-C(R51R52)-。
在某些实施方式中，A是-CO2H。
在某些实施方式中，X和Y分别是-C(R31R32)-和-C(R41R42)-，且R31和R41与X和Y一起结合以形成环丙基环，例如
在某些实施方式中，X、Y和Z分别是-C(R31R32)-、-C(R41R42)-和-C(R51R52)-，且R31和R51与X、Y和Z一起形成环丁基环，例如
在某些实施方式中，选择m1和m2使得m1+m2＝2。然后X-Y-Z-A可以连接到苯环的6-位或7-位。苯环可以在5-位、6-位、7-位或8-位上被W取代。
在某些实施方式中，W是任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素或任选取代的(C1-C6)烷氧基。W可以是卤素。W可以是氟。
在某些实施方式中，苯环被W取代1、2或3次。苯环可以被W取代1或2次。
在某些实施方式中，G是任选取代的6元芳基或6元杂芳基。G可以是任选取代的苯基或吡啶。
在某些实施方式中，B是(C1-C6)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)二烷基氨基、(C1-C10)烷硫基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、卤素、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)全卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、氰基或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基、5至10元杂环基团或任选取代的6至10元芳基基团。
M可以被K取代一次或多次，其中K是C1-C6烷氧基、卤素或-N(R5)，且R5是氢、氘或任选地被卤素取代的(C1-C3)烷基。
当E是-O-时，M可以为(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基或任选取代的6至10元芳基基团，且优选地M是环丁基、-CF3或苯基。
B可以选自卤素、任选地被卤素取代的(C1-C6)烷基、任选地被卤素取代的(C3-C6)环烷基、任选地被卤素取代的(C1-C6)烷氧基或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、5至10元杂环基团或6至10元芳基基团。B可以是卤素或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基、5至10元杂环基团或任选取代的6至10元芳基基团。
G可以被B取代1、2、3、4或5次。G可以被B取代2或3次。
当G被B取代多于一次时，B可以包括E-M和卤素。
如果G是6元芳基或6元杂芳基，则G可以以2,5-或3,5-取代模式被B取代两次，或以2,3,5-取代模式被B取代三次。G可以在2-位和/或3-位处被卤素取代，和/或在5-位处被E-M-取代。
如上所述，式(I)的化合物的一些其他优选实施方式为式(Ic)的化合物：
X是-O-、-S-或-C(R31R32)-，Y是-O-或-C(R41R42)-，Z是-C(R51R52)-，且n1、n2和n3独立地选自0或1，条件是n1、n2和n3中的至少一个必须是1，且X、Y或Z中的至少一个必须分别是-C(R31R32)-、-C(R41R42)-或-C(R51R52)-；
当X和Y分别是-C(R31R32)-和-C(R41R42)-时，R31和R41可以与X和Y一起结合以形成(C3-C6)环烷基环，其可以任选地被(C1-C3)烷基或卤素取代；
当Y和Z分别是-C(R41R42)-和-C(R51R52)-时，R41和R51可以与Y和Z一起结合以形成(C3-C6)环烷基环，其可以任选地被(C1-C3)烷基或卤素取代；
当X、Y和Z分别是-C(R31R32)-、-C(R41R42)-和-C(R51R52)-时，R31和R51可以与X、Y和Z一起形成(C4-C7)环烷基环，其可以任选地被(C1-C3)烷基或卤素取代；
R31、R32、R41、R42、R51和R52独立地选自氢、氘、卤素或任选地被卤素取代的(C1-C3)烷基；
A是-CO2H、-CO2R3、-CH2OH、四唑基、3-羟基异噁唑-5-基或酸生物电子等排体；
R3是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；
苯环任选地被W取代1、2或3次，其中W是(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)二烷基氨基、(C1-C10)烷硫基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、卤素、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)全卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基烷基，且其中当苯环被多个取代基取代时，独立地选择各取代基；
G是任选取代的6至10元芳基、5至10元杂芳基或稠合芳基或杂芳基环体系；
G任选地被B取代一次或多次，其中，B是(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)二烷基氨基、(C1-C10)烷硫基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、卤素、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)全卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、氰基或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基、5至10元杂环基团或任选取代的6至10元芳基基团，且其中当G被多个取代基取代时，独立地选择各取代基；
R4是氢、氘或任选地被卤素取代的(C1-C3)烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)，或相应的N-氧化物或药物前体(例如酯药物前体)。
上述式(Ic)的化合物的具体实施方式如下所列。应该理解的是，本发明涵盖了本文所述取代基的所有适当的组合，并且，当提供替代物用于任何一个取代基时，则本发明涵盖了可以由这些替代物的组合形成的所有列表。
在某些实施方式中，n1为0，Y是-C(R41R42)-且Z是-C(R51R52)-。
在某些实施方式中，A是-CO2H。
在某些实施方式中，X和Y分别是-C(R31R32)-和-C(R41R42)-，且R31和R41与X和Y一起结合以形成环丙基环，例如
在某些实施方式中，X、Y和Z分别是-C(R31R32)-、-C(R41R42)-和-C(R51R52)-，且R31和R51与X、Y和Z一起形成环丁基环，例如
X-Y-Z-A可以连接到苯环的6-位或7-位。苯环可以在5-位、6-位、7-位或8-位上被W取代。
在某些实施方式中，W是任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素或任选取代的(C1-C6)烷氧基。W可以是卤素。W可以是氟。
在某些实施方式中，苯环被W取代1、2或3次。苯环可以被W取代1或2次。
在某些实施方式中，苯环没有被W取代。
在某些实施方式中，G是任选取代的6元芳基或6元杂芳基。G可以是任选取代的苯基或吡啶。
在某些实施方式中，B是(C1-C6)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)二烷基氨基、(C1-C10)烷硫基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、卤素、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)全卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、氰基或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基、5至10元杂环基团或任选取代的6至10元芳基基团。
M可以被K取代一次或多次，其中K是C1-C6烷氧基、卤素或-N(R5)，其中R5是氢、氘或任选地被卤素取代的(C1-C3)烷基。
当E是-O-时，M可以为(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基或任选取代的6至10元芳基基团，且优选地M是环丁基、-CF3或任选地被卤素和/或(C1-C3)烷基取代的苯基。
B可以选自由以下组成的组：卤素、任选地被卤素取代的C1-C6烷基、任选地被卤素取代的(C3-C6)环烷基、任选地被卤素取代的O-(C1-C6)烷基或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基、5至10元杂环基团或任选取代的6至10元芳基基团。B可以是卤素或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基、5至10元杂环基团或任选取代的6至10元芳基基团。
G可以被B取代1、2、3、4或5次。G可以被B取代1、2或3次。
当G被B取代多于一次时，B可以包括E-M和/或卤素。
如果G是6元芳基或6元杂芳基，则G可以以2,5-或3,5-取代模式被B取代两次，或以2,3,5-取代模式被B取代三次。G可以在2-位和/或3-位处被卤素取代，和/或在5-位处被E-M-取代。
发明人已经发现，根据本发明的许多GPR120激动剂对小鼠GPR120的效力低于其人GPR120效力。然而，其中G为被苯氧基取代的芳基的本发明的化合物对小鼠和人GPR120两者都具有大致等同的效力。这种交叉允许这些化合物在小鼠疾病模型中以与在人中预期的浓度相似的浓度进行测试，并从而更准确地验证GPR120激动剂在疾病的小鼠模型中的作用，而无需过量用药。重要的是，保持对小鼠GPR120受体的高效力也允许在小鼠中进行安全毒理学测试，以评估任何与靶点相关的毒性，否则，在进行人体测试之前，在小鼠GPR120效力降低的化合物中可能会遗漏这些毒性。
因此，在式(Ic)的一些优选化合物中，G是被B取代1次或2次的苯基，其中B是卤素和/或E-M，其中E是-O-且M是任选取代的6至10元芳基基团。
当M是取代的6至10元芳基基团时，它可以被卤素和/或(C1-C3)烷基取代。
当G被B取代一次时，B可以是E-M，其中E是-O-且M是任选取代的6至10元芳基基团。B可以是苯氧基(任选地被卤素和/或(C1-C3)烷基取代)。
当G被B取代2次时，B可以是E-M，其中E是-O-且M是任选取代的6至10元芳基基团和卤素。当G被B取代2次时，B可以是苯氧基(任选地被卤素和/或(C1-C3)烷基取代)和卤素。B可以是苯氧基(任选地被卤素和/或(C1-C3)烷基取代)和氟。
B可以是在2-位处被氟取代且在5-位处被苯氧基取代的苯基。
在特定实施方式中，X-Y-Z-A可以是-CH2-CH2-COOH或
在特定实施方式中，苯环没有被W取代或被W取代一次，其中W是卤素。W可以是氟。
在对式(Ic)的四氢异喹啉类化合物的研究过程中，发现四氢异喹啉类化合物可能包含少量氧化的二氢喹啉亚胺盐为杂质。亚胺盐很可能通过由轻金属或微量金属催化的空气氧化产生，并可能通过结合到两侧芳香环而稳定。文献调研示出了若干关于N-芳基四氢异喹啉氧化和使用得到的亚胺盐作为合成中间体的报道，由于其固有反应活性(Liu Y,等人,Chemistry 2017,2；23(13):3062-3066；Guo-Qiang Xu,等人,Chem Commun(Camb)2016,21；52(6):1190-1193；Junjie Cai,等人,Phosphorus,Sulfur Silicon Relat.Elem.2017,192(9),1068-1073；和Yong Zhang,等人,RSC Adv.2017,7,1229-123)。通过空气氧化或通过氧化代谢而产生活性亚胺盐是非常不利的，因为已知这种可能的反应活性会导致特异质(idiosyncratic)毒性(Antonia F.Stepan,等人,Res.Toxicol.2011,24,1345-1410)。与四氢异喹啉相比，四氢-3H-苯丙氮杂环庚熳(氮杂卓)具有***在N原子和芳香环之间的额外的CH2基团，这就排除了与稳定亚胺盐的芳香环的任何结合。发现四氢-3H-苯丙氮杂环庚熳在空气氧化方面相当稳定，而且令人惊讶的是，它对GPR120保持优异的激动作用，从而提供了GPR120激动剂而没有可能引起毒性的相关反应风险。
因此，如上所述，式(I)的化合物的一些优选实施方式是其中m1为1且m2为2的那些，以及其中m1为2且m2为1的式(I)的化合物。
在一些优选实施方式中，J是-C(R21R22)-，且R1、R2、R11、R12、R21和R22是氢。
在一些优选实施方式中，Ar是6元芳基。
因此，如上所述，式(I)的化合物的一些其他优选实施方式为式(Id)的四氢苯并氮杂环庚熳化合物：
R1、R2、R11、R12、R21和R22独立地选自氢和(C1-C3)烷基；
X是-O-、-S-或-C(R31R32)-，Y是-O-或-C(R41R42)-，Z是-C(R51R52)-，且n1、n2和n3独立地选自0或1，条件是n1、n2和n3中的至少一个必须是1，且X、Y或Z中的至少一个必须分别是-C(R31R32)-、-C(R41R42)-或-C(R51R52)-；
当X和Y分别是-C(R31R32)-和-C(R41R42)-时，R31和R41可以与X和Y一起结合以形成(C3-C6)环烷基环，其可以任选地被(C1-C3)烷基或卤素取代；
当Y和Z分别是-C(R41R42)-和-C(R51R52)-时，R41和R51可以与Y和Z一起结合以形成(C3-C6)环烷基环，其可以任选地被(C1-C3)烷基或卤素取代；
当X、Y和Z分别是-C(R31R32)-、-C(R41R42)-和-C(R51R52)-时，R31和R51可以与X、Y和Z一起形成(C4-C7)环烷基环，其可以任选地被(C1-C3)烷基或卤素取代；
R31、R32、R41、R42、R51和R52独立地选自氢、氘、卤素或任选地被卤素取代的(C1-C3)烷基；
A是-CO2H、-CO2R3、-CH2OH、四唑基、3-羟基异噁唑-5-基或酸生物电子等排体；
R3是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；
苯环任选地被W取代1、2或3次，其中W是(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)二烷基氨基、(C1-C10)烷硫基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、卤素、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)全卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基烷基，且其中当苯环被多个取代基取代时，独立地选择各取代基；
G是任选取代的6至10元芳基、5至10元杂芳基或稠合芳基或杂芳基环体系；
G任选地被B取代一次或多次，其中，B是(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)二烷基氨基、(C1-C10)烷硫基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、卤素、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)全卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、氰基或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基、5至10元杂环基团或任选取代的6至10元芳基基团，且其中当G被多个取代基取代时，独立地选择各取代基；
R4是氢、氘或任选地被卤素取代的(C1-C3)烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)，或相应的N-氧化物或药物前体(例如酯药物前体)。
上述式(Id)的化合物的具体实施方式如下所列。应该理解的是，本发明涵盖了本文所述取代基的所有适当的组合，并且，当提供替代物用于任何一个取代基时，则本发明涵盖了可以由这些替代物的组合形成的所有列表。
在某些实施方式中，R1、R2、R11、R12、R21和R22是氢。
在某些实施方式中，n1为0，Y是-C(R41R42)-且Z是-C(R51R52)-。
在某些实施方式中，A是-CO2H。
在某些实施方式中，X和Y分别是-C(R31R32)-和-C(R41R42)-，且R31和R41与X和Y一起结合以形成环丙基环，例如
在某些实施方式中，X、Y和Z分别是-C(R31R32)-、-C(R41R42)-和-C(R51R52)-，且R31和R51与X、Y和Z一起形成环丁基环，例如
在某些实施方式中，W是任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素或任选取代的(C1-C6)烷氧基。W可以是卤素。W可以是氟。
在某些实施方式中，苯环被W取代1、2或3次。苯环可以被W取代1或2次。
在某些实施方式中，苯环没有被W取代。
在某些实施方式中，G是任选取代的6元芳基或6元杂芳基。G可以是任选取代的苯基或吡啶。
在某些实施方式中，B是(C1-C6)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)二烷基氨基、(C1-C10)烷硫基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、卤素、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)全卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、氰基或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基、5至10元杂环基团或任选取代的6至10元芳基基团。
M可以被K取代一次或多次，其中K是C1-C6烷氧基、卤素或-N(R5)，其中R5是氢、氘或任选地被卤素取代的(C1-C3)烷基。
当E是-O-时，M可以为(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基或任选取代的6至10元芳基基团，且优选地M是环丁基、-CF3或任选地被卤素和/或(C1-C3)烷基取代的苯基。
B可以选自卤素、任选地被卤素取代的C1-C6烷基、任选地被卤素取代的(C3-C6)环烷基、任选地被卤素取代的O-(C1-C6)烷基或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、5至10元杂环基团或6至10元芳基基团。B可以是卤素或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基、5至10元杂环基团或任选取代的6至10元芳基基团。
G可以被B取代1、2、3、4或5次。G可以被B取代1、2或3次。
当G被B取代多于一次时，B可以包括E-M和/或卤素。
如果G是6元芳基或6元杂芳基，则G可以以2,5-或3,5-取代模式被B取代两次，或以2,3,5-取代模式被B取代三次。G可以在2-位和/或3-位处被卤素取代，和/或在5-位处被E-M-取代。
在某些优选实施方式中，G是被B取代1或2次的苯基，其中B选自卤素和E-M，其中E是-O-且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基或任选取代的6至10元芳基基团。
B可以选自氟、苯氧基、-OCF3、-O-CH(CH3)2、
当G被B取代2次时，B可以是卤素和E-M。
在某些实施方式中，G是在2-位或3-位处被卤素取代且在5-位处被E-M取代的苯基。在某些实施方式中，G是在2-位或3-位处被氟取代且在5-位处被E-M取代的苯基，其中E-M选自由苯氧基、-OCF3、-O-CH(CH3)2、
在式(Id)的一些优选化合物中，R1、R2、R11、R12、R21和R22是氢；X-Y-Z-A是-CH2-CH2-COOH、-CH2CH(CH3)COOH或
如上所述，含有苯氧基芳基取代基的化合物在小鼠和人GPR120中具有大致等同的效力。因此，在式(Id)的某些优选化合物中，G是被任选取代的6至10元芳基基团取代至少一次的苯基。G可以是被苯氧基取代至少一次的苯基。G也可以被卤素取代。在某些实施方式中，G可以是被B取代一次的苯基，其中B是苯氧基，或者被B取代2次的苯基，其中B是卤素和苯氧基。B可以是氟和苯氧基。
如上所述，式(I)的化合物的一些其他优选实施方式为式(Ie)的化合物：
R1、R2、R11、R12、R21和R22独立地选自氢和(C1-C3)烷基；
X是-O-、-S-或-C(R31R32)-，Y是-O-或-C(R41R42)-，Z是-C(R51R52)-，且n1、n2和n3独立地选自0或1，条件是n1、n2和n3中的至少一个必须是1，且X、Y或Z中的至少一个必须分别是-C(R31R32)-、-C(R41R42)-或-C(R51R52)-；
当X和Y分别是-C(R31R32)-和-C(R41R42)-时，R31和R41可以与X和Y一起结合以形成(C3-C6)环烷基环，其可以任选地被(C1-C3)烷基或卤素取代；
当Y和Z分别是-C(R41R42)-和-C(R51R52)-时，R41和R51可以与Y和Z一起结合以形成(C3-C6)环烷基环，其可以任选地被(C1-C3)烷基或卤素取代；
当X、Y和Z分别是-C(R31R32)-、-C(R41R42)-和-C(R51R52)-时，R31和R51可以与X、Y和Z一起形成(C4-C7)环烷基环，其可以任选地被(C1-C3)烷基或卤素取代；
R31、R32、R41、R42、R51和R52独立地选自氢、氘、卤素或任选地被卤素取代的(C1-C3)烷基；
A是-CO2H、-CO2R3、-CH2OH、四唑基、3-羟基异噁唑-5-基或酸生物电子等排体；
R3是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；
苯环任选地被W取代1、2或3次，其中W是(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)二烷基氨基、(C1-C10)烷硫基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、卤素、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)全卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基烷基，且其中当苯环被多个取代基取代时，独立地选择各取代基；
G是任选取代的6至10元芳基、5至10元杂芳基或稠合芳基或杂芳基环体系；
G任选地被B取代一次或多次，其中，B是(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)二烷基氨基、(C1-C10)烷硫基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、卤素、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)全卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、氰基或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基、5至10元杂环基团或任选取代的6至10元芳基基团，且其中当G被多个取代基取代时，独立地选择各取代基；
R4是氢、氘或任选地被卤素取代的(C1-C3)烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)，或相应的N-氧化物或药物前体(例如酯药物前体)。
上述式(Ie)的化合物的具体实施方式如下所列。应该理解的是，本发明涵盖了本文所述取代基的所有适当的组合，并且，当提供替代物用于任何一个取代基时，则本发明涵盖了可以由这些替代物的组合形成的所有列表。
在某些实施方式中，R1、R2、R11、R12、R21和R22是氢。
在某些实施方式中，n1为0，Y是-C(R41R42)-且Z是-C(R51R52)-。
在某些实施方式中，A是-CO2H。
在某些实施方式中，X和Y分别是-C(R31R32)-和-C(R41R42)-，且R31和R41与X和Y一起结合以形成环丙基环，例如
在某些实施方式中，X、Y和Z分别是-C(R31R32)-、-C(R41R42)-和-C(R51R52)-，且R31和R51与X、Y和Z一起形成环丁基环，例如
X-Y-Z-A可以连接到苯环的2-位或3-位。苯环可以在1-位、2-位、3-位或4-位上被W取代。
在某些实施方式中，W是任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素或任选取代的(C1-C6)烷氧基。W可以是卤素。W可以是氟。
在某些实施方式中，苯环被W取代1、2或3次。苯环可以被W取代1或2次。
在某些实施方式中，苯环没有被W取代。
在某些实施方式中，G是任选取代的6元芳基或6元杂芳基。G可以是任选取代的苯基或吡啶。
在某些实施方式中，B是(C1-C6)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)二烷基氨基、(C1-C10)烷硫基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、卤素、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)全卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、氰基或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基、5至10元杂环基团或任选取代的6至10元芳基基团。
M可以被K取代一次或多次，其中K是C1-C6烷氧基、卤素或-N(R5)，其中R5是氢、氘或任选地被卤素取代的(C1-C3)烷基。
当E是-O-时，M可以为(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基或任选取代的6至10元芳基基团，且优选地M是环丁基、-CF3或任选地被卤素和/或(C1-C3)烷基取代的苯基。
B可以选自卤素、任选地被卤素取代的C1-C6烷基、任选地被卤素取代的(C3-C6)环烷基、任选地被卤素取代的O-(C1-C6)烷基或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、5至10元杂环基团或6至10元芳基基团。B可以是卤素或E-M，其中E是-O-、-S-或-N(R4)-，且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基、5至10元杂环基团或任选取代的6至10元芳基基团。
G可以被B取代1、2、3、4或5次。G可以被B取代1、2或3次。
当G被B取代多于一次时，B可以包括E-M和/或卤素。
如果G是6元芳基或6元杂芳基，则G可以以2,5-或3,5-取代模式被B取代两次，或以2,3,5-取代模式被B取代三次。G可以在2-位和/或3-位处被卤素取代，和/或在5-位处被E-M-取代。
在某些优选实施方式中，G是被B取代1或2次的苯基，其中B选自卤素和E-M，其中E是-O-且M是任选取代的(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、氟代(C1-C3)烷基或任选取代的6至10元芳基基团。
B可以选自氟、苯氧基、-OCF3、-O-CH(CH3)2、
当G被B取代2次时，B可以是卤素和E-M。
在某些实施方式中，G是在2-位或3-位处被卤素取代且在5-位处被E-M取代的苯基。在某些实施方式中，G是在2-位或3-位处被氟取代且在5-位处被E-M取代的苯基，其中E-M选自由苯氧基、-OCF3、-O-CH(CH3)2、
在式(Ie)的一些优选化合物中，R1、R2、R11、R12、R21和R22是氢；X-Y-Z-A是-CH2-CH2-COOH、-CH2CH(CH3)COOH或
在某些实施方式中，G是在2-位处被氟取代且在5-位处被-OCF3取代的苯基。
本发明的具体化合物为：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)，或相应的N-氧化物或药物前体(例如酯药物前体)。
本发明的一些优选化合物为：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)，或相应的N-氧化物或药物前体(例如酯药物前体)。
本发明的一些优选化合物为：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)，或相应的N-氧化物或药物前体(例如酯药物前体)。
本发明的化合物可以选自以下组：
3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(2-氟-5-((1r,3r)-3-甲氧基环丁氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(5-环丁氧基-2,3-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(2-苯氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(2-环丁氧基吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(2-氰基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(6-环丁氧基-3-氟吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(4-环丁氧基-5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(2-氟-5-苯氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(2-氯-5-环丁氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(3-环丁氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(5-环丁氧基-2-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(4-氰基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(2-环丙基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(3-环丁氧基-5-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(3-苯氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(6-环丁氧基吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-([1,1'-双苯基]-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(5-氟-[1,1'-双苯基]-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸
3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基丙酸，
3-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基丙酸
3-(2-(3-异丙氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(3,5-二甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙酸，
3-(2-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙酸，
3-(2-(3-环丁氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙酸，
3-(2-(3,5-二甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙酸，
2-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷羧酸，
2-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷-1-羧酸，
2-(2-(5-环丁氧基-2,3-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷-1-羧酸，
2-(2-(6-环丁氧基-3-氟吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷-1-羧酸，
2-(2-(3-苯氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷羧酸，
3-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(8-氟-2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(8-氟-2-(3-苯氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(3-环丁氧基-5-氟苯基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(3-氯-5-环丁氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(6-环丁氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(3-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸，
3-(3-(5-环丙氧基-2-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸，
3-(3-(2-氟-5-异丙氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸，
3-(3-(3-氟-5-异丙氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸，
3-(3-(2-氟-5-苯氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸
(R)-3-(3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)-2-甲基丙酸，
2-(3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)环丙烷羧酸，
3-(3-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸，和
3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚熳-7-基)丙酸，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)，或相应的N-氧化物或药物前体(例如酯药物前体)。
本发明的具体化合物可以选自以下组：
3-(2-(2-苯氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(2-氟-5-苯氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
3-(2-(3-苯氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，
2-(2-(3-苯氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷羧酸，
3-(8-氟-2-(3-苯氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸，和
3-(3-(2-氟-5-苯氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)，或相应的N-氧化物或药物前体(例如酯药物前体)。
本发明的具体化合物可以选自以下组：
3-(3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸，
3-(3-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸，
3-(3-(5-环丙氧基-2-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸，
3-(3-(3-氟-5-异丙氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸，
3-(3-(2-氟-5-异丙氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸，
3-(3-(2-氟-5-苯氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸
(R)-3-(3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)-2-甲基丙酸，
2-(3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)环丙烷羧酸，
3-(3-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸，和
3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚熳-7-基)丙酸，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)，或相应的N-氧化物或药物前体(例如酯药物前体)。
在一些实施方式中，本发明的化合物包括立体纯S-对映体。在其他实施方式中，该化合物包括立体纯R-对映体。在另外的实施方式中，该化合物包括S-对映体和R-对映体的混合物。
本发明的化合物被认为可以调节(即激活或抑制)GPR120。特别地，本发明的化合物被认为是GPR120激动剂。
因此，本发明的化合物可用作用于调节与GPR120活性有关的疾病或病症的治疗剂。疾病或病症可能因为它对GPR120的调节有响应、由GPR120介导和/或由胰岛β细胞介导而与GPR120有关。
GPR120激动剂被认为刺激哺乳动物中胰岛素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)和胰高血糖素依赖型促胰岛素多肽(GIP)的分泌，从而降低血糖水平。胰岛素是由胰岛β细胞分泌的。因此，通过调节GPR120，本发明的化合物可能够调节受试者中的胰岛素水平、GLP-1水平、血糖水平和/或胰岛素敏感性。
与GPR120活性有关的疾病和病症的实例为1型或2型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高血脂蛋白症、高脂血症、高甘油三酯血症、脂代谢紊乱、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓性疾病、肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、高血压、癌症、NASH和水肿。
因此，提供了式(I)的化合物用于治疗与GPR120活性有关的疾病或病症。还提供了式(I)的化合物在制造用于治疗与GPR120活性有关的疾病或病症的药剂中的用途。
此外，提供了如上所述的式(I)的化合物用于治疗选自由以下组成的组的疾病或病症：1型或2型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高血脂蛋白症、高脂血症、高甘油三酯血症、脂代谢紊乱、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓性疾病、肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、高血压、癌症、NASH和水肿。同样，提供了如上所述的式(I)的化合物用于制造治疗选自该列表的疾病或病症的药剂。
本发明还提供了治疗患有或易患与GPR120活性有关的疾病或病症的受试者的方法，该方法包括向受试者给药治疗上或预防上有效量的式(I)的化合物。
本发明提供了治疗选自由以下组成的组的疾病或病症的方法：1型或2型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高血脂蛋白症、高脂血症、高甘油三酯血症、脂代谢紊乱、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓性疾病、肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、高血压、癌症、NASH和水肿。这种方法包括向受试者给药治疗上或预防上有效量的式(I)的化合物。该疾病或病症可以是2型糖尿病。
在另一方面，本发明提供了用于调节受试者中循环胰岛素浓度的方法，包括向受试者给药治疗上或预防上有效量的式(I)的化合物。
此外，该化合物可能有助于治疗和/或预防这些疾病和病症的并发症(例如，2型糖尿病、性功能障碍、消化不良等)。
如Ichimura等人所证明的，GPR激动剂可用于治疗、消解或预防肥胖(Nature；2012年2月19日网上公开)。此外，CNS和自身免疫性疾病也可以用GPR激动剂治疗。因此，可以由本发明的化合物治疗的其他疾病包括肥胖和CNS以及自身免疫性疾病。
Cartoni等人(The Journal of Neuroscience,June 23,2010·30(25):8376–8382)、Matsumura等人(Neuroscience Letters 450(2009)186–190)和Galindo等人(Chem.Senses 37:123–139,2012)证明GPR120激动剂似乎增加了脂肪味觉。因此，本发明的化合物也可用作食品中的味道添加剂。
虽然本发明的化合物被认为是通过与GPR120相互作用而发挥其作用的，但该化合物作用的作用机制并不是本发明的限制性实施方式。
在另一方面，本发明提供了包括如上限定的式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的辅料的药物组合物。该组合物还可包括药学上可接受的载体和/或稀释剂。
如本文所使用的术语“组合物”旨在包括含有特定成分的产品(且如有指明则以特定的量)，以及直接或间接由指定成分以特定的量组合而成的任何产品。
“药学上可接受的”是指载体、辅料或稀释剂与制剂的其他成分相容，且对其接受者无害。
组合物制剂可改善本发明的化合物(本文称为活性成分)的一种或多种药代动力学特性(例如口服生物利用度、膜渗透性)。
用于给药本发明的化合物的药物组合物可以方便地以单位剂型呈现，并可以通过本技术已知的任何方法制备。所有方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相结合的步骤。通常，通过使活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且密切地相结合来制备药物组合物，并然后在必要时将产品塑造成所需制剂。在药物组合物中，活性目标化合物以足以对疾病的过程或情况产生所需效果的量包括在其中。
含有活性成分的药物组合物可以为适于口服使用的形式，例如，为片剂、锭剂(troches)、含片(lozenges)、水性或油性悬浮体、分散性粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。旨在用于口服使用的组合物可以按照本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备。这样的组合物可包含选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂中的一种或多种剂，以便提供药学上优雅可口的制剂。
片剂可以包含活性成分与其他无毒药学上可接受的辅料掺混，该辅料适用于制造片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包覆的，或者它们可以通过已知技术包覆以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并从而提供较长时间的持续作用。例如，可以使用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料。它们也可以通过在美国专利Nos.4,256,108、4,160,452和4,265,874中描述的技术来包覆，以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。
用于口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或作为软凝胶胶囊呈现，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性悬浮体包含与适用于制造水性悬浮体的辅料掺混的活性物质。这样的辅料是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***胶；分散剂或润湿剂，可以是自然产生的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂肪族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯与源自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与源自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯失水山梨醇单油酸酯。水性悬浮体还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
油性悬浮体可以通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或于矿物油(诸如液体石蜡)中来配制。油性悬浮体可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。
可以添加诸如上文列出的那些的甜味剂和调味剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来保存。
适用于制备水性悬浮体的可分散粉末和颗粒通过添加水提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂掺混的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由已在上文提到的那些说明。也可存在其他辅料，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳状液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是自然产生的胶，例如***胶或黄蓍胶，自然产生的磷脂，例如大豆、卵磷脂和源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯，例如失水山梨醇单油酸酯，以及所述部分酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。乳化剂还可包含甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂还可包含缓和剂、防腐剂和调味剂和着色剂。
药物组合物可以为无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据已知技术使用上文所述的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如为于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的溶媒和溶剂中，可以使用水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。
为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(诸如油酸)可用于可注射剂的制备。
药物组合物也可以以栓剂的形式给药，用于药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与适当的无刺激性辅料混合来制备，该辅料在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，并因此将在直肠内融化以释放药物。这样的物质包括例如可可油和聚乙二醇。
对于局部使用，使用含有本发明化合物的乳剂、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等。如本文所用，局部应用也旨在包括漱口液和洗口剂的使用。
本发明的药物组合物还可包括其他治疗活性化合物，如本文所述，可用于治疗2型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高血脂蛋白症、高脂血症、高甘油三酯血症、脂代谢紊乱、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓性疾病、肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症、NASH和水肿。
用于治疗2型糖尿病的药物组合物可额外地包括其他抗糖尿病药物。
根据待治疗的疾病和受试者的状况，本发明的化合物和组合物可以通过以下给药途径给药：口服、肠胃外(例如肌肉内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻腔、***、直肠、舌下或局部(例如经皮、局部)，且可以单独或一起以含有适合于每种给药途径的常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和溶媒的合适的剂量单位制剂来配制。
本发明还考虑以长效制剂给药本发明的化合物和组合物，其中活性成分在限定的时间段内释放。
在治疗或预防2型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高血脂蛋白症、高脂血症、高甘油三酯血症、脂代谢紊乱、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓性疾病、肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症、NASH和水肿或其他与GPR120有关的病症或疾患时，适当的剂量水平通常为每天每kg患者体重约0.001至100mg，其可以以单剂量或多剂量给药。优选地，剂量水平为每天约0.01至约25mg/kg；更优选地为每天约0.05至约10mg/kg。合适的剂量水平可以为每天约0.01至25mg/kg，每天约0.05至10mg/kg，或每天约0.1至5mg/kg。在此范围内，剂量可以为每天0.005至0.05、0.05至0.5或0.5至5.0mg/kg。
然而，应当理解，用于任何特定患者的剂量的特定剂量水平和频率可能是不同的，且取决于多种因素，包括使用的特定化合物的活性、化合物的代谢稳定性和活性长度、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、给药模式和时间、***率、药物组合、特定病症的严重性和接受治疗的主体。
本发明的化合物可以与可用于治疗、预防、抑制或改善可使用本发明的化合物的疾病或病症的其他剂组合或联合使用，这些疾病或病症包括2型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高血脂蛋白症、高脂血症、高甘油三酯血症、脂代谢紊乱、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓性疾病、肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症、NASH和水肿。这样的其他剂或药物可以通过通常使用的途径和用量与本发明的化合物同时或顺序地进行给药。当本发明的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选除本发明的化合物外还含有这样的其他药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除本发明的化合物外还含有一种或多种其他活性成分或治疗剂的那些组合物。
本发明的化合物可与诸如本文所述的那些的第二治疗剂组合使用。因此，在一些实施方式中，提供了治疗组合物，其包括本发明的化合物和第二治疗剂作为组合制剂，用于同时、分开或顺序使用，以治疗患有由GPR120介导的疾病或病症的受试者。在一些实施方式中，提供了治疗组合物，其包括本发明的化合物和第二治疗剂作为组合制剂，用于同时、分开或顺序使用，以预防性治疗处在患与GPR120活性有关的疾病或病症的风险中的受试者。在一些这样的实施方式中，作为单个组合物提供组分。在其他实施方式中，作为试剂盒的部分分别提供该化合物和第二治疗剂。
可与本发明的化合物组合，分别给药或者在相同药物组合物中给药的其他治疗剂的实例包括但不限于：(a)降胆固醇剂，诸如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其他他汀类)、胆酸螯合剂(例如消胆胺(cholestyramine)和考来替泊(colestipol))、维生素B3(也称为烟酸或尼克酸)、维生素B6(吡哆醇)、维生素B12(氰钴胺素)、纤维酸衍生物(例如二甲苯氧庚酸、氯贝特(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)和苯扎贝特(benzafibrate))、普罗布考(probucol)、***和胆固醇吸收抑制剂(例如β-谷甾醇和酰基CoA-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂诸如美林那胺(melinamide))、HMG-CoA合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂和角鲨烯合成酶抑制剂；(b)抗血栓剂，诸如血栓溶解剂(例如链激酶、阿替普酶(alteplase)、阿尼普酶(anistreplase)和瑞替普酶(reteplase))、肝素、水蛭素和华法林(warfarin)衍生物、β-阻滞剂(例如阿替洛尔(atenolol))、β-肾上腺素激动剂(例如异丙肾上腺素)、ACE抑制剂和血管扩张剂(例如硝普钠、盐酸尼卡地平、***和依那普利拉(enaloprilat))；以及c)抗糖尿病剂。在一些实施方式中，本发明的化合物可以与DPP-IV抑制剂、SGLT-2抑制剂或GLP-I激动剂一起给药。
本发明的化合物与第二治疗成分的重量比可以是变化的，并将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用每种的有效剂量。本发明的化合物和其他治疗成分的组合通常也将在上述范围内，但在每种情况下，应使用每种治疗成分的有效剂量。
在目前优选的实施方式中，本发明的化合物与一种或多种抗糖尿病剂组合用于治疗2型糖尿病。
与本发明的化合物组合使用的一种或多种抗糖尿病剂可以是本技术中已知的任何合适的抗糖尿病剂。特别地，合适的抗糖尿病药物包括但不限于以下：
胰岛素和胰岛素类似物、磺酰脲类(例如格列本脲、美格列奈(meglinatide)、格列美脲和格列吡嗪)、双胍类(例如二甲双胍
提供了式(I)的化合物用于治疗2型糖尿病，其中该治疗还包括一种或多种抗糖尿病剂。同样地，提供了式(I)的化合物在制造用于治疗2型糖尿病的药剂中的用途，其中，该治疗还包括一种或多种抗糖尿病剂。
还提供了式(I)的化合物用于治疗2型糖尿病，或这样的化合物在制造用于治疗糖尿病的药剂中的用途，其中该治疗还包括一种或多种抗糖尿病剂，其选自二甲双胍和噻唑烷二酮药物诸如吡格列酮和罗格列酮。
本发明的化合物可以在一种或多种额外的治疗剂之前、与一种或多种治疗剂同时或在一种或多种治疗剂之后给药。本发明的化合物或组合物可以在试剂盒中与一种或多种其他治疗剂一起提供。
还提供了治疗患有2型糖尿病的受试者的方法，该方法包括向受试者给药治疗上或预防上有效量的式(I)的化合物。
还提供了治疗患有2型糖尿病的受试者的方法，该方法包括向受试者给药与一种或多种抗糖尿病剂组合的治疗上或预防上有效量的式(I)的化合物。
还提供了治疗患有2型糖尿病的受试者的方法，该方法包括向受试者给药与一种或多种抗糖尿病剂组合的治疗上或预防上有效量的式(I)的化合物，该一种或多种抗糖尿病剂选自二甲双胍、DPPIV抑制剂(例如西他列汀)、SGLT-2抑制剂(例如达格列净)和噻唑烷二酮药物(诸如吡格列酮和罗格列酮)。
就本发明的方法而言，下列术语以具有所指示的含义使用：
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”疾病包括抑制疾病，即阻止或降低疾病或其临床症状的发展，或减轻疾病，即引起疾病或其临床症状的退化。
术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其他临床医生正在寻找的能引起组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的目标化合物的量。“治疗有效量”包括当向哺乳动物给药用于治疗疾病时，足以使这种对疾病的治疗起作用的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度和待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
术语“哺乳动物”包括但不限于人类、家畜(例如狗或猫)、农场动物(牛、马或猪)和实验室动物(小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、狗或猴)。
术语“胰岛素抵抗”通常可定义为葡萄糖代谢紊乱。更具体地说，胰岛素抵抗可以定义为胰岛素在大的浓度范围内发挥其生物作用的能力减弱，产生低于预期的生物效应(参见，例如Reaven GM,J.Basic&Clin.Phys.&Pharm.(1998)9:387-406和Flie J,Ann.Rev.Med.(1983)34:145-60)。胰岛素抵抗者正常代谢葡萄糖的能力减弱，并对胰岛素治疗的响应很差(如果有的话)。胰岛素抵抗的临床表现包括胰岛素对葡萄糖摄取、氧化和储存于肌肉中的激活不足，以及胰岛素对脂肪组织中的脂解作用的抑制以及肝脏中的葡萄糖产生和分泌的抑制不足。胰岛素抵抗可引起或促成***、糖耐量受损、妊娠糖尿病、代谢综合征、高血压、肥胖、动脉粥样硬化和各种其他疾患。最终，胰岛素抵抗个体可以发展至达到糖尿病状态的某一点。
术语“糖尿病(diabetes mellitus)”或“糖尿病(diabetes)”是指特征通常为生产和利用葡萄糖中的代谢缺陷的疾病或病症，其导致无法在体内维持适当的血糖水平。这些缺陷的结果是血糖升高，被称为“高血糖”。糖尿病的两种主要形式是1型糖尿病和2型糖尿病。如上所述，1型糖尿病通常是胰岛素绝对缺乏的结果，胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。2型糖尿病通常发生在胰岛素水平正常或甚至升高的情况下，且其原因可能是组织不能正常地响应胰岛素。大多数2型糖尿病患者是胰岛素抵抗的且胰岛素相对缺乏，由于胰岛素分泌不能补偿周围组织响应胰岛素的抵抗。此外，许多2型糖尿病患者是肥胖的。其他类型的葡萄糖稳态疾患包括糖耐量受损，其是介于正常葡萄糖稳态和糖尿病之间的代谢期，以及妊娠期糖尿病，其是没有1型或2型糖尿病病史的妇女在怀孕期间的葡萄糖耐受不良。
术语“代谢综合征”是指一系列代谢异常，包括腹部肥胖、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血压和血脂异常。已知这些异常与血管事件的风险增加有关。
美国糖尿病协会(American Diabetes Association)已经概述了诊断2型糖尿病、糖耐量受损和妊娠期糖尿病的指南(参见例如，The Expert Committee on the Diagnosisand Classification of Diabetes Mellitus,Diabetes Care,(1999)Vol.2(Suppl 1):S5-19)。
术语“促分泌素”是指刺激分泌的物质或化合物。例如，胰岛素促分泌素是刺激胰岛素分泌的物质或化合物。
提到糖尿病的“症状”，包括但不限于多尿、多饮和多食，如本文所用，并入它们的常见用法。例如，“多尿”是指在给定时期内大量排尿；“多饮”是指长期的、过度的口渴；以及“多食”是指过度饮食。糖尿病的其他症状包括，例如对某些感染(特别是真菌和葡萄球菌感染)的易感性增加、恶心和酮症酸中毒(血液中产生的酮体增多)。
提及糖尿病的“并发症”，包括但不限于微血管并发症和大血管并发症。微血管并发症是指通常导致小血管损伤的那些并发症。这些并发症包括，例如视网膜病变(由于眼中血管损伤而导致的视力受损或丧失)；神经病变(由于对神经系统的血管损伤引起的神经损伤和足部问题)；以及肾病变(由于肾中血管损伤引起的肾病)；大血管并发症是指通常由大血管损伤导致的那些并发症。这些并发症包括例如心血管疾病和周围血管疾病。心血管疾病是指心脏血管的疾病。参见例如Kaplan RM,等人,"Cardiovascular diseases"inHealth and Human Behavior,pp.206-242(McGraw-Hill,New York 1993)。心血管疾病通常是以下几种形式中的一种，包括例如高血压(也称为血压高)、冠心病、中风和风湿性心脏病。周围血管疾病是指心脏之外的任何血管的疾病。它通常是将血液输送到腿部和臂部肌肉的血管的狭窄。
术语“动脉粥样硬化”涵盖在相关医学领域中实践的医生所认识和理解的血管疾病和病症。动脉粥样硬化性心血管疾病、冠心病(也称为冠状动脉疾病或缺血性心脏疾病)、脑血管疾病和周围血管疾病都是动脉粥样硬化的临床表现，且因此被术语“动脉粥样硬化”和“动脉粥样硬化性疾病”所涵盖。
术语“调节(modulate)”或“调节(modulating)”是指治疗、预防、抑制、增强或诱导某种功能或状况。例如，化合物可以通过增加人体中胰岛素来调节2型糖尿病，从而抑制高血糖症。化合物还可以通过充当GPR120激动剂来调节GPR120。如本文所用的术语“甘油三酯”("TG")并入其常用用法。TG由酯化成甘油分子的三种脂肪酸分子组成。TG的作用是储存脂肪酸，这些脂肪酸被肌肉细胞使用来产生能量，或者被吸收并储存于脂肪组织中。
由于胆固醇和TG是不溶于水的，因此它们必须被包装在称为“脂蛋白”的特殊分子复合物中，以便在血浆中转运。由于生产过剩和/或去除不足，脂蛋白可能在血浆中累积。至少有五种不同的脂蛋白，其尺寸、组成、密度和功能各不相同。在小肠的细胞中，膳食脂肪被包装在称为“乳糜微粒”的大型脂蛋白复合物中，其具有高TG和低胆固醇含量。在肝脏中，TG和胆固醇酯被包装并作为富含TG的脂蛋白(被称为极低密度脂蛋白(“VLDL”))释放到血浆中，其主要功能是对肝脏中生成的或由脂肪组织释放的TG的内源性转运。通过酶促作用，VLDL可以被肝脏降低和吸收，或转化为中密度脂蛋白(“IDL”)。反过来，IDL被肝脏吸收或被进一步修饰以形成低密度脂蛋白(“LDL”)。LDL被肝脏吸收和分解，或者被肝外组织吸收。高密度脂蛋白(“HDL”)在称为逆向胆固醇转运的过程中有助于从周围组织中去除胆固醇。
术语“血脂异常”是指血浆中脂蛋白的水平异常，包括脂蛋白水平降低和/或升高(例如LDL和/或VLDL水平升高，以及HDL水平降低)。
术语“高脂血症”包括但不限于以下：
(1)家族性高乳糜血症(Hyperchylomicronaemia)，是一种罕见的遗传性疾患，它会导致缺乏分解脂肪分子的酶——LP脂肪酶。LP脂肪酶缺乏可引起大量脂肪或脂蛋白在血液中积累；
(2)家族性高胆固醇血症，是一种相对常见的遗传性疾患，导致其中潜在缺陷是LDL受体基因中的一系列突变，其引起LDL受体功能失常和/或缺失LDL受体。这导致LDL受体对LDL的清除失效，导致血浆中LDL和总胆固醇水平升高；
(3)家族性合并高脂血症，又称多脂蛋白型高脂血症，是一种遗传性疾患，其中患者及其受影响的一级亲属可在不同时间表现为高胆固醇和高甘油三酯。HDL胆固醇的水平经常适度地降低；
(4)家族性载脂蛋白B-100缺陷，是一种相对常见的常染色体显性遗传异常。该缺陷是由单个核苷酸突变引起的，该突变产生谷氨酰胺取代精氨酸，这可导致LDL颗粒对LDL受体的亲和力降低。因此，这可导致高的血浆LDL和总胆固醇水平；
(5)家族性非倍他利蛋白血症(Dysbetaliproteinaemia)，又称3型高血脂蛋白症，是一种不常见的遗传性疾患，可导致血清TG和胆固醇水平中度至重度升高，并伴有载脂蛋白E功能异常。HDL水平通常是正常的；以及(6)家族性高甘油三酯血症，是一种常见的遗传性疾患，其中血浆VLDL浓度升高。这可能导致TG水平轻度至中度升高(且通常不是胆固醇水平)，并可经常与低血浆HDL水平有关。
高脂血症的危险因素包括但不限于以下：(1)疾病危险因素，诸如1型糖尿病、2型糖尿病、库欣综合征、甲状腺功能减退及某些类型的肾功能衰竭的病史；(2)药物危险因素，其包括避孕药；激素，诸如***和皮质类固醇；某些利尿剂；和各种[β]-阻断剂；(3)膳食危险因素，包括每总热量的膳食脂肪摄入大于40％；每总热量的饱和脂肪摄入大于10％；胆固醇摄入大于每天300mg；习惯性和过量饮酒；以及肥胖。
根据世界卫生组织定义，术语“肥胖的”和“肥胖”是指男性的身体质量指数(“BMI”)大于27.8kg/m2，女性大于27.3kg/m2(BMI等于体重(kg)/身高(m2))。肥胖与多种医学病症有关，包括糖尿病和高脂血症。肥胖也是2型糖尿病发展的一个已知危险因素(参见，例如Barrett-Conner E,Epidemol.Rev.(1989)11:172-181；和Knowler,等人,Am.J.Clin.Nutr.(1991)53:1543-1551)。
术语“胰岛素”是指调节葡萄糖代谢的多肽激素。胰岛素与胰岛素敏感细胞中的胰岛素受体结合，并介导葡萄糖摄取。胰岛素用于治疗1型糖尿病，也可用于治疗2型糖尿病。
术语“GLP-1”或“胰高血糖素样肽”是主要由肠中的L细胞产生的肽激素。GLP-1增加胰岛素分泌，降低胰高血糖素分泌，增加β细胞质量和胰岛素基因表达，抑制胃酸分泌和胃排空，并通过增加饱腹感减少食物摄入。
术语“GIP”或“胃抑制肽”或“葡萄糖依赖性促胰岛素多肽”是指主要由肠中K细胞产生的肽激素。GIP刺激胰岛素分泌。GIP对脂质代谢也有显著影响。
术语“激动剂”是指与受体结合并在细胞中引发响应的化合物。激动剂模拟内源性配体(例如激素)的作用，并产生与由内源性配体产生的生理响应类似的生理反应。
式(I)的化合物可以通过各种方法制备，这些方法对于本领域技术人员来说是熟悉的或显而易见的。
根据本发明的另一方面，提供了用于制备式I的化合物的方法，包括：
使式(II)的化合物
与式(III)的化合物
反应，其中R1、R2、R11、R12、J、Ar、W、X、Y、Z、A、m1、m2、n1、n2、n3、G和B如上关于式(I)所述。
式(II)或式(III)的化合物可以任选地设有适当的保护基团，在这种情况下，该方法还可额外地包括其他步骤，在该步骤中，产物被脱保护以产生式(I)的化合物。
缩写
AcOH：乙酸；APCI：大气压力化学电离；BINAP：(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联奈)；CDCl3：氘代氯仿；Cs2CO3：碳酸铯；dba：二亚苄基丙酮；DCM：二氯甲烷；DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；(ES+)：电喷雾电离正模式；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；h：小时；HCl：盐酸；HPLC：高效液相色谱；K2CO3：碳酸钾；KI：碘化钾；LCMS：液相色谱–质谱；LiOH：氢氧化锂；M：摩尔；[M+H]+：质子化的分子离子；MeCN：乙腈；MeI：碘甲烷；MeOH：甲醇；min：分钟；MgSO4：硫酸镁；MS：质谱；MTBE：甲基叔丁基醚；m/z：质荷比；NaCl：氯化钠；Na2CO3：碳酸钠；NaH：氢化钠；NaHCO3：碳酸氢钠；NaOH：氢氧化钠；Na2SO4：硫酸钠；Na2S2O3：硫代硫酸钠；NH4Cl：氯化铵；NMR：核磁共振；Pd/C：碳负载钯；Pd-162：(氯(巴豆基)(三-叔丁基膦)钯(II)；Pd-176：烯丙基[(R)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘]氯化钯(II)；pet.：石油；Ph3P：三苯基膦；Pt/C碳负载铂；RT：室温(ca.20℃)；Rt：保留时间；RuPhos：2-二环己基膦-2′,6′-二异丙氧基联苯基；sat：饱和的；SCX：强阳离子交换；TBACl：四丁基氯化铵；TBAI：四丁基碘化铵；THF：四氢呋喃；TFA：三氟乙酸；UPLC：超高效液相色谱；UV：紫外线。
实施例
通用实验条件
所有的起始材料和溶剂都是从商业来源获得的或按照文献方法制备的。
硅胶色谱法在自动快速色谱系统上进行，诸如CombiFlash Companion、CombiFlash Rf系统或Reveleris X2快速系统，使用
使用以下方法进行分析性LCMS实验以测定保留时间和相关质量离子：
具有QDa质量检测器的Waters Acquity H-级UPLC系统；
与Agilent 6110或6120系列单四极质谱仪耦合的Agilent 1200系列HPLC系统；或
使用APCI电离耦合到Advion表达的CMS的Dionex Ultimate 3000系列HPLC系统。
使用Waters X-Select CSH C18，5μm，9x50 mm柱，使用梯度MeCN中的0.1％甲酸和0.1％甲酸水溶液进行制备性HPLC纯化。在通过以可变波长检测器在Gilson 215或VarianPrepStar制备性HPLC上测量的单波长下的UV检测之后，或在通过以由ZQ单四级质谱仪测量的单波长下通过具有正和负离子电喷射以及在Waters FractionLynx LCMS上的双波长检测的质量离子和UV检测之后，收集馏分。
使用Bruker Avance III 400MHz仪器或Bruker Avance III HD 500MHz仪器记录NMR谱，使用残余非氘化溶剂或四甲基硅烷作为参照。
在Bruker micrOTOF-Q II(ESI)上获得高分辨率质谱(HRMS)。
通过以下程序获得pEC50数据：
人GPR120-β抑制蛋白2生物发光共振能量转移(BRET)激动剂试验程序
在37℃、5％CO2下，在由补充有10％(v:v)胎牛血清(FBS)和1％(v:v)10,000单位青霉素/10mgml-1链霉素的DMEM L-谷氨酰胺培养基组成的生长培养基中培养HEK293T细胞。使用聚乙烯亚胺(PEI)作为转染试剂，通过转染在其C末端与增强的黄色荧光蛋白(eYFP)融合的编码hGPR120(FFA1)构造的质粒和与海肾萤光素酶(RLuc)融合的另一编码β-抑制蛋白2的质粒，来产生瞬时共表达人GPR120(FFA1)和β-抑制蛋白2的HEK293T细胞。
将转染的细胞分批冷冻保存，以保证重复试验之间的一致性。转染二十四小时之后，用非酶解细胞解离缓冲液收获细胞，并重新悬浮于补充有10％DMSO和10％FBS的DMEM培养基中，然后首先转移至-80℃过夜，并然后转移至液氮用于长期保存。在试验前一天，将细胞在37℃下解冻，并重新悬浮于生长培养基中。然后，将96孔白色不透明底微量滴定板于每孔100μl体积的生长培养基中接种有40,000个细胞，并然后将接种后的板在37℃、5％CO2下孵育过夜。在BRET实验当天，用BRET试验缓冲液(补充有10mM HEPES的汉克斯平衡盐溶液(HBSS)(pH 7.4))洗涤细胞两次，然后每孔加入80μl的BRET试验缓冲液，之后将板在37℃、5％CO2下孵育30分钟。然后，将海肾萤光素酶底物腔肠素h(5μM)加入到细胞中并在37℃下孵育10分钟，然后加入GPR120激动剂(TUG-891)或测试化合物并在37℃下再孵育5分钟。
然后用Pherastar FsX仪器测量在λ535nm和λ475nm处的生物发光，并然后使用生物发光的λ535/λ475比计算BRET值。通过将BRET值归一化至DMSO载体(0％对照)和TUG-891(100％对照)并然后将归一化数据拟合至3参数浓度-响应曲线来计算hGPR120激动剂效力值(pEC50)。
实验方案1
化合物1 3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸
a)1b的制备程序
将6-溴异喹啉1a(5.0g，24mmol)、四丁基氯化铵水合物(0.71g，2.4mmol)、Pd-162(0.48g，1.2mmol)、丙烯酸叔丁酯(3.9mL，26mmol)和N-环己基-N-甲基环己胺(7.7mL，36mmol)于1,4-二噁烷(100mL)中的混合物在80℃下搅拌20h。将混合物冷却至RT并然后在真空中浓缩。将残余物在水(100mL)和DCM(100mL)之间进行分配，并通过过滤收集得到的白色沉淀。将固体溶解于甲醇氨(1M，100mL)和DCM(100mL)的混合物中，并用水(100mL)洗涤溶液。使用DCM(300mL)从水溶液中提取残余产物，并将结合的有机相通过疏水膜并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-50％EtOAc于异己烷中)对产物进行纯化，以得到3-(异喹啉-6-基)丙烯酸(E)-叔丁酯1b为浅棕色固体：m/z 256[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,J＝1.0Hz,1H),8.56(d,J＝5.7Hz,1H),7.97(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),7.90–7.87(m,1H),7.77(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.73(d,J＝16.1Hz,1H),7.66(dd,J＝5.8,1.0Hz,1H),6.55(d,J＝16.0Hz,1H),1.56(s,9H)。
b)1c的制备程序
将3-(异喹啉-6-基)丙烯酸(E)-叔丁酯1b(1.1g，4.2mmol)和碳负载铂(0.82g，0.21mmol)于AcOH(50mL)中的混合物在50℃下在氢(5Bar)中加热2h。将混合物冷却至RT，过滤并在真空中浓缩溶剂。加入NaOH溶液(2M)直至pH＞10，然后用EtOAc(600mL)提取产物。将有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-10％(0.7M氨/MeOH)于DCM中)对产物进行纯化，以得到3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸叔丁酯1c为无色固体：m/z 262[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98–6.86(m,3H),3.83(s,2H),2.96(t,J＝5.9Hz,2H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),2.66(t,J＝6.0Hz,2H),2.46(t,J＝7.5Hz,2H),1.37(s,9H)。
c)1d的制备程序
将3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸叔丁酯1c(3.0g，11mmol)、Cs2CO3(6.0g，18mmol)、Pd-176(1.7g，2.2mmol)和BINAP(1.5g，2.4mmol)置于密封的小瓶中，然后将小瓶抽真空并用氮气回充三次。加入2-溴-1-氟-4-(三氟甲氧基)苯(2ml，12mmol)于1,4-二噁烷(50ml)中的溶液并在105℃下氮气中搅拌混合物。16h之后，加入Cs2CO3(6.0g，18mmol)和DMF(6mL)，并在115℃下搅拌混合物3h，且然后冷却至RT并过滤。将滤液用EtOAc(200mL)稀释，并然后用20％NaCl溶液(200mL)洗涤。将有机溶液在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-20％EtOAc于异己烷中)对产物进行纯化，以得到3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸叔丁酯1d:m/z 440[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-6.97(m,4H),6.84(dd,J＝7.2,2.7Hz,1H),6.80-6.72(m,1H),4.28(s,2H),3.46(t,J＝5.8Hz,2H),2.97(t,J＝5.8Hz,2H),2.88(t,J＝7.8Hz,2H),2.53(t,J＝7.8Hz,2H),1.43(s,9H)。
d)化合物1 3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸的制备
将3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸叔丁酯1d(3.0g，6.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液用TFA(6.0mL，78mmol)处理，并将混合物在RT下搅拌2h并然后在真空中浓缩。通过与甲苯(10mL)共蒸发来去除残余溶剂，并然后通过反相快速色谱法纯化产品(15-75％MeCN于水中，0.1％甲酸，C18)以得到3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸1为乳固体：m/z 384[M+H]+(ES+),382[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),7.29(dd,J＝12.5,8.8Hz,1H),7.13-7.00(m,4H),6.98-6.89(m,1H),4.25(s,2H),3.41(t,J＝5.8Hz,2H),2.89(t,J＝5.8Hz,2H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.56-2.51(m,2H)。
人GPR120 pEC50:7.4
使用合适的起始材料以与实验方案1中所述的类似程序制备以下化合物。当起始材料未记载在文献中时，其合成如下所述。
中间体1(I-1)
步骤1：在0℃下将四氢硼酸钠(0.6g，16mmol)按比例加入3-(苄氧基)环丁酮I-1a(2.8g，16mmol)于MeOH(50mL)的溶液中，并在0℃下搅拌混合物3h。加入饱和NaHCO3溶液(70mL)并用EtOAc(300mL)提取产物。将有机溶液在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-50％EtOAc于异己烷中)纯化产物以得到(1s,3s)-3-(苄氧基)环丁醇I-1b为无色油：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.16(m,5H),4.34(s,2H),3.84(dtd,J＝7.9,7.2,6.5Hz,1H),3.56(tt,J＝7.0,6.2Hz,1H),2.65(dtd,J＝9.4,6.6,3.0Hz,2H),1.86(dtd,J＝9.4,7.6,2.9Hz,2H)。
步骤2：在0℃下，将NaH(60％w/w于油中，0.6g，14mmol)加入至(1s,3s)-3-(苄氧基)环丁醇I-1b(1.7g，9.4mmol)于THF(30mL)中的溶液中。搅拌混合物15min，然后加入MeI(0.7mL，11mmol)。将混合物在0℃下再搅拌15min，然后回温至RT并搅拌16h。加入饱和NaHCO3溶液(100mL)并用DCM(300mL)提取产物。将合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-50％EtOAc于异己烷中)纯化产物以得到(((1s,3s)-3-甲氧基环丁氧基)甲基)苯I-1c作为无色油:m/z193[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.16(m,5H),4.35(s,2H),3.66–3.56(m,1H),3.48–3.39(m,1H),3.16(s,3H),2.61–2.51(m,2H),1.92–1.81(m,2H)。
步骤3：将(((1s,3s)-3-甲氧基环丁氧基)甲基)苯I-1c(1.4g，7.3mmol)和Pd/C(JMType 39，10％，50％w/w)(0.155g，0.073mmol)于EtOH(50mL)中的混合物在RT下在氢气氛(5Bar)中搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱(0-60％EtOAc于异己烷中)纯化产物以得到(1s,3s)-3-甲氧基环丁醇I-1d为黄色油：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.92(quint,J＝7.2Hz,1H),3.46(quint,J＝6.8Hz,1H),3.23(s,3H),2.79–2.64(m,2H),2.01(s,1H),1.91–1.79(m,2H)。
步骤4：将(1s,3s)-3-甲氧基环丁醇I-1d(0.15g，1.5mmol)、3-溴-4-氟苯酚I-1e(0.28g，1.5mmol)、Ph3P(0.39g，1.5mmol)和DIAD(0.286ml，1.469mmol)于THF(20mL)中的混合物在80℃下加热2天。将反应混合物冷却至RT并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-20％EtOAc于异己烷中)纯化产物以得到2-溴-1-氟-4-((1r,3r)-3-甲氧基环丁氧基)苯I-1为无色油：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(dd,J＝9.0,8.1Hz,1H),6.88(dd,J＝5.6,3.0Hz,1H),6.62(ddd,J＝9.0,3.8,3.0Hz,1H),4.69(tt,J＝6.7,4.5Hz,1H),4.05(tt,J＝6.8,4.5Hz,1H),3.20(s,3H),2.45-2.25(m,4H)。
中间体2(I-2)
步骤1：将4,5-二氟-2-硝基苯酚I-2a(2.2g，13mmol)、溴代环丁烷(2.4mL，25mmol)、TBAI(4.7g，13mmol)和Cs2CO3(4.1g，13mmol)于DMF(10mL)中的混合物在90℃下搅拌16h。将混合物冷却至RT，用水(100mL)稀释并用TBME(300mL)提取产物。将有机溶液用卤水(50mL)洗涤并在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-10％EtOAc于异己烷中)纯化产物以得到1-环丁氧基-4,5-二氟-2-硝基苯I-2b为淡黄色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J＝9.6,8.1Hz,1H),6.74(dd,J＝11.5,6.5Hz,1H),4.69(quint,J＝7.5Hz,1H),2.56–2.42(m,2H),2.36–2.21(m,2H),2.01–1.86(m,1H),1.81–1.66(m,1H)。
步骤2：将1-环丁氧基-4,5-二氟-2-硝基苯I-2b(1.3g，5.6mmol)、NH4Cl(3.0g，56mmol)和铁(1.6g，28mmol)于MeOH(30mL)中的混合物在90℃下搅拌1h，然后冷却至RT并通过硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液，并将残余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。用EtOAc(100mL)从水溶液中提取残留产物。将合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc于异己烷中)纯化产物以得到2-环丁氧基-4,5-二氟苯胺I-2c作为红色油：m/z 200[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.53–6.42(m,2H),4.61–4.49(m,1H),3.74–3.63(m,2H),2.50–2.37(m,2H),2.24–2.10(m,2H),1.92–1.80(m,1H),1.76–1.61(m,1H)。
步骤3：将Br2(0.3mL，6mmol)逐滴加入到2-环丁氧基-4,5-二氟苯胺I-2c(1.0g，5mmol)于AcOH(35mL)中的溶液中。在RT下搅拌反应物16h，并然后加入饱和Na2S2O3溶液(50mL)。用EtOAc(125mL)提取产物，并将有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-10％EtOAc于异己烷中)纯化产物以得到2-溴-6-环丁氧基-3,4-二氟苯胺I-2d为黄色固体：m/z 278[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49(dd,J＝11.4,7.1Hz,1H),4.57(quint,J＝7.1Hz,1H),4.11(s,2H),2.52–2.39(m,2H),2.25–2.11(m,2H),1.95–1.83(m,1H),1.78–1.61(m,1H)。
步骤4：将亚硝酸异戊酯(0.73mL，5.4mmol)加入2-溴-6-环丁氧基-3,4-二氟苯胺I-2d(0.75g，2.7mmol)于THF(10mL)中的溶液中，并将混合物在70℃下搅拌16h，并然后冷却至RT。加入水(50mL)并用DCM(150mL)提取产物。将有机溶液通过疏水膜并然后在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-10％EtOAc于异己烷中)纯化产物以得到1-溴-5-环丁氧基-2,3-二氟苯I-2为无色油：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(ddd,J＝4.9,3.0,2.2Hz,1H),6.59(ddd,J＝11.5,6.1,3.0Hz,1H),4.60–4.49(m,1H),2.50–2.37(m,2H),2.21–2.07(m,2H),1.94–1.81(m,1H),1.76–1.61(m,1H)。
中间体3(I-3)
将环丁醇(125μL，1.60mmol)在干THF(1mL)中的溶液在氮气下逐滴加入到NaH(60％w/w于油中，65mg，1.6mmol)于干THF(5mL)中的悬浮液中。在RT下搅拌混合物10min，然后逐滴加入2,4-二氯-5-氟嘧啶I-3a(250mg，1.5mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌16h，然后在饱和NH4Cl水溶液(50mL)和EtOAc(100mL)之间分配。将有机溶液在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-10％EtOAc于异己烷中)纯化残余物以得到2-氯-4-环丁氧基-5-氟嘧啶I-3为无色油：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝2.3Hz,1H),5.41–5.28(m,1H),2.60-2.44(m,2H),2.35-2.16(m,2H),1.99-1.85(m,1H),1.82-1.65(m,1H)。
中间体4(I-4)
小瓶装有3-溴-4-氟苯酚I-1e(300mg，1.57mmol)、碘化亚铜(I)(30mg，0.157mmol)、2-吡啶甲酸(39mg，0.314mmol)、无水磷酸三钾(0.67g，3.14mmol)和无水DMSO(3.1mL)。将小瓶抽真空并回充有氩气(4x)。加入碘苯(641mg，3.14mmol)并在90℃下加热混合物36h。将反应混合物冷却至RT，用2mL水稀释并用EtOAc(4x)提取产物。将合并的有机相用卤水洗涤，用Na2SO4上干燥，过滤并在真空下浓缩。用硅胶(石油醚)上的色谱法纯化残余物以得到2-溴-1-氟-4-苯氧基苯为无色油：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.33(m,2H),7.19(dd,J＝5.7,2.9Hz,1H),7.16–7.11(m,1H),7.11–7.06(m,1H),7.01–6.97(m,2H),6.96–6.90(m,1H)。
实验方案2
化合物10 3-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸
a)10a的制备程序
将3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸叔丁酯1c(100mg，0.4mmol)、NaOtBu(60mg，0.62mmol)、1-溴-3-(三氟甲氧基)苯(100mg，0.4mmol)和RuPhos预催化剂G3(10mg，12μmol)置于密封的小瓶中，然后将小瓶抽真空并用氮气回充三次。加入1,4-二噁烷(2mL)并再次将小瓶抽真空并用氮气回充三次。在氮气中在85℃下搅拌混合物30min，并然后冷却至RT，并加入AcOH(50μL，0.9mmol)。用饱和NH4Cl水溶液(5mL)稀释混合物，并用EtOAc(5mL)提取产物。将有机溶液在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-50％EtOAc于异己烷中)对产物进行纯化，以得到3-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸叔丁酯10a：m/z 422[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝16.5Hz,1H),7.12-6.99(m,3H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(s,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),4.39(s,2H),3.56(t,J＝5.9Hz,2H),2.96(t,J＝5.9Hz,2H),2.88(t,J＝7.8Hz,2H),2.53(t,J＝7.8Hz,2H),1.42(s,9H)。
b)化合物10 3-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸的制备程序
将3-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸叔丁酯10a(60mg，0.14mmol)在DCM(200μL)中的溶液用TFA(100μL，0.14mmol)处理，并将混合物在RT下搅拌2h并然后在真空中浓缩。通过与10％(7N NH3于MeOH中)于DCM中共蒸发来去除残余溶剂，并然后通过硅胶色谱法纯化产品(0-50％EtOAc于异己烷中)以得到3-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸10为白色固体：m/z 366[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),7.31(t,J＝8.3Hz,1H),7.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.09-7.02(m,2H),6.98(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),4.39(s,2H),3.55(t,J＝5.9Hz,2H),2.87(t,J＝5.9Hz,2H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.56-2.51(m,2H)。
人GPR120 pEC50：6.8
使用合适的起始材料以与实验方案2中所述的类似程序制备以下化合物。当起始材料未记载在文献中时，其合成如下所述。
中间体5(I-5)
将3-溴-4-甲基苯酚I-5a(250mg，1.3mmol)、K2CO3(380mg，2.8mmol)、KI(10mg，60μmol)和溴代环丁烷(0.2mL，2mmol)在DMF(3ml)中的溶液的混合物在95℃下搅拌16h，然后冷却至RT，并加入20％w/w NaCl溶液(50mL)。用EtOAc(20mL)提取产物，将有机溶液在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-10％EtOAc于异己烷中)纯化产物以得到2-溴-4-环丁氧基-1-甲基苯I-5为无色油：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.02(d,J＝2.6Hz,1H),6.70(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),4.66-4.54(m,1H),2.52-2.39(m,2H),2.33(d,J＝0.6Hz,3H),2.24-2.08(m,2H),1.94-1.80(m,1H),1.78-1.61(m,1H)。
中间体6(I-6)
将3-溴-4-氯苯酚I-4a(0.3g，1.446mmol)、K2CO3(0.50g，3.6mmol)和溴代环丁烷(0.16mL，1.7mmol)在DMF(5ml)中的溶液的混合物在100℃下搅拌16h，然后冷却至RT，并加入饱和NaHCO3溶液(15mL)。用MTBE(90mL)提取产物，将有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-10％EtOAc于异己烷中)纯化产物以得到2-溴-1-氯-4-环丁氧基苯I-4为无色油：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.21(m,1H),7.03(d,J＝2.8Hz,1H),6.68(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.61–4.50(m,1H),2.47–2.35(m,2H),2.19–2.05(m,2H),1.90–1.78(m,1H),1.74–1.59(m,1H)。
实验方案3
化合物26 3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基丙酸
a)26a的制备程序
烧瓶装有6-溴异喹啉1a(500mg，2.4mmol)、Pd(OAc)2(22mg，0.10mmol)、三(邻甲苯基)膦(52mg，0.17mmol)、DIPEA(0.84mL，4.8mmol)和DMF(4.8mL)。将烧瓶抽真空并回充氩气三次，然后加入甲基丙烯酸甲酯(0.5mL，0.2mmol)。在80℃下搅拌混合物2.5h，并然后冷却至RT，用EtOAc稀释并过滤。将滤液用水稀释并用EtOAc(×3)提取。将合并的有机相用卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，在硅藻土上过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(25-50％EtOAc于石油醚中)纯化得到3-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙烯酸甲酯26a(被少量异构体2-(异喹啉-6-基甲基)丙烯酸甲酯污染)的混合物为黄色油，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),8.55(d,J＝5.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(d,J＝12.1Hz,2H),7.67–7.56(m,2H),3.86(s,3H),2.18(d,J＝1.5Hz,3H)；ESI-HRMS计算C14H14NO2(M+H+)228.1019，得到228.1024。
b)26b的制备程序
将3-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙烯酸甲酯和2-(异喹啉-6-基甲基)丙烯酸甲酯26a(278mg，1.22mmol)和5％Pt/C(239.2mg，61μmol Pt)于AcOH(12mL)中的混合物在50℃下在H2的气氛下加热。22h之后，将混合物冷却至RT，并通过硅藻土塞过滤，用EtOAc洗涤。在真空中浓缩滤液，并将油在EtOAc和饱和Na2CO3(30mL)之间分配。将有机溶液用卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM中，并在真空中浓缩以得到2-甲基-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸甲酯26b作为黄色油，使用其无需进一步纯化：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.93–6.91(m,2H),6.88(s,1H),3.98(s,2H),3.65(s,3H),3.12(t,J＝6.0Hz,2H),3.01–2.93(m,1H),2.76(t,J＝5.8Hz,2H),2.75–2.66(m,1H),2.59(dd,J＝13.3,7.8Hz,1H),1.14(d,J＝6.9Hz,3H)；ESI-HRMS计算C14H20NO2(M+H+)234.1489，得到234.1494。
c)26c的制备程序
将2-甲基-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸甲酯26b(110mg，0.48mmol)、Cs2CO3(310mg，0.96mmol)、Pd2(dba)3(45mg，49μmol)、BINAP(60.9mg，98μmol)、2-溴-1-氟-4-(三氟甲氧基)苯(140mg，0.54mmol)和DMF(3.7mL)置于密封的小瓶中，然后将小瓶抽真空并用氮气回充三次。将混合物在90℃下加热24h，并然后冷却至室温并通过硅胶塞过滤(EtOAc作为洗脱剂)。用水稀释滤液并用EtOAc提取产物。将有机溶液用卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(1-5％EtOAc于石油醚中)对产物进行纯化，以得到3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基丙酸甲酯26c为无色油：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.06–6.94(m,4H),6.85–6.80(m,1H),6.79–6.73(m,1H),4.27(s,2H),3.65(s,3H),3.45(t,J＝5.9Hz,2H),3.04–2.94(m,3H),2.78–2.68(m,1H),2.66–2.59(m,1H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H)；ESI-HRMS计算C21H22F4NO3(M+H+)412.1530，得到412.1519。
d)化合物26 3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基丙酸的制备程序
将3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基丙酸甲酯26c(81mg，0.20mmol)和LiOH.H2O(35mg，0.84mmol)于THF(1.5mL)和水(1.5mL)中的混合物在45℃下搅拌5h。将反应混合物冷却至RT，并通过加入1M HCl(水溶液)酸化(pH 1)。用EtOAc提取产物，并将有机溶液用卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(38％EtOAc与0.01％AcOH于石油醚中)对产物进行纯化，以得到3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基丙酸26为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06–6.97(m,4H),6.83(dd,J＝7.2,2.7Hz,1H),6.79–6.74(m,1H),4.27(s,2H),3.45(t,J＝5.8Hz,2H),3.09–3.01(m,1H),2.98(t,J＝5.8Hz,2H),2.81–2.72(m,1H),2.68–2.60(m,1H),1.19(d,J＝6.9Hz,3H)；ESI-HRMS计算C20H20F4NO3(M+H+)398.1374，得到398.1383。
人GPR120 pEC50：7.1
使用合适的起始材料以与实验方案3中所述的类似程序制备以下化合物。
实验方案4
化合物28 3-(2-(3-异丙氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸
a)28a的制备程序
烧瓶装有6-溴异喹啉1a(5.1g，24mmol)、Pd(OAc)2(58mg，0.26mmol)、三(邻甲苯基)膦(156mg，0.513mmol)、DMF(33mL)和DIPEA(8.4mL，48mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回充三次，然后加入丙烯酸乙酯(3.9mL，37mmol)并在90℃下加热18h。将反应物冷却至RT，用EtOAc稀释并通过硅胶短塞过滤。用水稀释滤液并用EtOAc提取产物。将有机溶液用卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过由EtOAc再结晶来纯化产物以得到(E)-3-(异喹啉-6-基)丙烯酸乙酯28a为淡黄色晶体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),8.57(d,J＝5.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.83(d,J＝16.1Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.66(d,J＝5.8Hz,1H),6.61(d,J＝16.0Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-HRMS计算C14H14NO2(M+H+)228.1019，得到228.1024。
b)28b的制备程序
将(E)-3-(异喹啉-6-基)丙烯酸乙酯28a(3.1g，14mmol)溶解于冰状AcOH(130mL)中，并在氩气包覆下，加入5％Pt/C(2.3g，0.58mmol)。将烧瓶抽真空并用H2回充三次，并在50℃下在H2气氛下搅拌混合物。18h之后，将混合物冷却至RT，通过硅藻土塞过滤，用EtOAc洗涤。在真空中浓缩滤液，然后将残余物溶解于DCM中并在真空中浓缩。将得到的油冷却至0℃，并加入二噁烷中的4M HCl(12mL)。搅拌混合物5min，其后白色沉淀形成。将固体再悬浮于DCM中并在真空中浓缩，以得到盐酸3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸乙酯28b为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(br s,2H),7.13–6.96(m,3H),4.27(br s,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.39(br s,2H),3.09(br s,2H),2.90(t,J＝7.7Hz,2H),2.59(t,J＝7.7Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-HRMS计算C14H20NO2(M+H+)234.1489，得到234.1493。
c)28c的制备程序
将盐酸3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸乙酯28b(136.2mg，0.50mmol)、Cs2CO3(586mg，1.8mmol)、XPhos Pd G4预催化剂(12.4mg，14.5μmol)、1-溴-3-异丙氧基苯(119.5mg，0.55mmol)和二噁烷(2mL)置于密封的小瓶中，然后将小瓶抽真空并用氩气回充三次。将混合物在90℃下搅拌18h，然后冷却至RT。将混合物通过硅胶塞过滤，用EtOAc洗涤并在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱(0-8％EtOAc于石油醚中)对产物进行纯化，以得到3-(2-(3-异丙氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸乙酯28c为无色油：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(t,J＝8.2Hz,1H),7.09–6.97(m,3H),6.55(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.49(t,J＝2.1Hz,1H),6.37(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),4.61–4.50(m,1H),4.36(s,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(t,J＝5.8Hz,2H),2.97–2.87(m,4H),2.60(t,J＝7.8Hz,2H),1.34(d,J＝6.1Hz,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-HRMS计算C23H30NO3(M+H+)368.2220，得到368.2233。
d)化合物28 3-(2-(3-异丙氧基苯)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸的制备程序
将3-(2-(3-异丙氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸乙酯28c(120mg，0.32mmol)和LiOH.H2O(54mg，1.3mmol)于THF(5mL)和水(5mL)中的混合物在RT下搅拌18h。通过加入1M HCl(水溶液)酸化混合物(pH 4)并用EtOAc提取产物。将有机溶液用卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-22％(0.01％AcOH于EtOAc中)于石油醚中)对产物进行纯化，以得到3-(2-(3-异丙氧基苯)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸28为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(t,J＝8.2Hz,1H),7.10–6.99(m,3H),6.56(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.50(t,J＝2.3Hz,1H),6.37(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),4.61–4.50(m,1H),4.36(s,2H),3.53(t,J＝5.9Hz,2H),2.93(dd,J＝11.9,6.7Hz,4H),2.68(t,J＝7.8Hz,2H),1.34(d,J＝6.1Hz,6H)；ESI-HRMS计算C21H26NO3(M+H+)340.1907，得到340.1917。
人GPR120 pEC50：6.3
使用合适的起始材料以与实验方案4中所述的类似程序制备以下化合物。
实验方案5
化合物30 3-(2-(3,5-二甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙酸
a)24b的制备程序
使用与用于化合物1a的基本上相同的程序由7-溴异喹啉(5g，24mmol)30a制备(E)-3-(异喹啉-7-基)丙烯酸叔丁酯30b：m/z 256[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),8.58(d,J＝5.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.91(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(d,J＝16.0Hz,1H),7.69(dt,J＝5.8,1.0Hz,1H),6.55(d,J＝16.0Hz,1H),1.58(s,9H)。
b)30c的制备程序
使用与用于化合物1c的基本上相同的程序由(E)-3-(异喹啉-7-基)丙烯酸叔丁酯30b制备3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙酸叔丁酯30c：m/z 262[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97-6.86(m,2H),6.81-6.75(m,1H),3.91(d,J＝1.0Hz,2H),3.05(t,J＝6.0Hz,2H),2.77(t,J＝7.9Hz,2H),2.69(t,J＝6.0Hz,2H),2.48-2.39(m,2H),1.36(s,9H)。
c)化合物30 3-(2-(3,5-二甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙酸的制备程序
将RuPhos G3预催化剂(10mg，12μmol)和NaOtBu(75mg，0.78mmol)放置在密封的小瓶中，然后将小瓶抽真空并用氮气回充三次。在90℃下在氮气中，加入3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙酸叔丁酯30c(100mg，0.4mmol)和1-溴-3,5-二甲基苯(55μL，0.41mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液并搅拌混合物。将混合物冷却至RT并加入AcOH(55μL，0.96mmol)。将混合物在EtOAc(5mL)和饱和NH4Cl溶液(5mL)之间分配，并将有机溶液在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-20％EtOAc于异己烷中)对产物进行纯化，以得到标题化合物及其叔丁酯的混合物。将混合物溶解于DCM(2mL)中，用TFA(1mL，13mmol)处理16h，并然后在真空中浓缩。观察杂环的部分氧化，并将残余物溶解于DCM(5mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg，0.24mmol)并在RT下搅拌混合物10min，并然后在真空中浓缩。通过反相快速色谱(15-75％MeCN于水中，具有0.1％甲酸)对产物进行纯化，以得到3-(2-(3,5-二甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙酸30为黄色胶：m/z 310[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),7.09-6.97(m,3H),6.60(d,J＝1.4Hz,2H),6.39(s,1H),4.29(s,2H),3.46(t,J＝5.9Hz,2H),2.84(t,J＝5.8Hz,2H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.57-2.51(m,2H),2.21(s,6H)。
人GPR120 pEC50：5.8
使用合适的起始材料以与实验方案5中所述的类似程序制备以下化合物。
实验方案6
化合物34 2-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷-1-羧酸
a)34a的制备程序
在氮气下，将碘化三甲基氧化锍(13g，59mmol)于DMSO(75mL)中的溶液逐滴加入NaH(60％w/w于油中，2.1g，53mmol)于DMSO(40mL)中的悬浮液中。在RT下搅拌混合物1h，然后逐滴加入3-(异喹啉-6-基)丙烯酸(E)-叔丁酯1b(10g，36mmol)在DMSO(50mL)中的溶液。在RT下搅拌混合物16h，然后在20％w/w NaCl溶液(1L)和TBME(1L)之间进行分配。将有机溶液用20％w/w NaCl溶液(1L)洗涤并在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(10-30％EtOAc于异己烷中)对得到的油进行纯化，以得到2-(异喹啉-6-基)环丙烷羧酸叔丁酯34a为无色固体：m/z 270[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),8.49(d,J＝5.9Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝5.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.34(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),2.68-2.59(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.51-1.46(m,9H),1.43-1.31(m,1H)。
b)34b的制备程序
将2-(异喹啉-6-基)环丙烷羧酸叔丁酯34a(2g，7.4mmol)与Pt-C 5％(50％w/w与水J&M 117型)(500mg，0.06mmol)在AcOH(20mL)中的混合物在氢气(5Bar)气氛下在RT下搅拌18h，并然后过滤。在真空中浓缩滤液，并将残余物在1N NaOH(50mL)和EtOAc(100mL)之间分配。将有机溶液在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷羧酸叔丁酯34b为静置即结晶的无色油：m/z 274[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(d,J＝7.9Hz,1H),6.91–6.80(m,2H),3.97(s,2H),3.12(t,J＝6.0Hz,2H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.43–2.33(m,1H),1.84–1.74(m,1H),1.54–1.46(m,1H),1.46(s,9H),1.23–1.14(m,1H),-NH未观察到。
c)34c的制备程序
将含有Cs2CO3(3.7g，11mmol)、BINAP(0.2g，0.4mmol)和Pd-176[BINAP Pd(烯丙基)]Cl·0.5C7H8(0.2g，0.3mmol)的烧瓶抽真空并用氮气回充(3次)。加入2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷羧酸叔丁酯34b(2.1g，7.5mmol)和2-溴-4-环丁氧基-1-氟苯(2.0g，8.3mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的溶液，并再一次将烧瓶抽真空并用氮气回充(4次)。将得到的混合物在95℃(内部温度)下加热16h，然后冷却至RT，并在20％w/w NaCl溶液(100mL)和EtOAc(200mL)之间进行分配。将有机溶液用20％w/w NaCl溶液(10mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-20％EtOAc于异己烷中)对残余物进行纯化，以得到2-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷羧酸叔丁酯34c为浓稠无色油：m/z 438[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(d,J＝7.8Hz,1H),6.90–6.78(m,3H),6.49(s,1H),6.25(d,J＝8.7Hz,1H),4.47(quint,J＝7.2Hz,1H),4.19(s,2H),3.36(t,J＝5.8Hz,2H),2.88(s,2H),2.39–2.26(m,3H),2.13–1.98(m,2H),1.83–1.68(m,2H),1.67–1.50(m,1H),1.48–1.38(m,1H),1.39(s,9H),1.16–1.09(m,1H)。
c)34 2-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷羧酸的制备程序
向2-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷羧酸叔丁酯34c(2.5g，5.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(5mL，65mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.25g，1.2mmol)。将得到的混合物在RT下搅拌3h，并然后在DCM(25mL)和水(50mL)之间分配。进一步用DCM(150mL)从水相中提取残留产物。用卤水(50mL)洗涤合并的有机物，通过疏水玻璃料并然后在真空中浓缩。通过硅胶色谱(30-100％(1:1DCM/EtOAc)于异己烷中)对残余物进行纯化，以得到2-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷羧酸34c为类白色固体和反式对映体的外消旋混合物：m/z 382[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.02(dd,J＝12.6,8.8Hz,1H),6.99–6.92(m,2H),6.47(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),6.36(dt,J＝8.8,3.1Hz,1H),4.61(quint,J＝7.1Hz,1H),4.18(s,2H),3.34(t,J＝5.8Hz,2H),2.83(t,J＝5.8Hz,2H),2.43–2.27(m,3H),2.06–1.92(m,2H),1.81–1.69(m,2H),1.69–1.49(m,1H),1.46–1.36(m,1H),1.36–1.26(m,1H),-COOH未观察到。
人GPR120 pEC50：6.8
使用合适的起始材料以与实验方案6中所述的类似程序制备以下化合物。
实验方案7
化合物38 2-(2-(3-苯氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷-1-羧酸
a)38a的制备程序
将含有Cs2CO3(0.21g，0.64mmol)、2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷羧酸叔丁酯34b(0.12g，0.42mmol)和RuPhos Pd G3(11mg，0.013mmol)的小瓶在真空下抽真空并用氮气回充3次。加入1-溴-3-苯氧基苯(0.12g，0.47mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液，并将小瓶再一次在真空下抽真空并用氮气回充3次。将得到的混合物在90℃下加热16h，然后冷却至RT并加入水(5mL)。用DCM(15mL)提取产物，并将有机溶液通过疏水膜，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-20％EtOAc于异己烷中)对残余物进行纯化，以得到2-(2-(3-苯氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷羧酸叔丁酯38a为浓稠无色油：m/z 422[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.29(m,2H),7.22(t,J＝8.2Hz,1H),7.12–7.00(m,4H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.72(d,J＝7.1Hz,1H),6.65(s,1H),6.44(d,J＝7.5Hz,1H),4.37(s,2H),3.53(t,J＝5.8Hz,2H),2.93(t,J＝5.5Hz,2H),2.45–2.36(m,1H),1.86–1.73(m,1H),1.52(dt,J＝9.5,4.8Hz,1H),1.47(s,9H),1.26–1.18(m,1H)。
b)化合物38 2-(2-(3-苯氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷羧酸的制备程序
将2-(2-(3-苯氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷羧酸叔丁酯38a(125mg，0.28mmol)在DCM(2mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(60mg，0.28mmol)和TFA(1mL，13mmol)处理，并在RT下搅拌混合物1h。加入水(2mL)并用DCM(15mL)提取产物。将有机溶液通过疏水膜并然后在真空中浓缩。通过反相快速色谱(25-100％MeCN于水中，具有0.1％甲酸)对产物进行纯化，以得到2-(2-(3-苯氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷羧酸38为无色固体：m/z 386[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),7.41–7.32(m,2H),7.20(t,J＝8.2Hz,1H),7.15–7.07(m,2H),7.01–6.94(m,4H),6.77(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.65(t,J＝2.3Hz,1H),6.29(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),4.34(s,2H),3.50(t,J＝5.9Hz,2H),2.84(t,J＝5.8Hz,2H),2.37–2.29(m,1H),1.80–1.72(m,1H),1.39(dt,J＝9.2,4.6Hz,1H),1.35–1.26(m,1H)。
人GPR120 pEC50：7.2
实验方案8
化合物34-异构体1和34-异构体2 2-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷-1-羧酸
a)34d的制备程序
在0℃下将乙二酰氯(0.5mL，6mmol)和DMF(1滴)依次加入2-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷羧酸34(1.9g，4.7mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌15min，然后回温至RT并再搅拌2h。将混合物在真空中浓缩以提供2-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷碳酰氯34d为黄色泡沫，其在下一步骤中直接使用而无需纯化或分析。
b)34e：异构体1和异构体2的制备程序
将(S)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(1.3g，9.9mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至-78℃，并逐滴加入正丁基锂(2.5M于己烷中，3.8mL，9.5mmol)，保持内部温度低于-40℃。将混合物在-78℃下搅拌30min，回温至0℃，并然后再冷却至-78℃。逐滴加入2-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷碳酰氯34d(1.9g，4.7mmol)于THF(20mL)中的溶液，保持内部温度低于-55℃。在-78℃下将得到的混合物搅拌30min，然后在-40℃下搅拌60min。通过加入饱和NH4Cl(25mL)淬灭反应，并用EtOAc(100mL)提取产物。将有机溶液用卤水(25mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-35％EtOAc于异己烷中)纯化残余物，以得到(S)-3-(2-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷碳酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮34e异构体1和异构体2为浓稠无色油：异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05–6.87(m,4H),6.53(s,1H),6.36–6.27(m,1H),4.60–4.51(m,2H),4.50–4.41(m,1H),4.34–4.18(m,4H),3.60–3.51(m,1H),3.42(t,J＝5.8Hz,2H),2.95(t,J＝5.9Hz,2H),2.65–2.55(m,1H),2.46–2.32(m,2H),2.21–2.07(m,2H),1.91–1.77(m,1H),1.78–1.68(m,1H),1.73–1.58(m,1H),1.46–1.34(m,1H),0.92(t,J＝6.8Hz,6H)。
异构体2：m/z 493[M+H]+(ES+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.12–6.87(m,4H),6.58(s,1H),6.33(d,J＝8.8Hz,1H),4.55(p,J＝7.2Hz,1H),4.51–4.43(m,1H),4.33–4.18(m,4H),3.61–3.51(m,1H),3.45(t,J＝5.9Hz,2H),2.97(s,2H),2.69–2.59(m,1H),2.47–2.30(m,2H),2.22–2.07(m,2H),1.84(q,J＝10.5Hz,1H),1.75–1.60(m,2H),1.44–1.34(m,1H),0.91(dd,J＝11.9,7.0Hz,6H)。
c)34：异构体1和异构体2的制备程序
异构体1：在室温下将过氧化氢27％(w/w)(90μl，0.793mmol)逐滴加入到LiOH(14mg，0.585mmol)于水(0.1ml)中的溶液中。将得到的溶液搅拌30min，并然后冷却至0℃。将此冷却的溶液逐滴加入到(S)-3-(2-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷碳酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮34e异构体1(95mg，0.193mmol)于THF(0.3ml)中的冷却的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌60分钟，然后在室温下再搅拌60分钟。加入于水(0.3ml)中的亚硫酸钠(100mg，0.793mmol)，并再搅拌反应混合物10min。用1M HCl酸化混合物至pH 5，并用EtOAc(2×5ml)提取产物。将合并的有机相用卤水(5ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶上的色谱(0-50％EtOAc于异己烷中)纯化残余物以得到34异构体1为无色固体：m/z 382[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(dd,J＝12.6,8.8Hz,1H),6.99-6.93(m,2H),6.48(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),6.37(dt,J＝8.8,3.1Hz,1H),4.61(p,J＝7.1Hz,1H),4.18(s,2H),3.35(t,J＝5.9Hz,2H),2.84(t,J＝5.9Hz,2H),2.44-2.29(m,3H),2.08-1.92(m,2H),1.83-1.70(m,2H),1.74-1.53(m,1H),1.45-1.35(m,1H),1.37-1.25(m,1H
人GPR120 pEC50：6.8
异构体2：34异构体2使用与用于34异构体1的基本上相同的程序，由(S)-3-(2-(2-(5-环丁基-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷碳酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮34e异构体2制备34异构体2，以得到34异构体2为无色固体：m/z 382[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(dd,J＝12.6,8.8Hz,1H),7.00-6.92(m,2H),6.48(dd,J＝7.5,2.9Hz,1H),6.37(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.61(p,J＝7.1Hz,1H),4.18(s,2H),3.35(t,J＝5.8Hz,2H),2.84(t,J＝5.9Hz,2H),2.44-2.29(m,3H),2.00(dtd,J＝12.6,10.0,7.9Hz,2H),1.83-1.69(m,2H),1.70-1.53(m,1H),1.45-1.36(m,1H),1.37-1.27(m,1H)。
人GPR120 pEC50：7.1
使用合适的起始材料以与实验方案8中所述的类似程序制备以下化合物。
实验方案9
化合物38-异构体1和38-异构体2
通过制备性HPLC(ChiralPak IA柱，15mL/min，10％EtOH于异己烷中(0.2％TFA))纯化2-(2-(3-苯氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷羧酸38(55mg，0.14mmol)，以得到2-(2-(3-苯氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环丙烷羧酸38异构体1和异构体2为黄褐色固体：异构体1：m/z 386[M+H]+(ES+)；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.40-7.33(m,2H),7.20(t,J＝8.2Hz,1H),7.14-7.08(m,2H),7.01-6.99(m,1H),6.99-6.95(m,3H),6.80-6.75(m,1H),6.65(t,J＝2.3Hz,1H),6.33-6.27(m,1H),4.34(s,2H),3.50(t,J＝5.9Hz,2H),2.85(t,J＝5.9Hz,2H),2.32(ddd,J＝4.1,6.4,9.1Hz,1H),1.77(ddd,J＝4.1,5.3,8.3Hz,1H),1.39(ddd,J＝4.2,5.3,9.2Hz,1H),1.29(ddd,J＝4.2,6.4,8.3Hz,1H)-COOH未观察到。
人GPR120 pEC50：7.3
异构体2：m/z 386[M+H]+(ES+)；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.40–7.33(m,2H),7.20(t,J＝8.2Hz,1H),7.14–7.08(m,2H),7.01–6.98(m,1H),6.98–6.95(m,3H),6.80–6.74(m,1H),6.65(t,J＝2.3Hz,1H),6.32–6.28(m,1H),4.34(s,2H),3.50(t,J＝5.9Hz,2H),2.85(t,J＝5.9Hz,2H),2.33(ddd,J＝4.0,6.4,9.2Hz,1H),1.77(ddd,J＝4.1,5.2,8.3Hz,1H),1.39(ddd,J＝4.2,5.3,9.2Hz,1H),1.30(ddd,J＝4.2,6.4,8.3Hz,1H)-COOH未观察到。
人GPR120 pEC50：7.4
使用合适的起始材料以与实验方案9中所述的类似程序制备以下化合物。
实验方案10
化合物39 3-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸
a)39b的制备程序
使用Dean stark装置将4-溴-3-氟苯甲醛39a(5.0g，25mmol)、2,2-二甲氧基乙胺(2.7mL，25mmol)于无水甲苯(60mL)中的溶液在135℃下加热两天。将反应混合物冷却至RT，在真空中浓缩，用MeOH稀释并在氩气下冷却至0℃。按比例加入硼氢化钠(2.8g，74mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30min，然后回温至RT并搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，用水稀释并用EtOAc提取产物。将有机溶液用卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到N-(4-溴-3-氟苄基)-2,2-二甲氧基乙-1-胺39b为橙色油，其在下一步骤中使用无需进一步纯化。
b)39c的制备程序
在0℃下在氩气下，将三乙胺(6.7mL，48mmol)和DMAP(150mg，1.2mmol)加入N-(4-溴-3-氟苄基)-2,2-二甲氧基乙-1-胺39b(7.0g，24mmol)于无水DCM(70mL)中的溶液中。10min后，加入对甲苯磺酰氯(4.8g，25mmol)，并将混合物回温至RT并搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，并用水和卤水洗涤。将有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-30％EtOAc于石油醚中)纯化残余物以得到N-(4-溴-3-氟苄基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺酰胺39c为黄色油：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.69(m,2H),7.45(dd,J＝8.1,7.1Hz,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),6.98(dd,J＝9.4,2.0Hz,1H),6.91(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),4.41(s,2H),4.35(t,J＝5.3Hz,1H),3.25(s,6H),3.22(d,J＝5.3Hz,2H),2.45(s,3H)；ESI-HRMS计算C18H21BrFNO4SNa(M+Na+)468.0251，得到468.0268。
c)39d的制备程序
在氩气下将无水氯化铝(10.4g，78.0mmol)于无水DCM(100mL)中的悬浮液冷却至-20℃，然后加入N-(4-溴-3-氟苄基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺酰胺39c(7.0g，16mmol)于无水二氯甲烷(100mL)中的溶液。将混合物回温至RT并搅拌2天，然后在真空中浓缩。将残余物冷却至0℃并缓慢加入水，然后加入2M氢氧化钾溶液(pH＞10)。将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。分离层并用EtOAc(3x)从水相中提取残余产物。将合并的有机相用卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-35％EtOAc于石油醚中)纯化残余物以得到6-溴-7-氟异喹啉39d为浅棕色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),8.55(d,J＝5.8Hz,1H),8.12(d,J＝6.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(d,J＝5.8Hz,1H)；ESI-HRMS计算C9H6BrFN(M+H+)225.9668，得到225.9664。
d)39e的制备程序
小瓶装有6-溴-7-氟异喹啉39d(1.2g，5.3mmol)、Pd(OAc)2(30mg，0.1mmol)、三(邻甲苯基)膦(8mg，0.3mmol)、无水DMF(6mL)和DIPEA(6mL)。将小瓶抽真空并用氮气回充三次，然后加入丙烯酸乙酯(0.69mL，6.4mL)，并将混合物在氩气下在100℃下加热过夜。将混合物冷却至RT并加入水。用EtOAc提取产物，并将合并的有机溶液用卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-50％EtOAc于石油醚中)纯化残余物以得到(E)-3-(7-氟异喹啉-6-基)丙烯酸乙酯39e为黄色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),8.55(d,J＝5.7Hz,1H),8.02(d,J＝7.0Hz,1H),7.90(d,J＝16.2Hz,1H),7.64(t,J＝9.0Hz,2H),6.76(d,J＝16.2Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-HRMS计算C14H13FNO2(M+H+)246.0925，得到246.0931。
e)39f的制备程序
将(E)-3-(7-氟异喹啉-6-基)丙烯酸乙酯39e(1.9g，7.8mmol)、乙酸(38mL)和Pt-C(0.7g，0.2mmol，5％w/w)的混合物在70℃下在氢气(球)气氛下加热过夜。将混合物冷却至RT，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。将残余物在EtOAc和加入的饱和NaHCO3溶液(100mL)之间分配。将有机溶液用卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM中，并在0℃下用于二噁烷溶液(4.5mL)中的4M HCl处理，然后在真空中浓缩以得到盐酸3-(7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸乙酯39f为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(s,2H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),6.80(d,J＝9.9Hz,1H),4.30(s,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.42(s,2H),3.10(t,J＝5.8Hz,2H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H),NH2 +未观察到；ESI-HRMS计算C14H19FNO2(M+H+)252.1394，得到252.1400。
f)39g的制备程序
在氩气下，小瓶装有盐酸3-(7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸乙酯39f(100mg，0.4mmol)、Cs2CO3(450mg，1.4mmol)、Pd2(dba)3(16mg，0.017mmol)、SPhos(20mg，0.05mmol)、2-溴-4-环丁氧基-1-氟苯(115mg，0.470mmol)和无水二噁烷(1.4mL)。将小瓶密封，抽真空并用氩气回充三次，然后在100℃下加热48h。将混合物冷却至RT，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(1-5％EtOAc于石油醚中)对残余物进行纯化，以收获3-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸乙酯39g为无色油：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(dd,J＝12.2,8.8Hz,1H),6.76(d,J＝10.4Hz,1H),6.47(dd,J＝7.4,2.9Hz,1H),6.31(dt,J＝8.8,3.1Hz,1H),4.55(p,J＝6.8Hz,1H),4.21(s,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.40(t,J＝5.9Hz,2H),2.91(dt,J＝11.5,6.7Hz,4H),2.63–2.56(m,2H),2.45–2.33(m,2H),2.19–2.07(m,2H),1.89–1.78(m,1H),1.72–1.61(m,1H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-HRMS计算C24H27F2NO3Na(M+Na+)438.1851，得到438.1854。
g)39 3-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸的制备程序
将3-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸乙酯39g(36mg，0.087mmol)和LiOH.H2O(11mg，0.26mmol)于THF(0.6mL)和水(0.3mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并加入1M HCl(水溶液)直至混合物被酸化至pH 1。将混合物回温至RT，并用EtOAc提取产物。将有机溶液用卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-30％EtOAc(具有1％AcOH)于石油醚中)对残余物进行纯化，以提供3-(2-(5-环丁氧基-2-氟苯基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸39为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(dd,J＝12.2,8.8Hz,1H),6.77(d,J＝10.4Hz,1H),6.47(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),6.31(dt,J＝8.8,3.1Hz,1H),4.55(p,J＝6.8Hz,1H),4.22(s,2H),3.40(t,J＝5.8Hz,2H),2.92(dt,J＝11.4,6.7Hz,4H),2.68(t,J＝7.7Hz,2H),2.44–2.35(m,2H),2.19–2.07(m,2H),1.89–1.78(m,1H),1.74–1.59(m,1H),-COOH未观察到；ESI-HRMS计算C22H24F2NO3(M+H+)388.1719，得到388.1715。
人GPR120 pEC50：7.2
使用合适的起始材料以与实验方案13中所述的类似程序制备以下化合物。当起始材料未记载在文献中时，其合成如下所述。
中间体7(I-7)
步骤1：使用与用于39c(方案10)的基本上相同的程序，由4-溴-2-氟苯甲醛I-7a制备N-(4-溴-2-氟苄基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺酰胺I-7b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.61(m,2H),7.35–7.23(m,4H),7.16(d,J＝1.8Hz,1H),4.45(s,2H),4.38(t,J＝5.3Hz,1H),3.25(s,8H),2.43(s,3H)；ESI-HRMS计算C18H21BrFNO4SNa(M+Na+)468.0251得到468.0262。
步骤2：使用与用于39d(方案10)的基本上相同的程序，由N-(4-溴-2-氟苄基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺酰胺I-7b制备6-溴-8-氟异喹啉I-7c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),8.62(d,J＝5.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.57(dd,J＝5.8,1.3Hz,1H),7.38(dd,J＝9.5,1.6Hz,1H)；ESI-HRMS计算C9H6BrFN(M+H+)225.9662得到225.9672。
步骤3：使用与用于39e(方案10)的基本上相同的程序，由6-溴-8-氟异喹啉I-7c制备(E)-3-(8-氟异喹啉-6-基)丙烯酸乙酯I-7d：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),8.65(d,J＝5.8Hz,1H),7.78(dd,J＝16.0,1.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.68(dd,J＝5.8,1.3Hz,1H),7.42(dd,J＝11.1,1.3Hz,1H),6.56(d,J＝16.0Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-HRMS计算C14H13FNO2(M+H+)246.0925得到246.0919。
步骤4：使用与用于39f(方案10)的基本上相同的程序，由(E)-3-(8-氟异喹啉-6-基)丙烯酸乙酯I-7d制备盐酸3-(8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸乙酯I-7：m/z 252[M+H]+(APCI+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.27(br s,2H),6.85–6.79(m,2H),4.32(s,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.49–3.41(m,2H),3.17(t,J＝5.8Hz,2H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H),2.59(t,J＝7.6Hz,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)。
实验方案11
化合物42 3-(2-(3-环丁氧基-5-氟苯基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸
a)42a的制备程序
在氩气下，小瓶装有盐酸3-(7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸乙酯39f(125mg，0.43mmol)、Cs2CO3(425mg，1.3mmol)、Xphos Pd G4(10mg，0.03mmol)、1-溴-3-环丁氧基-5-氟苯(120mg，0.50mmol)和无水二噁烷(2.2mL)。将小瓶密封，抽真空并用氩气回充三次，然后在100℃下加热。22h之后将混合物冷却至RT，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-10％EtOAc(具有1％AcOH)于石油醚中)对残余物进行纯化，以得到3-(2-(3-环丁氧基-5-氟苯基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸乙酯42a为无定形固体：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(dd,J＝12.4,5.8Hz,1H),6.80(d,J＝10.3Hz,1H),6.22(dt,J＝12.1,2.2Hz,1H),6.16(t,J＝1.8Hz,1H),5.98(dt,J＝10.5,2.1Hz,1H),4.64–4.55(m,1H),4.31(s,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.49(t,J＝5.9Hz,2H),2.90(dt,J＝11.5,6.7Hz,4H),2.61(t,J＝7.7Hz,2H),2.47–2.38(m,2H),2.21–2.10(m,2H),1.90–1.80(m,1H),1.74–1.63(m,1H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-HRMS计算C24H28F2NO3(M+H+)416.2032得到416.2037。
b)42 3-(2-(3-环丁氧基-5-氟苯基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸的制备程序
使用与用于化合物39的基本上相同的程序，由3-(2-(3-环丁氧基-5-氟苯基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸乙酯42a制备3-(2-(3-环丁氧基-5-氟苯基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸42：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(d,J＝10.2Hz,1H),6.22(d,J＝12.1Hz,1H),6.16(s,1H),6.02–5.95(m,1H),4.60(p,J＝7.2Hz,1H),4.31(s,2H),3.50(t,J＝5.8Hz,2H),2.95(t,J＝7.7Hz,2H),2.88(t,J＝5.7Hz,2H),2.68(t,J＝7.7Hz,2H),2.48–2.38(m,2H),2.22–2.09(m,2H),1.91–1.80(m,1H),1.75–1.61(m,1H),-COOH未观察到；ESI-HRMS计算C22H24F2NO3(M+H+)388.1719得到388.1715。
人GPR120 pEC50：6.5
使用合适的起始材料以与实验方案11中所述的类似程序制备以下化合物。当起始材料未记载在文献中时，其合成如下所述。
中间体8(I-8)
小瓶装有K2CO3(2.07g，15mmol)、DMF(5mL)、3-溴-5-氯苯酚I-8a(1.57g，7.5mmol)和KI(620mg，3.75mmol)，并将混合物在RT下搅拌10min。加入溴代环丁烷(1.06ml，11.3mmol)并将混合物在90℃下加热20h。将反应物冷却至RT，通过硅胶塞过滤(EtOAc)，用水稀释并用EtOAc(×3)提取产物。将合并的有机相用卤水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶(石油醚)上的色谱纯化残余物以得到1-溴-3-氯-5-环丁氧基苯I-8为无色油：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08–7.06(m,1H),6.86–6.84(m,1H),6.74–6.73(m,1H),4.63–4.54(m,1H),2.49–2.40(m,2H),2.20–2.08(m,2H),1.93–1.82(m,1H),1.75–1.62(m,1H)。
实验方案12
化合物44 3-(2-(6-环丁氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸
a)44a的制备程序
小瓶装有盐酸3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸乙酯28c(103mg，0.38mmol)、Cs2CO3(259mg，0.79mmol)、2-环丁氧基-3,5,6-三氟吡啶I-9(116mg，0.57mmol)和DMF(1mL)。将混合物在100℃下加热20h。将反应物冷却至RT并通过硅胶塞(洗脱剂EtOAc)过滤。用水稀释滤液，并用EtOAc(3×)提取产物。将合并的有机相用卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶上的色谱(0-5％EtOAc于石油醚中)对残余物进行纯化，以得到3-(2-(6-环丁氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸乙酯44a为无色油：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(dd,J＝11.0,8.9Hz,1H),7.08–6.96(m,3H),5.16–5.05(m,1H),4.55(s,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.69(t,J＝5.9Hz,2H),2.97–2.88(m,4H),2.63–2.58(m,2H),2.47–2.38(m,2H),2.25–2.13(m,2H),1.90–1.80(m,1H),1.75–1.63(m,1H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；
b)44 3-(2-(6-环丁氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸的制备程序
使用与用于化合物29的基本上相同的程序，由3-(2-(6-环丁氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸乙酯44a制备3-(2-(6-环丁氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸44。通过柱色谱(0-25％(0.01％AcOH于EtOAc中)于石油醚中)对产物进行纯化，以得到3-(2-(6-环丁氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸44为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(dd,J＝11.0,8.9Hz,1H),7.09–6.97(m,3H),5.16–5.05(m,1H),4.55(s,2H),3.70(t,J＝5.9Hz,2H),2.95–2.89(m,4H),2.71–2.64(m,2H),2.46–2.37(m,2H),2.25–2.13(m,2H),1.90–1.80(m,1H),1.75–1.62(m,1H)-COOH未观察到；ESI-HRMS计算C21H23F2N2O3(M+H+)389.1671,得到389.1671。
人GPR120 pEC50：7.6
中间体9(I-9)
小瓶装有K2CO3(1.10g，7.94mmol)、MeCN(10mL)、2,3,5,6-四氟吡啶I-9a(0.66mL，6.6mmol)、环丁醇(0.52mL，6.6mmol)，并将混合物在RT下搅拌18h。加入额外部分的环丁醇(0.4mL，5.1mmol)，并将混合物在120℃下加热3天。将反应物冷却至RT，通过硅胶塞(洗脱剂EtOAc)过滤并在真空中浓缩。通过硅胶(石油醚)上的色谱纯化残余物以得到2-环丁氧基-3,5,6-三氟吡啶I-9为无色油：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(td,J＝8.1,7.2Hz,1H),5.17–5.09(m,1H),2.53–2.43(m,2H),2.25–2.12(m,2H),1.92–1.81(m,1H),1.75–1.62(m,1H)。
实验方案13
化合物45 3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙酸
a)45b和45c的制备程序
步骤1a：在0℃下将NaN3(0.36g，5.6mmol)谨慎地添加到6-溴-3,4-二氢萘-2(1H)-酮45a(1.0g，4.4mmol)于甲磺酸(5mL)中的溶液中。将反应混合物回温至RT过夜。将混合物倒入1M KOH和冰的混合物中，并用EtOAc提取产物。将有机溶液用卤水洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将溶液在真空中浓缩以提供7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂环庚熳-2-酮和7-溴-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[c]氮杂环庚熳-3-酮的1:1混合物，其使用时无需纯化。
步骤1b：在0℃下将硼烷.二甲硫醚复合物(1M，8.9mL，8.9mmol)逐滴加入到步骤1a中获得的混合物于DME(5mL)中的溶液中。将混合物在回流下在氩气下加热过夜，然后冷却至0℃。通过加入MeOH来淬灭反应并在真空中浓缩溶液以得到7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳和7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚熳的混合物，其在下一步骤中使用时无需纯化。
步骤1c：将步骤1b中的混合物溶解于无水DCM(10mL)中，并将溶液冷却至0℃，然后依次加入Et3N(1.2g，12mmol)、DMAP(57mg，0.47mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.3g，6.1mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜，然后用DCM提取产物。将有机溶液用1M HCl和卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-10％EtOAc于石油醚中)对残余物进行纯化以收获7-溴-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂环庚熳-3-羧酸叔丁酯45b和7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂环庚熳-2-羧酸叔丁酯45c为澄清油：45b:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27-7.23(m,2H),6.98(d,J＝7.9Hz,1H),3.53(q,J＝5.4Hz,4H),2.88-2.79(m,4H),1.47(s,9H)；ESI-HRMS计算C15H20BrNNaO2(M+Na+)348.0570得到348.0572。
45c:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(br s,1H),7.30-7.25(m,2H),4.35(br s,2H),3.70(br s,2H),2.96-2.89(m,2H),1.78(s,2H),1.41(s,9H).3.73-3.61(m,2H),2.93-2.87(m,2H),1.81-1.70(m,2H),1.38(s,9H)；ESI-HRMS计算C15H20BrNNaO2(M+Na+)348.0570，得到348.0558。
d)45d的制备程序
将7-溴-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂环庚熳-3-羧酸叔丁酯45b(170mg，0.52mmol)、醋酸钯(II)(2.9mg，2.5mol％)和三邻甲苯基膦(7.9mg，5.0mol％)置于密封的小瓶中，然后将小瓶抽真空并用氩气回充三次。加入丙烯酸乙酯(63mg，0.63mmol)和DMF:DIPEA(1:1，2ml)的溶液，并将混合物在120℃下在微波反应器中加热30分钟。将反应物冷却至RT并加入水。用二***提取产物。将合并的有机相用1M HCl、卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-20％EtOAc于石油醚中)对残余物进行纯化以得到(E)-7-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂环庚熳-3-羧酸叔丁酯45d为澄清油：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝16.0Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),6.42(d,J＝16.0Hz,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(d,J＝6.6Hz,4H),2.98-2.84(m,4H),1.47(d,J＝7.2Hz,9H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-HRMS计算C20H27NNaO4(M+Na+)368.1832，得到368.1846。
e)45e的制备程序
将Pd/C(110mg，10mol％)加入到(E)-7-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1,3,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂环庚熳-3-羧酸叔丁酯45d(712mg，2.06mmol)于MeOH(5ml)中的溶液中。将混合物用氩气冲洗15分钟并在氢气气氛下搅拌16h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并在真空中浓缩滤液。通过硅胶上的色谱(0-20％EtOAc/石油醚)对残余物进行纯化以得到7-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂环庚熳-3-羧酸叔丁酯45e为澄清油：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04-6.99(m,1H),6.97-6.92(m,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(broad s,4H),2.91-2.80(m,6H),2.61-2.56(m,2H),1.47(s,9H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-HRMS计算C20H29NNaO4(M+Na+)370.1989，得到370.1999。
e)45f的制备程序
步骤1.将7-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂环庚熳-3-羧酸叔丁酯45e(570mg，1.6mmol)加入到HCl于1,4-二噁烷(4M，10ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16h，并然后在真空中浓缩以得到盐酸3-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸乙酯，其在下一步骤中使用时无需纯化。
步骤2.在氩气下，小瓶装有盐酸3-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸乙酯(30mg，0.11mmol)、2-溴-1-氟-4-(三氟甲氧基)苯(41mg，0.16mmol)、碳酸铯(121mg，0.37mmol)、Pd-BINAP G4预催化剂(5mg，4mol％)和无水二噁烷(2ml)。将小瓶密封，抽真空并用氩气回充三次，然后在100℃下加热48h。将反应物冷却并加入水。用EtOAc(3x)提取产物。将合并的有机相用卤水洗涤，并在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(5％EtOAc于石油醚中)对残余物进行纯化以得到3-(3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸乙酯45f为澄清油：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-7.02(m,1H),7.01-6.96(m,3H),6.79-6.74(m,1H),6.74-6.68(m,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.35-3.29(m,4H),3.06-3.00(m,4H),2.94-2.88(m,2H),2.64-2.58(m,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-HRMS计算C22H24F4NO3(M+H+)426.1687，得到426.1678。
f)45 3-(3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸的制备程序
将氢氧化锂水溶液(0.6M，0.5ml)加入到3-(3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸乙酯45f(8mg，0.02mmol)于THF(1ml)中的溶液中，并将混合物在RT下搅拌16h。加入1M HCl直到混合物被酸化至pH 3。用EtOAc(3x)提取产物，并将合并的有机相用卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到3-(3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸为无定形固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.04-6.96(m,3H),6.79-6.74(m,1H),6-74-6.68(m,1H),3.36-3.29(m,4H),3.07-3.00(m,4H),2.93(t,J＝7.8Hz,2H),2.68(t,J＝7.8Hz,2H),COOH未观察到；ESI-HRMS计算C20H20F4NO3(M+H+)398.1374，得到398.1383。
人GPR120 pEC50：7.6
使用合适的起始材料以与实验方案13中所述的类似程序制备以下化合物。当起始材料未记载在文献中时，其合成如下所述。
中间体10(I-10)
将溴环丙烷(0.94g，7.8mmol)加入到3-溴-4-氟苯酚I-1e(1g，5.2mmol)和碳酸钾(904mg，6.54mmol)在无水MeCN(5ml)中的溶液中。将得到的混合物在回流下加热16h。在真空中浓缩混合物并加入水。用EtOAc(3x)提取产物。将合并的有机相用卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱(0-20％EtOAc于石油醚中)纯化残余物以得到2-溴-4-环丙氧基-1-氟苯I-10为澄清油：m/z 229.9[M79Br]和231.9[M81Br](ES+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.21(m,1H),7.05-6.98(m,1H),6.94-6.88(m,1H),3.71-3.65(m,1H),0.82-0.71(m,4H)；
实验方案14
化合物51(R)-3-(3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)-2-甲基丙酸
a)51a的制备程序
向密封的小瓶中加入7-溴-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂环庚熳-3-羧酸叔丁酯45b(130mg，0.4mmol)、PdCl2(3.5mg，0.020mmol)、三邻甲苯基膦(12mg，0.040mmol)和无水THF(2.0mL)。将小瓶抽真空并用氩气回充3次。加入(S)-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)溴化锌(II)于THF(0.5M，1.6mL，0.8mmol)中的溶液，并在回流下加热混合物。3h之后，将反应混合物冷却至RT，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(1-15％EtOAc于石油醚中)对残余物进行纯化以得到(R)-7-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂环庚熳-3-羧酸叔丁酯51a为浅黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,J＝7.5Hz,1H),6.94–6.87(m,2H),3.65(s,3H),3.58–3.48(m,4H),2.98(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.90–2.80(m,4H),2.76–2.66(m,1H),2.60(dd,J＝13.4,7.8Hz,1H),1.48(s,9H),1.15(d,J＝6.9Hz,3H)；ESI-HRMS计算C20H29NO4Na(M+Na+)370.1994，得到370.1991。
b)51b的制备程序
在0℃下将HCl于二噁烷(4M，0.51mL，2.04mmol)中的溶液加入(R)-7-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂环庚熳-3-羧酸叔丁酯51a(71mg，0.20mmol)于无水二噁烷(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物回温至RT 16h。在真空中浓缩反应混合物以得到盐酸(R)-2-甲基-3-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸甲酯51b为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,2H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.01–6.97(m,1H),6.96–6.92(m,1H),3.64(s,3H),3.43–3.29(m,4H),3.28–3.14(m,4H),2.98(dd,J＝13.3,6.9Hz,1H),2.76–2.66(m,1H),2.62(dd,J＝13.3,7.5Hz,1H),1.15(d,J＝6.9Hz,3H)；ESI-HRMS计算C15H22NO2(M+H+)248.1645,得到248.1656。
c)51c的制备程序
在氩气下，小瓶装有盐酸(R)-2-甲基-3-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)丙酸甲酯51b(53mg，0.19mmol)、2-溴-1-氟-4-(三氟甲氧基)苯(68mg，0.26mmol)、碳酸铯(186mg，0.57mmol)、Pd-BINAP G4预催化剂(7mg，4mol％)和无水二噁烷(2ml)。将小瓶密封，抽真空并用氩气回充三次，然后在100℃下加热48h。将反应物冷却并加入水。用EtOAc(3x)提取产物。将合并的有机相用卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-10％EtOAc于石油醚中)对残余物进行纯化以得到(R)-3-(3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)-2-甲基丙酸甲酯51c为无色油：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(dd,J＝12.2,8.8Hz,1H),6.96–6.92(m,2H),6.76(dd,J＝7.3,2.6Hz,1H),6.74–6.69(m,1H),3.65(s,3H),3.32(dd,J＝5.2,2.8Hz,4H),3.06–2.96(m,5H),2.78–2.68(m,1H),2.61(dd,J＝13.4,7.8Hz,1H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H)；ESI-HRMS计算C22H23F4NO3Na(M+Na+)448.1506，得到448.1510。
d)51(R)-3-(3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)-2-甲基丙酸的制备程序
使用与用于化合物45的基本上相同的程序，由(R)-3-(3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)-2-甲基丙酸甲酯51c制备(R)-3-(3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)-2-甲基丙酸51：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝7.4Hz,1H),7.03–6.94(m,3H),6.76(dd,J＝7.2,2.6Hz,1H),6.74–6.68(m,1H),3.36–3.27(m,4H),3.08–2.99(m,5H),2.81–2.71(m,1H),2.66–2.58(m,1H),1.19(d,J＝6.9Hz,3H),COOH未观察到；ESI-HRMS计算C21H22F4NO3(M+Na+)412.1530，得到412.1535。
人GPR120 pEC50：6.3
实验方案15
化合物52 2-(3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)环丙烷羧酸
a)52a的制备程序
向碘化三甲基氧化锍(0.22g，1.0mmol)于DMSO(5ml)中的溶液中按比例加入氢化钠(0.04g，0.89mmol)。在RT下搅拌反应物1h。逐滴加入(E)-7-溴-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂环庚熳-3-羧酸叔丁酯45d(0.22g，0.64mmol)于DMSO(5ml)中的溶液，并在RT下搅拌反应物20h。在单独的烧瓶中，按比例向碘化三甲基氧化锍(0.31g，1.4mmol)于DMSO(5ml)中的溶液中加入氢化钠(0.05g，1.3mmol)。将该混合物搅拌1h，然后逐滴加入到原始反应混合物中。在RT下将得到的混合物搅拌20h。加入卤水(20％w/w，100ml)并用TBME(4×50ml)提取产物。将合并的有机相用卤水(20％w/w，70ml)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-20％EtOAc/异己烷)对残余物进行纯化以得到7-(2-(乙氧羰基)环丙基)-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-3(2H)-羧酸叔丁酯52a为无色油：m/z 260[M-CO2 tBu](ES+)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.92-6.85(m,2H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.55(s,4H),2.87(s,4H),2.49(ddd,J＝9.2,6.5,4.1Hz,1H),1.96-1.85(m,1H),1.62-1.56(m,1H),1.50(s,9H),1.31-1.28(m,4H)。
b)52b的制备程序
向7-(2-(乙氧羰基)环丙基)-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-3(2H)-羧酸叔丁酯52a(0.124g，0.345mmol)于DCM(5ml)中的溶液中加入TFA(0.266ml，3.45mmol)。将得到的混合物在RT下搅拌1h。用MeOH(20ml)稀释反应混合物并加入MP-碳酸酯树脂(4.1g，2.98mmol/g)，并搅拌混合物15min。过滤混合物，并在减压下浓缩滤液以收获2-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)环丙烷羧酸乙酯52b为无色油：m/z 260[M+H+](ES+)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.09–7.04(m,1H),6.93–6.88(m,2H),4.28(s,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.21–3.10(m,4H),3.10–3.03(m,4H),2.49(ddd,J＝9.1,6.5,4.1Hz,1H),1.90(ddd,J＝8.4,5.3,4.1Hz,1H),1.60(ddd,J＝9.2,5.3,4.6Hz,1H),1.34–1.26(m,4H)。
c)52c的制备程序
小瓶装有碳酸铯(85mg，0.26mmol)、BINAP(3mg，5μmol)和Pd-176(4.35mg，5.21μmol)。将小瓶密封，抽真空并用氮气回充三次。加入2-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)环丙烷羧酸乙酯52b(0.045g，0.174mmol)和2-溴-1-氟-4-(三氟甲氧基)苯(49.4mg，0.191mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液，并将小瓶抽真空并用氮气回充三次。在90℃下加热反应物16h。加入额外部分的Pd-176(4mg，5μmol)和碳酸铯(85mg，0.26mmol)，并在100℃下加热混合物20h。冷却反应物并加入水(2ml)。用DCM(3x 5ml)提取产物。将合并的有机相通过疏水膜并在真空中浓缩。通过硅胶上的色谱(0-10％EtOAc/异己烷)对残余物进行纯化以得到2-(3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)环丙烷羧酸乙酯52c为无色油：m/z 438[M+H]+(ES+)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.11-7.06(m,1H),7.03(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.93-6.89(m,2H),6.80-6.77(m,1H),6.76-6.71(m,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.39-3.29(m,4H),3.09-3.00(m,4H),2.51(ddd,J＝9.2,6.5,4.2Hz,1H),1.91(ddd,J＝8.4,5.3,4.2Hz,1H),1.61(ddd,J＝9.2,5.3,4.5Hz,1H),1.34-1.31(m,1H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
d)52 2-(3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)环丙烷羧酸的制备程序
向2-(3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)环丙烷羧酸乙酯52c(0.03g，0.069mmol)于THF(2ml)和MeOH(1ml)中的溶液中加入氢氧化锂(4.93mg，0.206mmol)于水(1ml)中的溶液。在40℃下将得到的混合物搅拌2h。将反应物冷却并在真空中浓缩。加入水(5ml)并用1M HCl(0.5ml)调整pH至1。用DCM(2x 5ml)提取粗原料。将合并的有机相通过疏水玻璃料并在真空中浓缩。通过反相快速色谱(C18，15-75％MeCN于水中，0.1％甲酸)对残余物进行纯化，以得到2-(3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚熳-7-基)环丙烷羧酸52为无色固体：m/z 410.3[M+H]+(ES+)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),7.24(dd,J＝8.8,12.7Hz,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.99-6.93(m,2H),6.92(dd,J＝2.0,7.7Hz,1H),6.89-6.83(m,1H),3.31-3.25(m,4H),2.99-2.94(m,4H),2.33(ddd,J＝4.0,6.5,9.2Hz,1H),1.77(ddd,J＝4.0,5.3,8.3Hz,1H),1.39(ddd,J＝4.2,5.3,9.2Hz,1H),1.31(ddd,J＝4.2,6.5,8.3Hz,1H)；
人GPR120 pEC50：6.9
使用合适的起始材料以与实验方案15中所述的类似程序制备以下化合物。
实验方案16
化合物54 3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚熳-7-基)丙酸
a)54a的制备程序
使用与用于化合物45d的基本上相同的程序，由7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂环庚熳-2-羧酸叔丁酯45c制备(E)-7-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂环庚熳-2-羧酸叔丁酯54a：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.61(m,1H),7.34-7.29(m,2H),7.21-7.17(m,1H),6.45-6.38(m,1H),4.42(s,1H),4.37(s,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.75-3.64(m,2H),2.98-2.92(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.39(s,9H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-HRMS计算C20H27NNaO4(M+Na+)368.1832，得到368.1846。
b)54b的制备程序
将Pd/C(14.6mg，10mol％)加入到(E)-7-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂环庚熳-2-羧酸叔丁酯54a(112mg，0.32mmol)于EtOAc(5ml)中的溶液中。将混合物用氩气冲洗15分钟并在氢气气氛下搅拌16h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并在真空中浓缩滤液。通过硅胶上的色谱(0-20％EtOAc于石油醚中)对残余物进行纯化以得到7-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂环庚熳-3-羧酸叔丁酯54b为无色油：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04-6.99(m,1H),6.97-6.92(m,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.52(s,4H),2.91-2.80(m,6H),2.61-2.56(m,2H),1.47(s,9H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-HRMS计算C20H29NNaO4(M+Na+)370.1989得到370.1999。
c)54c的制备程序
步骤1.将7-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂环庚熳-2-羧酸叔丁酯54b(60mg，0.17mmol)加入到HCl于二噁烷(4M，2ml)中的溶液中。将混合物在RT下搅拌16h，并然后在真空中浓缩以得到盐酸3-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚熳-7-基)丙酸乙酯，其在下一步骤中使用时无需纯化。
步骤2.在氩气下，小瓶装有盐酸3-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚熳-7-基)丙酸乙酯(20mg，0.07mmol)、2-溴-1-氟-4-(三氟甲氧基)苯(27mg，0.11mmol)、碳酸铯(68mg，0.21mmol)、Pd-BINAP G4预催化剂(3mg，4mol％)和无水二噁烷(2ml)。将小瓶密封，抽真空并用氩气回充三次，然后在100℃下加热48h。将反应物冷却并加入水。用EtOAc(3x)提取产物。将合并的有机相用卤水洗涤，并在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-10％EtOAc于石油醚中)对残余物进行纯化以得到3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚熳-7-基)丙酸乙酯54c为无色油：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.11(m,1H),7.00-6.89(m,3H),6.72-6.67(m,1H),6-57-6.52(m,1H),4.47(s,2H),4.14-4.07(m,2H),3.69-3.63(m,2H),3.01-2.95(m,2H),2.91-2.85(m,2H),2.61-2.55(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-HRMS计算C22H24F4NO3(M+H+)426.1687，得到426.1676。
d)54 3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚熳-7-基)丙酸的制备程序
使用与用于化合物45的基本上相同的程序，由3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚熳-7-基)丙酸乙酯54c制备3-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚熳-7-基)丙酸54：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝7.1Hz,1H),7.00-6.89(m,3H),6.73-6.68(m,1H),6.58-6.53(m,1H),4.47(s,2H),3.69-3.63(m,2H),3.01-2.96(m,2H),2.89(t,J＝7.8Hz,2H),2.96-2.61(m,2H),1.98-1.90(m,2H)；ESI-HRMS计算C20H20F4NO3(M+H+)398.1374得到398.1391
人GPR120 pEC50：6.7。
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