一种新型四氢异喹啉化合物及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种新型四氢异喹啉化合物及其制备方法和应用 (Novel tetrahydroisoquinoline compound and preparation method and application thereof ) 是由 乔卫 徐浩 秦楠 牛菀菀 于 2021-10-13 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种新型四氢异喹啉化合物及其制备方法和应用,该四氢异喹啉化合物的合成方法为：以8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物和苯硼酸衍生物为原料,在催化剂存在条件下,经Suzuki偶联反应制备8-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物；使所述8-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物经Eschweiler-Clarke反应还原胺化,得到2-甲基-8-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物；使所述2-甲基-8-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物,在一种溶剂中,经甲基化试剂甲基化,最终得到2,2-二甲基-8-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物。该方法具有操作简便、条件温和、成本低廉等优点。本发明的四氢异喹啉化合物是一种新型化合物,对CORT损伤的PC12神经细胞具有明显的保护作用,对新型抗抑郁药物的开发具有重要意义。(The invention discloses a novel tetrahydroisoquinoline compound, a preparation method and application thereof, wherein the synthesis method of the tetrahydroisoquinoline compound comprises the following steps: taking 8-bromo-1, 2,3, 4-tetrahydroisoquinoline derivatives and phenylboronic acid derivatives as raw materials, and preparing the 8-phenyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisoquinoline derivatives through Suzuki coupling reaction in the presence of a catalyst; subjecting the 8-phenyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisoquinoline derivative to Eschweiler-Clarke reaction for reductive amination to obtain a 2-methyl-8-phenyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisoquinoline derivative; the 2-methyl-8-phenyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisoquinoline derivative is methylated by a methylating agent in a solvent to finally obtain the 2, 2-dimethyl-8-phenyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisoquinoline derivative. The method has the advantages of simple operation, mild conditions, low cost and the like. The tetrahydroisoquinoline compound is a novel compound, has an obvious protective effect on PC12 nerve cells damaged by CORT, and has important significance on development of novel antidepressant medicaments.)
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种新型四氢异喹啉化合物及其合成方法与在抗抑郁中的应用。
背景技术
抑郁症是一种常见的精神类疾病，目前已成为人类生命健康的第二大“杀手”，并且发病率呈逐年上升的趋势，WHO预计到2030年抑郁症将成为全球第一大负担疾病。抑郁症严重影响着患者的身心健康，严重者可导致自杀，给社会带来极大的负担，抑郁症的治疗刻不容缓。
抑郁症发病机制复杂，是由生物、心理和社会环境诸多方面因素导致的。目前，抑郁症的治疗方法包括药物治疗、心理治疗和物理治疗。其中药物治疗是中度以上抑郁发作的主要治疗措施。目前临床上的抗抑郁药主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂等。
单胺氧化酶(MAO)是生物体内一种非常重要的酶，可分为MAO-A和MAO-B两种。MAO-A抑制药物主要用于治疗抑郁症等疾病，MAO-B抑制药物主要用于治疗帕金森病和阿尔茨海默病等疾病。有文献报道，含有四氢异喹啉结构的化合物对MAO-A和MAO-B具有一定的抑制作用，具有中枢神经系统作用。同时，季铵基团的引入可能会在一定程度上增加四氢异喹啉化合物的活性。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种新型四氢异喹啉化合物及其制备方法和应用，解决现有技术中抗抑郁药物品种选择有限的问题。
本发明的技术方案为：一种新型四氢异喹啉化合物，该四氢异喹啉化合物为不同基团取代的2,2-二甲基-8-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，其结构式为：
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、芳基、苄基、羟基、氰基、硝基、醛基、氨基、酰胺基、C1-C6酰基、C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基。
进一步地，所述四氢异喹啉化合物合成方法为：以8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物(式Ⅱ)和苯硼酸衍生物(式Ⅲ)为原料，在催化剂存在条件下，经Suzuki偶联反应制备8-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物(式Ⅳ)；使所述8-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物经Eschweiler-Clarke反应还原胺化，得到2-甲基-8-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物(式Ⅴ)；使所述2-甲基-8-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，在一种溶剂中，经甲基化试剂甲基化，最终得到2,2-二甲基-8-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物(式Ⅰ)。具体过程如式所示：
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、芳基、苄基、羟基、氰基、硝基、醛基、氨基、酰胺基、C1-C6酰基、C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基。
根据本发明的一些实施方式，(式Ⅱ)所示的8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物与(式Ⅲ)所示的苯硼酸衍生物的用量摩尔比为1:1～2。
根据本发明的一些实施方式，所述的Suzuki偶联反应的催化剂为Pd(PPh3)4，PdCl2(PPh3)2，PdCl2(dppf)中的至少一种；优选地，所述的催化剂为Pd(PPh3)4。
根据本发明的一些实施方式，所述的溶剂为甲醇、乙腈、丙酮、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；优选地，所述的溶剂为丙酮。
根据本发明的一些实施方式，所述的甲基化试剂为(CH3)2SO4，CH3I，CH3OTs中的至少一种；优选地，所述的甲基化试剂为CH3I。
本发明还要求按照上述方法得到的目标化合物在制备抗抑郁药物中的应用。
本发明的制备的新型四氢异喹啉化合物具有如下有益效果：
(1)目标化合物为一种含四氢异喹啉、季铵结构的新化合物，制备方法条件温和，反应及后处理操作简单，产率高。
(2)化合物制备路线简单，参与反应的原料、试剂均简单易得；
(3)新化合物对CORT诱导损伤的PC12神经细胞具有明显的保护作用，具有潜在的抗抑郁活性。
本发明化合物中同时含有四氢异喹啉结构和季铵基团，在抗抑郁药物研究领域具有良好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1制备的四氢异喹啉化合物Ia的1H NMR图谱；
图2为实施例1制备的四氢异喹啉化合物Ia的13C NMR图谱。
具体实施方式
结合以下具体实施案例，对本发明做进一步的详细说明，但本发明保护的内容不局限于以下实施例，本领域技术人员根据以下实施例所能想到的改变和优化均属于本发明及权利要求书保护的范围。
实施例1化合物(Ia)2,2-二甲基-8-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
1)8-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
将8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(1mmol)、苯硼酸(1.5mmol)、无水K2CO3(3mmol)、Pd(PPh3)4(0.05mmol)加入反应瓶中，加入10mL二氧六环和2mL水，氮气置换三次。在氮气保护下加热至120℃反应6h，TLC监控反应完毕后反应体系冷却至室温。过滤旋干溶剂，残余物以乙酸乙酯50mL溶解，分别以水和饱和食盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤后旋干溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得黄色油状液体，产率56.75％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.30(dd,J＝7.9,6.5Hz,2H),7.27–7.21(m,1H),7.19–7.16(m,2H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝7.4Hz,1H),3.76(s,2H),3.04(t,J＝6.1Hz,2H),2.80(t,J＝6.1Hz,2H),2.42(s,1H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ139.84,139.36,133.86,132.19,127.96,127.54,127.13,126.29,126.00,124.94,46.22,42.56,28.39.
2)2-甲基-8-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
将8-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1mmol)、37％甲醛溶液(2.5mmol)和甲酸(5mmol)加入到反应瓶中，反应体系加热至105℃反应24h。TLC监控反应完毕后，体系自然冷却至室温，减压蒸干除去溶剂。残留物以乙酸乙酯50mL溶解，1％NaOH水溶液洗涤至碱性，然后分别以水和饱和食盐水洗涤。分离出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤后旋干溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得黄色油状液体，产率69.36％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.50–7.42(m,2H),7.28–7.22(m,1H),7.18–7.15(m,2H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.4Hz,1H),3.53(s,2H),2.95(t,J＝6.2Hz,2H),2.80(t,J＝6.2Hz,2H),2.32(s,3H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ139.70,139.45,133.26,132.06,127.87,127.48,127.23,126.89,126.58,126.29,126.15,125.36,64.55,54.63,50.36,28.67.
3)2,2-二甲基-8-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(Ia)的制备
将2-甲基-8-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1mmol)和5mL丙酮加入到反应瓶中，搅拌溶清，滴加过量CH3I(5mmol)，室温避光反应过夜。TLC监控反应，产物从体系中析出。反应完毕后，过滤除去溶剂，滤饼以少量丙酮洗涤，得淡黄色固体粉末，产率87.35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(t,J＝7.3Hz,2H),7.47–7.39(m,2H),7.35(dd,J＝8.1,6.4Hz,3H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),4.59(s,2H),3.75(t,J＝6.6Hz,2H),3.27(t,J＝6.6Hz,2H),3.12(s,6H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ140.37,138.71,130.03,128.80,128.70,128.27,127.97,127.84,124.32,61.29,57.81,50.60,48.58,23.70.
实验例1化合物Ia对CORT致PC12细胞损伤的保护作用实验
本实施例采用国际通用的MTT法进行，对实施例1的四氢异喹啉化合物Ia进行体外抗抑郁活性实验：首先，在96孔细胞板上接种5×104/mL对数生长期的PC12细胞悬液，按每孔200μL铺板，每组设置3个复孔。待细胞贴壁后，吸去旧培养基，然后加入200μM的CORT溶液造成PC12细胞损伤(空白组不给予CORT处理)。在给予CORT造成损伤前1h加入不同浓度的待测样品(0.5，5，10μM)进行预保护处理。24h后，每孔加入20μL MTT(5mg/mL)溶液，继续孵育4h。吸去每孔混合液，加入150μL DMSO溶解，使用酶标仪在490nm条件下测定吸光度，并计算各组细胞的细胞存活率。细胞存活率计算公式为：
存活率％＝(给药组A490/空白组A490)×100％
表1不同浓度化合物Ia对CORT致PC12细胞损伤的保护作用
##与空白组比较P<0.01，**与模型组比较P<0.05，**与模型组比较P<0.01
实验结果表明，本发明的新型四氢异喹啉化合物能够显著提高CORT损伤PC12细胞的存活率，具有明显的保护作用，对进一步开发新型的抗抑郁药物具有重要的意义。
应理解，上述实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。对于本发明创造所属技术领域技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，可以做出若干改动或替换，都应当视为属于本发明创造的保护范围。
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