一种丁香复方水凝胶及其制备方法
阅读说明：本技术 一种丁香复方水凝胶及其制备方法 (Clove compound hydrogel and preparation method thereof ) 是由 陈琳 唐志书 宋忠兴 刘妍如 魏思敏 胡锦航 孙琛 张天龙 于 2019-12-31 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种丁香复方水凝胶及制备方法,属于中药复方水凝胶领域。该丁香复方水凝胶由活性成分和水凝胶介质制成,其中,活性成分包含丁香提取物12.5-18份、甘草提取物1.5-2份。本发明以丁香和甘草为活性成分制备复方水凝胶,其中不含有透皮促进剂,能够避免其它杂质的影响；并且两者配伍时产生协同促进作用,减少了药物用量,也增强了透皮吸收效果。(The invention discloses a clove compound hydrogel and a preparation method thereof, belonging to the field of traditional Chinese medicine compound hydrogels. The clove compound hydrogel is prepared from active ingredients and a hydrogel medium, wherein the active ingredients comprise 12.5-18 parts of clove extract and 1.5-2 parts of liquorice extract. The compound hydrogel is prepared by taking clove and liquorice as active ingredients, does not contain a transdermal enhancer, and can avoid the influence of other impurities; and when the two are compatible, a synergistic promotion effect is generated, the dosage of the medicine is reduced, and the transdermal absorption effect is also enhanced.)
技术领域
本发明涉及中药水凝胶领域，尤其涉及中药复方水凝胶领域，具体是一种丁香复方水凝胶及其制备方法。
背景技术
水凝胶，是以药物与水凝胶介质制成的亲水性网状高分子溶胀体，其能在水中溶胀，吸收并保持大量水分，又不会溶解于水。通常分为天然与合成两大类。由于凝胶中亲水基的存在，在体内生理条件下可吸水膨胀10-98%，并在骨架中保留相当一部分水分。水凝胶具有优良的理化和生物学性质，可控制药物释放，并有生物粘附、生物相容和生物降解等特性。目前已被用于控释、脉冲释放、触发式释放等新型给药系统的研制，在医药领域得到广泛应用。
水凝胶早先主要作为医药外用制剂，可用于皮肤、粘膜等透皮给药，可避免口服给药时肝脏的首过效应和胃肠道的降解作用，减轻了药物的毒副作用，同时使用方便、细腻且无油腻感而被广大患者接受。我国正处于水凝胶的发展与提高阶段，尤其是中药水凝胶尚处于起步阶段。近年来，中药单剂水凝胶发展迅速，但中药复方水凝胶研发缓慢，其主要原因是中药成分复杂，用药剂量大，提取工艺粗放，难以获得有效的活性成分，且不利于配伍基质的选择。
丁香富含挥发油，油中主要成分为丁香酚。丁香具有温中、暖肾、降逆等功效，主治胃寒痛胀、呃逆、吐泻、痹痛、疝痛、口臭、牙痛等。现代医学研究证明，丁香还有抗菌、抗氧化、抗衰老以及促进透皮吸收等作用。目前鲜见有关丁香水凝胶的报道，更未见到有关丁香复方水凝胶的报道。
发明内容
本发明的目的在于：解决现有中药单剂水凝胶所存在的问题，从而提供一种丁香复方水凝胶、贴剂及制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种丁香复方水凝胶，其由活性成分和水凝胶介质制成，其中，所述活性成分包含质量份计：丁香提取物12.5-18份和甘草提取物1.5-2份。
所述的丁香复方水凝胶包含丁香提取物12.5份、甘草提取物1.5份。
所述水凝胶介质包含酒石酸、甘油、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、甘氨酸铝和蒸馏水。
本发明提供一种所述丁香复方水凝胶的制备方法，其步骤如下：
分别制备所述丁香提取物和甘草提取物；
将制备所获得的丁香提取物和甘草提取物与水凝胶介质混合，获得所述丁香复方水凝胶。
所述丁香提取物采用回流水提絮凝法或超声醇提浓缩法制备。
所述的丁香复方水凝胶的制备方法，其中，所述水凝胶介质包含酒石酸、甘油、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、甘氨酸铝和蒸馏水；
将制备所获得的丁香提取物和甘草提取物与水凝胶介质混合，包括：
将酒石酸加入至蒸馏水液中，溶解后获得A相；
将甘油置于真空搅拌容器中，加入聚丙烯酸钠并搅拌，使其分散均匀，得混合液
将所述A相分次加入至所述B相中，搅拌均匀，获得所述丁香复方水凝胶。
本发明还提供一种丁香复方水凝胶贴剂，包含所述的丁香复方水凝胶、背衬材料，以及覆盖于所述丁香复方水凝胶上的保护层。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明以丁香和甘草为活性成分制备复方水凝胶，其中的丁香有抗菌、抗氧化作用，甘草有杀菌、抗氧化和减毒作用，两者配伍时产生协同促进作用，减少了药物用量，也增强了透皮吸收效果。
附图说明
图1是丁香复方水凝胶贴剂外观图；
图2是实验组和对照组在不同时段的累积透皮量对比图。
具体实施方式
为使本发明的技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。应当理解，以下实施例仅适用于解释本发明，并不用于限制本发明的权利范围。
本发明所用药材均为2015版药典所收载的药材，经鉴定，各项指标均符合规定；所述水凝胶介质没有特别说明的，均为市售的常规产品或按常规方法获得的材料。
一种丁香复方水凝胶，其由活性成分和水凝胶介质制成，其中，所述活性成分包含质量份计：丁香提取物12.5-18份和甘草提取物1.5-2份。
所述的丁香复方水凝胶包含丁香提取物12.5份、甘草提取物1.5份。
本发明以丁香和甘草为活性成分制备复方水凝胶，其中的丁香有抗菌、抗氧化作用，甘草有杀菌、抗氧化和减毒作用，两者配伍时产生协同促进作用，减少了药物用量，也增强了透皮吸收效果。
本发明所述水凝胶介质可以包含丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸钠、明胶、淀粉、酒石酸、甘油、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和甘氨酸铝中任意几种以及蒸馏水，在此不做限定。
在本发明的实施例中，所述水凝胶介质为酒石酸、甘油、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、甘氨酸铝和蒸馏水。
以下实施例中，ZTC 1+l澄清剂(天津振天手科技有限公司)；部分中和的聚丙烯酸钠NP700 (美国国际特品公司)；聚乙烯吡咯烷酮(上海化学试剂公司)；酒石酸(西安化学试剂厂)；甘油(天津市红岩华化学试剂厂)；无水乙醇(分析醇)；改进的Franz扩散池口为本领域常用仪器，仅设置其有效扩散面积2.27cm2，容积25mL。
一种所述丁香复方水凝胶的制备方法，其步骤如下：
分别制备所述丁香提取物和甘草提取物；
将制备所获得的丁香提取物和甘草提取物与水凝胶介质混合，获得所述丁香复方水凝胶。
其中，所述丁香提取物采用回流水提絮凝法或超声醇提浓缩法制备。
所述回流水提絮凝法，包括：
丁香经回流水提、浓缩后，加入ZTC1+l澄清剂B组分絮凝、澄清得到。
回流水提的提取液中活性成分含量较高，但药液混浊，需要澄清。而ZTC1+1澄清剂是一种天然高分子，可利用电荷和大分子的架桥作用去除溶液中的鞣质、蛋白质、树胶等杂质，得到稳定、澄清的溶液，且效果较醇沉好。因此，本发明将丁香水提、浓缩后，加入不同浓度的ZTC1+l澄清剂B组分进行絮凝、澄清，从而得到稳定、澄清且获取率高的丁香提取液。
所述超声醇提浓缩法，包括：
丁香经超声醇提后减压浓缩得到。
超声醇提丁香的方法简便，且不需要添加澄清操作，但其药液中活性成分含量较低。因此，本发明将丁香超声醇提后，还进行减压浓缩，以得到活性成分含量较高的提取液。
一种丁香复方水凝胶贴剂，包含所述的丁香复方水凝胶、背衬材料，以及覆盖于所述丁香复方水凝胶上的保护层。
本发明丁香复方水凝胶贴剂具有丁香芳香气味，性状较为良好，无气泡，黏度适中；敷于皮肤24小时后无明显瘙痒感，揭下时残留较少。
实施例1
一种丁香复方水凝胶，由14%活性成分和86%水凝胶介质制成：
所述活性成分包含：丁香提取物12.5g、甘草提取物1.5g；
所述水凝胶介质包含：酒石酸0.5g、甘油25g、聚丙烯酸钠NP700 5g、聚乙烯吡咯烷酮5g、甘氨酸铝0.5g、蒸馏水50g。
其中，所述丁香提取物采用回流水提絮凝法制备，包括：
称取丁香2kg，加10L蒸馏水浸泡30min，于60℃下回流煎煮2次（每次1h）后过滤，合并滤液得丁香水提原液；所述丁香水提原液浓缩至生药:水=1:5，得丁香浓缩液；所述丁香浓缩液置于水浴中加热至60℃时，加入浓度为1%的ZTC1+l澄清剂B组分300mL，每隔30min后搅拌1次，每次1min，混合液明显浑浊时加入浓度为0.5%的ZTC1+l澄清剂B组分600mL，每隔45min搅拌1次，每次1min，混合液有明显絮状物时，澄清、静置5h，吸取上清液，得到澄清丁香提取物。
所述甘草提取物采用水提醇沉法制备，包括：
称取0.5kg甘草加5L蒸馏水浸泡1.2h后，于85℃下回流煎煮2次（每次3h）后过滤，合并滤液得甘草水提原液；浓缩所述甘草水提原液至原体积的1/10，然后加入体积分数为80%的乙醇，静置12h后，吸取上清液脱色后，得到甘草提取物，其中所述脱色条件是：将甘草上清液调节pH值为5.0，添加1.5%活性炭，并在40℃下恒温40min。
所述丁香复方水凝胶的制备方法是：
将制备所获得的丁香提取物和甘草提取物与水凝胶介质混合，包括：
将0.5g酒石酸加入到50g蒸馏水中，采用79-1型调温恒控磁力搅拌器充分搅拌，使其溶解后得A相；
将25g甘油置于79-1型调温恒控磁力搅拌器中，加入5g部分中和的聚丙烯酸钠NP700并搅拌，使其分散均匀，得混合液
将所述A相分次加入至所述B相中，匀速搅拌20min，制备成所述丁香复方水凝胶。
实施例2
一种丁香复方水凝胶，由20%活性成分和80%水凝胶介质制成：
所述活性成分包含：丁香提取物18g和甘草提取物2g；
所述水凝胶介质用量为：酒石酸0.5g、甘油23g、聚丙烯酸钠NP7004g、聚乙烯吡咯烷酮4g、甘氨酸铝0.5g、蒸馏水48g。
其中，所述丁香提取物采用超声醇提浓缩法制备，包括：
称取丁香2kg，粉碎并过30目筛后，加入到10L无水乙醇溶液中，于60℃下恒温水浴锅中浸泡12h，超声醇提后，过滤除去滤渣，滤液旋转蒸发减压浓缩至无乙醇析出，得到澄清丁香提取物。
所述甘草提取物和丁香复方水凝胶的制备方法同实施例1。
实施例3
一种丁香复方水凝胶，由18%活性成分和82%水凝胶介质制成：
所述活性成分包含：丁香提取物16.2g和甘草提取物1.8g；
所述水凝胶介质用量为：酒石酸0.5g、甘油25g、聚丙烯酸钠NP7004g、聚乙烯吡咯烷酮4g、甘氨酸铝0.5g、蒸馏水48g。
制备方法同实施例1。
以上实施例1-3的丁香复方水凝胶以丁香和甘草为活性成分，其中不含有透皮促进剂，能够避免其它杂质的影响；并且丁香有抗菌、抗氧化作用，甘草有杀菌、抗氧化和减毒作用，两者配伍时产生协同促进作用，减少了药物用量，也增强了透皮吸收效果；同时采用回流水提絮凝法或超声醇提浓缩法制备丁香提取物，所得提取液中有效成分澄清、稳定且获取率高。
实施例4
一种丁香复方水凝胶贴剂，将实施例1-3任一制备的丁香复方水凝胶装入涂布机中，均匀涂布于背衬材料上，静置至凝胶化后加盖保护膜，剪切、包装，制成丁香复方水凝胶贴剂。
本发明丁香复方水凝胶贴剂外观，如图1所示，其中，
a为水凝胶贴剂正面示图；b为水凝胶贴剂背面示图。
本发明丁香复方水凝胶贴剂具有丁香芳香气味，性状较为良好，无气泡，黏度适中；敷于皮肤24小时后无明显瘙痒感，揭下时残留较少。
研究本发明丁香复方水凝胶的体外释药动力学。
1、透皮效果研究
1.1 实验小鼠
昆明种小鼠，(20± 2)g，(西安交通大学医学院实验动物中心)。
1.2 制取离体小鼠皮肤
取体重合格的健康小鼠，脱颈处死，剪净腹部毛发，然后剥离此处皮肤，剔除皮下脂肪组织，用双蒸水冲洗干净，当日即用。
1.3 实验分组
实验组：本发明丁香复方水凝胶贴剂，其组分及用量为：丁香提取物14g、甘草提取物1.7g、酒石酸0.4g、甘油25g、聚丙烯酸钠NP700 5g、聚乙烯吡咯烷酮5g、甘氨酸铝0.4g、蒸馏水48.5g；
对照组：丁香单剂水凝胶贴剂，其组分及用量为：丁香提取物14g、酒石酸0.5g、甘油25g、聚丙烯酸钠NP7005g、聚乙烯吡咯烷酮5g、甘氨酸铝0.5g、蒸馏水50g；
1.4 实验方法（被动扩散透皮给药）
实验组：将处理好的小鼠皮肤覆盖在改进的Franz扩散池口，皮肤角质层朝外，真皮层面向接收室。将实验组水凝胶贴剂紧密贴敷在小鼠皮肤上，接收室加满10mL生理盐水，扩散池固定在79-1型调温恒控磁力搅拌器上。开启电磁搅拌器以60r/min的速度搅拌，保持恒温(37±l)℃，于1、2、4、8、12、24h分别从接受池中取液0.5mL(每次取样后均补加等量的生理盐水)，共６个样。透皮实验完成后取下鼠皮，去除皮肤上的药物，用生理盐水擦净皮肤表面，滤纸吸干，将鼠皮剪碎，研磨成桨，加入10mL乙醇超声10min，以5×103r/min离心10 min，取上清液过0.45μm微孔滤膜，收集续滤液，HPLC测定丁香酚含量；
对照组：将处理好的小鼠皮肤覆盖在改进的Franz扩散池口，皮肤角质层朝外，真皮层面向接收室。将对照组水凝胶贴剂紧密贴敷在小鼠皮肤上，接收室加满10mL生理盐水，扩散池固定在79-1型调温恒控磁力搅拌器上。开启电磁搅拌器以60r/min的速度搅拌，保持恒温(37±l)℃，于1、2、4、8、12、24h分别从接受池中取液0.5mL(每次取样后均补加等量的生理盐水)，共６个样。透皮实验完成后取下鼠皮，去除皮肤上的药物，用生理盐水擦净皮肤表面，滤纸吸干，将鼠皮剪碎，研磨成桨，加入10mL乙醇超声10min，以5×103r/min离心10 min，取上清液过0.45μm微孔滤膜，收集续滤液，HPLC测定丁香酚含量。
1.5 实验结果
1.5.1 累计透过量及透皮速率比较，见下表1。
表1-累计透过量及透皮速率实验结果
通过上表1可知，实验组丁香水凝胶贴剂中丁香酚的累计透过量在24h内上升至103.350μg/cm2，透皮速率为4.347μg/(cm2•h)；而对照组24h内的累计透过量为89.87μg/cm2，透皮速率为3.182μg/(cm2•h)。结果表明，实验组体外释药效果要明显好于对照组，由此可知，甘草对丁香促进透皮吸收产生了协同促进作用，从而使其透皮率明显增加。
1.5.3 实验组和对照组的丁香酚在不同时段累积透皮量的变化，见图2。
由图2可知，实验组相比于对照组，其透皮效率约呈1.37倍的关系。
2、本发明丁香复方水凝胶中丁香酚的稳定性：
将本发明丁香复方水凝胶加乙醇溶解，配成40μg/ml溶液，精密量取所述溶液20μL，分别在1、2、4、8、12、24h测定峰面积，RSD=0.71%。结果说明，本发明丁香复方水凝胶溶液中丁香酚在24h内稳定。
3、研究本发明丁香复方水凝胶抑菌性能：
3.1 制备药液
分别将甘草提取物、丁香提取物和实施例1的活性成分与蒸馏水按1:4配制成水溶液，无菌备用；
3.2 制备血平板培养基
在普通营养琼脂培养基基础上高压消毒后，冷却至56℃时加上5-10%无菌脱纤维绵羊血混勾，倒人培养皿中备用；
3.3 抑菌实验
将枯草芽孢杆菌用取菌环分别致密接种到血平板营养基上后，以无菌操作将含有甘草提取物水溶液、丁香提取物水溶液和活性成分水溶液的滤纸片贴到培养基上后，37℃培养24h，观察抑菌效果；
3.4 结果
甘草提取物水溶液、丁香提取物水溶液和活性成分水溶液对枯草芽孢杆菌均有较强的抑制效果。但是，活性成分水溶液相比丁香提取物水溶液和甘草提取物水溶液，其抑制效果明显增强，具体相比丁香提取物水溶液提高18.32%，相比甘草提取物水溶液提高23.16%。
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