背景技术

本申请所描述的抗IL-36R抗体减少或阻断IL36配体介导型信号传导且适用于治疗与此类信号传导相关的疾病或病况。需要一种用于抗IL-36R抗体的稳定液体或冻干抗体制剂，其适合于向人类非经肠投与，包括静脉内、肌肉内或皮下注射。

治疗性抗体为大型复合分子，且因而经历降解过程，尤其是在液态下。虽然抗体产生及纯化为控制良好的过程，但研发稳定且适合于递送至患者的制剂具有挑战性。抗体的不稳定性为商业上研发抗体药物的主要障碍。举例而言，抗体制剂的存放期可能较短，且抗体可能因储存期间的化学及物理降解而导致生物活性丧失。化学降解过程包括去酰胺化、外消旋化、水解、氧化、β消除及二硫键交换。物理降解过程包括变性、聚集、沉淀及吸附(Cleland等,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1993,10(4):307-377)。尽管抗体共有某些结构类似性，但由于其独特且略微不可预测的溶液特性，研发商业上可行的抗体药物并不简单。由于不同抗体之间一级序列的差异显著，降解路径(例如变性、聚集、表面吸附、去酰胺化、氧化、异构化、片段化等)的强度可显著不同。(Wang等,JPharm Sci.,Antibody Structure,Instability,and Formulation,2007,96(1):1-26)。

下文列出多种制剂参考物。

美国专利第10,166,993号描述一种黏度降低的浓缩蛋白质制剂，其包括：量为至少约80mg/mL的蛋白质、量为至少约50mM的缓冲剂，以便具有约4.2至约4.9或约7.1至约12.0的pH且在25℃下具有约50cs或更小的运动黏度，由此使得制剂适合于皮下投与。

WO 2011/109365描述一种制剂，其包含量大于100mg/mL或低于约200mg/mL的浓缩蛋白质、及以约110mM至约120mM的组合量存在的盐的张力剂和缓冲剂、以及表面活性剂，其中该制剂为低渗透压的(具有小于290毫渗(mOsm)的渗透压值)。

美国专利第9,517,226号描述一种用于抗c-Met抗体的制剂。其公开一种抗c-Met抗体的液体制剂，其含有表面活性剂、缓冲剂及液体介质，且缓冲剂包括丁二酸、柠檬酸或其组合。

WO 2016/128564描述医药组合物，其包括抗体、至少一种选自由乙酸盐及组氨酸组成的组的缓冲剂、至少一种选自由甘氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺组成的组的氨基酸及/或至少一种选自由海藻糖及甘露糖醇组成的组的赋形剂、以及表面活性剂，其中组合物的pH为5.0至6.5。

尽管提供了这些或类似参考的信息，但常规地理解具有不同序列的抗体在包括振荡、长期储存、暴露于光、冷冻-解冻过程、冻干过程等的各种条件下的表现不可预测。不可预测一种抗体在制剂中会如何表现，该制剂特定地用另一种抗体或蛋白质制备，或经制备用于另一种抗体或蛋白质。举例而言，制剂的轻微变化可使蛋白质不稳定且导致聚集。蛋白质聚集体一般具有降低的活性，且更重要的是，由于抗原决定基的多重性及/或构形变化而更具免疫原性潜力。已显示免疫球蛋白聚集体导致严重肾衰竭及类过敏反应，例如头痛、发热及发冷(Wang等,见上文)。

因此，存在对本申请所描述的抗IL-36R抗体的稳定制剂的需求，即使在长储存周期期间，该稳定制剂也展现例如增加的稳定性、低至不可检测的物理或化学降解水平及极少甚至无丧失的抗体生物活性。