阅读说明：本技术 一锅法制备4-正丁基间苯二酚的方法 (Method for preparing 4-n-butylresorcinol by one-pot method ) 是由 张克伦 张太军 于 2019-11-25 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一锅法制备4-正丁基间苯二酚的方法,属于化妆品中间体合成领域。以间二苯酚为原料,在正丁醇中与碱反应经过成单酚盐,然后与路易斯酸脱水一锅法反应,酸解后得到粗品,接着重结晶得到4-正丁基间苯二酚。该方法操作简便,条件温和,成本低廉,收率高,得到的产品纯度可达99.0％以上,具备潜在的放大前景。(The invention discloses a method for preparing 4-n-butylresorcinol by a one-pot method, belonging to the field of synthesis of cosmetic intermediates. The method comprises the steps of taking resorcinol as a raw material, reacting with alkali in n-butyl alcohol to obtain monophenolate, then reacting with Lewis acid in a one-pot dehydration method to obtain a crude product after acidolysis, and then recrystallizing to obtain 4-n-butylresorcinol. The method has the advantages of simple operation, mild conditions, low cost and high yield, and the obtained product has the purity of more than 99.0 percent and has potential amplification prospect.)

一锅法制备4-正丁基间苯二酚的方法

技术领域

本发明涉及一锅法制备4-正丁基间苯二酚的方法，属于化学品中间体合成技术领域。

背景技术

4-正丁基间苯二酚，别名4-丁基雷琐酚，英文名4-butyl-resorcinol，分子式是C₁₀H₁₄O₂，分子量为166.22，CAS为18979-61-8，常用做护肤产品美白添加剂，可用于合成FXR激动剂中间体，治疗胆汁淤积症、高胆固醇、心脏病等疾病，主要用于香料、医药、染料等领域。

目前，该产品文献合成方法主要是间苯二酚与正丁酸在AlCl₃催化下进行付克酰基化反应，再利用Wolff-Kishner-黄鸣龙或Clemmen sen还原反应将羰基还原为亚甲基得到4-丁基间苯二酚，总收率44％。参考：Bioorg.Med.Chem.2014,22,1596-1607.和Agric.Biol.Chem.1985,49,1327-1334.

然而采用Wolff-Kishner-黄鸣龙反应或者Clemmensen还原反应将羰基还原为亚甲基的方式，采用大量的肼或锌汞齐，生产安全性降低，并对环境造成污染，用到毒性很高的汞试剂，在放大时购买收到限制。

针对上述方法的不足，本申请进行了工艺路线改进，以适合工业化放大规模的方法。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一锅法制备4-丁基间苯二酚的方法，以间二苯酚为原料，在正丁醇中与碱反应经过成单酚盐，然后与路易斯酸脱水一锅法反应，酸解后得到粗品，接着重结晶得到4-正丁基间苯二酚。该方法操作简便，条件温和，成本低廉，收率高，得到的产品纯度可达99.0％以上，具备潜在的放大前景。

本发明所述一锅法制备4-正丁基间苯二酚的方法，包括如下步骤：

将间苯二酚与碱得到间苯二酚单锂/钠/钾盐，随后在有机溶剂中与正丁醇和Lewis酸催化剂发生脱水付克反应，反应结束，酸解后得到4-正丁基间苯二酚粗品，重结晶得到4-丁基间苯二酚纯品。

进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、正丁基锂、正丁醇钠或正丁醇钾。

进一步地，在上述技术方案中，所述溶剂选自甲苯、二氧六环、庚烷、环己烷、NMP、氯苯或二甲苯。

进一步地，在上述技术方案中，所述Lewis酸催化剂选自氯化锌、三氯化铁、三苯基硼烷或(C₆F₅)₃B。

进一步地，在上述技术方案中，在脱水付克反应中，加入引发剂有利于启动反应，引发剂为浓硫酸、无水氯化钙或无水硫酸铜。

进一步地，在上述技术方案中，所述间苯二酚、碱和Lewis酸催化剂摩尔比为1:1-1.03:0.1-0.6。

进一步地，在上述技术方案中，所述重结晶条件为水6倍体积，5％活性炭，2％硫代硫酸钠回流，热过滤、降温析晶。

进一步地，在上述技术方案中，所述在脱水反应中，加入引发剂有利于启动反应，引发剂为浓硫酸、无水氯化钙或无水硫酸铜。引发剂用量加入0.05-0.1eq。

发明有益效果

本发明中采用一锅法制备4-正丁基间苯二酚，先将其中一个羟基变成更强供电子定位基后，再采用合适的催化剂与正丁醇脱水选择性定位，从而得到4-正丁基间苯二酚，操作简便，原子利用率高，条件温和，成本低廉，收率高，通过工艺验证，具备工业化放大生产的前景。

具体实施例

实施例1

氮气保护下，反应瓶内投入间苯二酚110g(1mol)和甲苯350g混合溶解后，降温至10℃，分批加入正丁醇钠98g(1.02mol)，并控制温度10-15℃，TLC(EA展开剂)检测原料几乎无剩余后，加入正丁醇(2.2mol)、氯化锌27.2g(0.2mol)和氯化钙1.1g，升温40-45℃反应1小时，再升温至102℃进行回流分水，分水6小时结束后，取样淬灭GC检测间苯二酚＜1％，降温至室温，通过硅藻土助滤掉催化剂，加入稀硫酸调节pH＝1-2，有机相浓缩至不流液，加入水进行替换，再加入660g水、2.2g硫代硫酸钠和5.5g活性炭，升温至回流1小时，热过滤得到淡黄色溶液，再降温析出片状晶体，过滤得到4-正丁基间苯二酚134.1g，GC：99.3％，收率：80.7％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):0.96(t,3H),1.35-1.62(m,4H),2.55(m,2H),6.15-6.24(m,2H),6.75(s,1H),8.46(s,1H),12.83(s,1H).

实施例2

氮气保护下，反应瓶内投入间苯二酚110g(1mol)和二甲苯350g混合溶解后，降温至10℃，分批加入正丁醇钾113.3g(1.01mol)，并控制温度10-15℃，TLC(EA展开剂)检测原料几乎无剩余后，加入正丁醇(2.2mol)、氯化锌27.2g(0.2mol)和浓硫酸2.2g，升温40-45℃反应1小时，再升温至112℃进行回流分水，分水4小时结束后，取样淬灭GC检测间苯二酚＜1％，降温至室温，通过硅藻土助滤掉固体催化剂，加入稀硫酸调节pH＝1～2，有机相浓缩至不流液，加入水进行替换，再加入660g水、2.2g硫代硫酸钠和5.5g活性炭，升温至回流1小时，热过滤得到淡黄色溶液，再降温析出片状晶体，过滤得到4-正丁基间苯二酚130.2g，GC：99.1％，收率：78.3％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):0.96(t,3H),1.35-1.62(m,4H),2.55(m,2H),6.15-6.24(m,2H),6.75(s,1H),8.46(s,1H),12.83(s,1H).

实施例3

氮气保护下，反应瓶内投入间苯二酚110g(1mol)和间氯苯350g混合溶解后，降温至10℃，分批加入正丁醇锂81.7g(1.02mol)，并控制温度10-15℃，TLC(EA展开剂)检测原料几乎无剩余后，加入正丁醇(2.5mol)、氯化锌272g(0.2mol)和无水硫酸铜1.5g，升温40-45℃反应1小时，再升温至113℃进行回流分水，分水4小时结束后，取样淬灭GC检测间苯二酚＜1％，降温至室温，通过硅藻土助滤掉固体催化剂，加入稀硫酸调节pH＝1-2，有机相浓缩至不流液，加入水进行替换，再加入660g水、2.2g硫代硫酸钠和5.5g活性炭，升温至回流1小时，热过滤得到淡黄色溶液，再降温析出片状晶体，过滤得到4-正丁基间苯二酚135.8g，GC：98.7％，收率：81.7％。

实施例4

氮气保护下，反应瓶内投入间苯二酚110g(1mol)和正庚烷220g混合加热溶解后，降温至10℃，分批加入氢氧化钠40.8g(1.02mol)和100g正丁醇的浑浊溶液，并控制温度10～15℃，TLC(EA展开剂)检测原料几乎无剩余后，加入正丁醇(2.5mol)、三(五氟苯)硼烷17.5g(0.1mol)和氯化钙1.1g，升温40～45℃反应1小时，再升温至98℃进行回流分水，分水8小时结束后，取样淬灭GC检测间苯二酚＜1％，降温至室温，加入少量水进行淬灭，再加入稀硫酸调节pH＝1-2，通过硅藻土助滤掉不溶固体，有机相浓缩至不流液，加入水进行替换，再加入660g水、2.2g硫代硫酸钠和5.5g活性炭，升温至回流1小时，热过滤得到淡黄色溶液，再降温析出片状晶体，过滤得到4-正丁基间苯二酚151g，GC：99.3％，收率：90.9％。

实施例5

氮气保护下，反应瓶内投入间苯二酚110g(1mol)和正丁醇220g混合溶解后，降温至10℃，分批加入正丁醇钠98g(1.02mol)，并控制温度10-15℃，TLC(EA展开剂)检测原料几乎无剩余后，加入正丁醇(2.2mol)、三氯化铁48.7g(0.3mol)和浓硫酸2.2g，升温40-45℃反应1小时，再升温至98℃进行回流分水，分水8小时结束后，取样淬灭GC检测间苯二酚＜1％，降温至室温，通过硅藻土助滤掉固体催化剂，加入稀硫酸调节pH＝1-2，有机相浓缩至不流液，加入水进行替换，再加入660g水、2.2g硫代硫酸钠和5.5g活性炭，升温至回流1小时，热过滤得到淡黄色溶液，再降温析出片状晶体，过滤得到4-正丁基间苯二酚128g，GC：99.3％，收率：77.1％。

实施例6

氮气保护下，反应瓶内投入间苯二酚110g(1mol)和甲苯220g混合加热溶解后，降温至10℃，分批加入氢氧化钾57.2g(1.02mol)和100g正丁醇的溶液，并控制温度10～15℃，TLC(EA展开剂)检测原料几乎无剩余后，加入正丁醇(1.5mol)、三苯基硼烷48.4g(0.2mol)和氯化钙11.1g，升温40～45℃反应1小时，再升温至98℃进行回流分水，分水8小时结束后，取样淬灭GC检测间苯二酚＜1％，降温至室温，加入少量水进行淬灭，再加入稀硫酸调节pH＝1-2，通过硅藻土助滤掉不溶固体，有机相浓缩至不流液，加入水进行替换，再加入660g水、2.2g硫代硫酸钠和5.5g活性炭，升温至回流1小时，热过滤得到淡黄色溶液，再降温析出片状晶体，过滤得到4-正丁基间苯二酚133g，GC：99.3％，收率：80.1％。

实施例7

氮气保护下，反应瓶内投入间苯二酚110g(1mol)、正丁醇100g和200g二氧六环混合溶解后，降温至10℃，分批加入70％氢化钠35g(1.02mol)，并控制温度10-15℃，TLC(EA展开剂)检测原料几乎无剩余后，加入正丁醇(1.5mol)、三(五氟苯)硼烷8.75g(0.05mol)和无水硫酸铜1.5g，升温40-45℃反应1小时，再升温至98℃进行回流分水，分水2.5小时结束后，取样淬灭GC检测间苯二酚＜1％，降温至室温，加入少量水进行淬灭，再加入稀硫酸调节pH＝2-3，通过硅藻土助滤掉不溶固体，有机相浓缩至不流液，加入水进行替换，再加入660g水、2.2g硫代硫酸钠和5.5g活性炭，升温至回流1小时，热过滤得到淡黄色溶液，再降温析出片状晶体，过滤得到4-正丁基间苯二酚137g，GC：99.3％，收率：82.5％。

实施例8：

氮气保护下，100L反应瓶内投入间苯二酚6.6kg(60mol,1eq)和甲苯19.8kg混合溶解后，降温至10℃，分批加入正丁醇锂4.9kg(61.2mol,1.02eq)，并控制温度10-15℃，TLC(EA展开剂)检测原料几乎无剩余后，加入正丁醇(130mol)、氯化锌4.91kg(36mol,0.6eq)、氯化钙69g和三苯基硼烷47.8g，升温40-45℃反应1小时，再升温至115℃进行回流分水，分水4小时结束后，取样淬灭GC检测间苯二酚＜1％，降温至室温，通过硅藻土助滤除掉掉固体催化剂。加入稀硫酸进行淬灭，并调节pH＝2-3。有机相浓缩至不流液，加入水进行替换，再加入39kg水、0.132kg硫代硫酸钠和0.33kg活性炭，升温至回流1小时，热过滤得到淡黄色溶液，再降温析出片状晶体，过滤得到4-正丁基间苯二酚8.5kg，GC：99.2％，收率：85.2％。

以上所述，仅为本发明较佳的

具体实施方式

，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。